Трансляционная гликобиология

Трансляционная гликобиология или прикладная гликобиология — это раздел гликобиологии и гликохимии, который фокусируется на разработке новых фармацевтических препаратов с помощью гликомики и гликоинженерии . [1] Хотя исследования в этой области сопряжены со многими трудностями, трансляционная гликобиология находит применение в терапевтических гликоконъюгатах , лечении различных заболеваний костей , разработке терапевтических противораковых вакцин и других целевых методов лечения . [2] [3] Некоторые механизмы действия включают использование гликанов для нацеливания лекарств, инженерное гликозилирование белков для повышения эффективности и сами гликаны в качестве лекарств.

Фон

Гликаны , или полисахариды , играют важную роль во многих аспектах биологии, от декорирования клеточных мембран , участвующих в передаче сигналов и взаимодействии клеток, до посттрансляционных модификаций белков, гарантирующих функцию. [4] Тем не менее, несмотря на то, что сахара являются наиболее распространенным классом органических молекул, обнаруженных на Земле, изучение их структуры и функции не так хорошо известно, как изучение других биологических молекул, таких как белки и рибонуклеиновые кислоты . Это отчасти связано с тем, что гликаны не имеют прямой биосинтетической матрицы в геноме, в отличие от белков, и, таким образом, не были так эффективно изучены в эпоху геномики . [5] Кроме того, полимерная природа гликанов представляет собой сложную задачу для изучения, поскольку существует множество комбинаций связей (в отличие от ДНК и белков) и множество различных типов моносахаридов и изомеров . [5]

Учитывая, что гликаны играют ключевую роль в биологии организмов, трансляционная гликобиология стремится использовать их как в качестве мишеней для лекарств , так и в качестве самих лекарств. Новые или улучшенные гликановые продукты возникают по мере того, как становится больше известно о сложных биологических и химических ролях, которые играют гликаны, параллельно с достижениями в области инструментов синтеза углеводов .

Терапевтическое применение

Поскольку гликаны играют важную роль в межклеточных взаимодействиях и белках, они служат жизнеспособными мишенями для различных терапевтических взаимодействий. Множество современных терапевтических средств нацелены на использование их роли в сигнальных путях и нацелены на их биосинтез или разработку связанных гликопротеинов. Эти взаимодействия можно контролировать, поощряя или подавляя присутствие тех гликанов, которые опосредуют сигнализацию, что является механизмом действия для ряда существующих лекарств, включая гепарин , эритропоэтин , противовирусные препараты осельтамивир и занамивир , а также вакцину против Hib . [6] Кроме того, сами гликаны могут служить лекарствами, и ведутся постоянные исследования и разработки для разработки более эффективных из них.

Нацеливание на наркотики

Обзор нескольких типов N-гликанов, которые могут различаться у разных штаммов ВИЧ.

Поверхности раковых клеток часто демонстрируют аберрантное гликозилирование , которое служит посредником в пролиферации клеток , метастазах и прогрессировании опухоли . Однако, поскольку эти гликаны часто отличаются от тех, которые присутствуют на здоровых клетках, они также служат кандидатами на роль биомаркеров рака для использования в диагностике и разработке целевых терапий, которые различают раковые клетки и нормальную ткань хозяина. Одна из таких терапий включает использование ингибиторов ферментов , которые нацелены на те ферменты, которые участвуют в биосинтезе раковых гликанов. [7] Другим методом лечения является иммунотерапия рака , которая направляет иммунную систему на атаку опухолевых клеток, экспрессирующих целевые измененные гликоконъюгаты . [8]

Например, модифицируя антигены CD44 с использованием стереозамещения, запрограммированного гликозилтрансферазой (GPS), можно усилить экспрессию HCELL на поверхности человеческих мезенхимальных стволовых клеток и гемопоэтических стволовых клеток , эффективно направляя эти клетки в костный мозг их хозяина. [9] После того, как мезенхимальные стволовые клетки трансмигрируют через эндотелий костного мозга , они дифференцируются в остеобласты и начинают способствовать формированию костей . Этот метод был предложен в качестве потенциального лечения многочисленных заболеваний костей, включая несовершенный остеогенез . [10]

Другие терапевтические меры, включающие гликаны, включают распознавание эпитопов как для вакцин, так и для производства антител . Это было областью интереса, особенно в области вакцин против ВИЧ , поскольку огромное генетическое разнообразие штаммов и высокая степень гликозилирования приводят к большим трудностям в разработке антител, которые связываются с вирусными частицами. [11] Сильное гликозилирование этих белков может маскировать пептидные эпитопы, что делает разработку антител, нацеленных на определенные участки белков, еще более сложной. Поэтому некоторые обратились к трансляционной гликобиологии для разработки антител с использованием полусинтетических и полностью синтетических олигосахаридов в качестве антигенов . Многие из этих открытий были сосредоточены на поверхностном гликопротеине GP120 , который естественным образом сильно гликозилирован высокоманнозными гликанами. [11]

Гликозилирование белков

Маннозо-6-фосфат (слева) и сиаловая кислота (справа) — это распространенные сахариды, которые встречаются в гликозилированных остатках.

Многие белки гликозилированы по определенным остаткам , что может повлиять на протеом . [12]

Гликаны могут взаимодействовать с рецепторами , которые в свою очередь влияют на их клеточную и субклеточную локализацию . Например, цитокины и подгруппа хемокинов представляют собой небольшие сигнальные белки, которые участвуют в иммунном ответе . [13] Многие из N-связанных гликанов в этих цитокинах играют важную роль в метаболическом обороте, и путем конструирования гликоформы и ее разветвления можно оказывать благоприятные физико-химические воздействия на иммунный ответ.

Кроме того, гликозилированные белки, или гликопротеины, могут иметь повышенную устойчивость к деградации протеазами , что увеличит период полураспада этих белков. Например, было показано, что интерферон бета важен при лечении рассеянного склероза . Рекомбинантные версии интерферона бета были получены в Escherichia coli , причем гликозилированная форма более стабильна и устойчива к деградации протеазой, в то время как негликозилированная форма деградирует гораздо быстрее. [14] Сконструированные гликопротеины также сыграли важную роль в заместительной ферментной терапии (ERT) . Это представляло особый интерес при разработке терапевтических средств для лизосомной болезни накопления . Правильная доставка этих ферментов в значительной степени зависит от маркировки маннозо-6-фосфата (M6P) на N-гликанах. [15] Таким образом, инженерия этих N-глианов, например, путем модификации схем ветвления, кэпирования сиаловой кислотой , маркировки M6P, моносахаридных компонентов и связывания гликозидными связями , может повысить эффективность лизосомального нацеливания и улучшить доставку в центральную нервную систему через гематоэнцефалический барьер . [15]

Двумерная химическая структура занамивира.

Кроме того, гликоинженерия использовалась в культурах нейральных стволовых клеток для повышения адгезии к внеклеточному матриксу посредством обработки аналогом N-ацетилманнозамина.

Гликановые низкомолекулярные препараты

Гликаны и молекулы на основе гликанов использовались в качестве лекарств сами по себе. Две основные функции этих лекарств — либо связывать белок , либо ингибировать деградацию гликозила. [16] Например, сконструированные гликаны, такие как занамивир и осельтамивир, были разработаны для связывания с вирусными сиалидазами , которые являются ферментами, играющими ключевую роль в циклах репликации вирусов , например, гриппа . При ингибировании этих сиалидаз ингибируется почкование вируса и проникновение в клетки-хозяева. Другие препараты, такие как миглитол и акарбоза , служат терапевтическими препаратами для людей с диабетом 2 типа , поскольку эти сконструированные производные гликанов связываются с глюкозидазами и амилазами , помогая контролировать уровень сахара в крови пациента . [16]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Sackstein R (июнь 2016 г.). «Выполнение постулатов Коха в гликонауке: HCELL, GPS и трансляционная гликобиология». Glycobiology . 26 (6): 560– 570. doi :10.1093/glycob/cww026. PMC  4847618 . PMID  26933169.
  2. ^ Словин С.Ф., Кединг С.Дж., Рагупати Г. (август 2005 г.). «Углеводные вакцины как иммунотерапия рака». Иммунология и клеточная биология . 83 (4): 418– 428. doi :10.1111/j.1440-1711.2005.01350.x. PMID  16033538. S2CID  40251150.
  3. ^ Umaña P, Jean-Mairet J, Moudry R, ​​Amstutz H, Bailey JE (февраль 1999 г.). «Сконструированные гликоформы антинейробластомного IgG1 с оптимизированной антителозависимой клеточной цитотоксической активностью». Nature Biotechnology . 17 (2): 176– 180. doi :10.1038/6179. PMID  10052355. S2CID  20078393.
  4. ^ Hudak JE, Bertozzi CR (январь 2014 г.). «Гликотерапия: новые достижения вдохновляют на возрождение гликанов в медицине». Химия и биология . 21 (1): 16–37 . doi :10.1016/j.chembiol.2013.09.010. PMC 4111574. PMID 24269151  . 
  5. ^ ab Marth JD (сентябрь 2008 г.). «Единое видение строительных блоков жизни». Nature Cell Biology . 10 (9): 1015– 1016. doi :10.1038/ncb0908-1015. PMC 2892900. PMID  18758488 . 
  6. ^ Hudak JE, Bertozzi CR (январь 2014 г.). «Гликотерапия: новые достижения вдохновляют на возрождение гликанов в медицине». Химия и биология . 21 (1): 16–37 . doi :10.1016/j.chembiol.2013.09.010. PMC 4111574. PMID 24269151  . 
  7. ^ Pinho SS, Reis CA (сентябрь 2015 г.). «Гликозилирование при раке: механизмы и клинические последствия». Nature Reviews. Cancer . 15 (9): 540–555 . doi :10.1038/nrc3982. PMID  26289314. S2CID  19169783.
  8. ^ Васконселос-Дос-Сантос А., Оливейра И.А., Лусена М.С., Мантуано Н.Р., Уилан С.А., Диас В.Б., Тодескини А.Р. (2015). «Биосинтетические механизмы, участвующие в аберрантном гликозилировании: перспективные цели для разработки лекарств против рака». Frontiers in Oncology . 5 : 138. doi : 10.3389/fonc.2015.00138 . PMC 4479729. PMID  26161361 . 
  9. ^ Sackstein R (июнь 2016 г.). «Выполнение постулатов Коха в гликонауке: HCELL, GPS и трансляционная гликобиология». Glycobiology . 26 (6): 560– 570. doi :10.1093/glycob/cww026. PMC 4847618 . PMID  26933169. 
  10. ^ Sackstein R (июль 2009 г.). «Гликозилтрансферазно-программируемая стереоподстановка (GPS) для создания HCELL: разработка дорожной карты для миграции клеток». Immunological Reviews . 230 (1): 51– 74. doi :10.1111/j.1600-065X.2009.00792.x. PMC 4306344 . PMID  19594629. 
    • Роберт Сакштейн. "Гликозилтрансферазно-программируемая стереозамещение (GPS): управление миграцией клеток посредством трансляционной гликобиологии" (PDF) . Калифорнийский университет в Сан-Диего . Архивировано из оригинала (PDF) 2016-05-07.
  11. ^ ab Fernández-Tejada A, Haynes BF, Danishefsky SJ (июнь 2015 г.). «Разработка синтетических вакцин против ВИЧ». Expert Review of Vaccines . 14 (6): 815– 831. doi : 10.1586 /14760584.2015.1027690. PMC 4693608. PMID  25824661. 
  12. ^ Gamblin DP, Scanlan EM, Davis BG (январь 2009). «Синтез гликопротеина: обновление». Chemical Reviews . 109 (1): 131– 163. doi :10.1021/cr078291i. PMID  19093879.
  13. ^ Buettner MJ, Shah SR, Saeui CT, Ariss R, Yarema KJ (2018). «Улучшение иммунотерапии с помощью гликодизайна». Frontiers in Immunology . 9 : 2485. doi : 10.3389/fimmu.2018.02485 . PMC 6224361. PMID  30450094. 
  14. ^ Axford J, Alavi A, Cummings R, Lauc G, Opdenakker G, Reis C, Rudd P (октябрь 2019 г.). «Трансляционная гликобиология: от скамейки до постели больного». Журнал Королевского медицинского общества . 112 (10): 424– 427. doi :10.1177/0141076819865863. PMC 6794674. PMID  31526214 . 
  15. ^ ab Oh DB (август 2015 г.). «Стратегии гликоинженерии для разработки терапевтических ферментов с улучшенной эффективностью для лечения лизосомных болезней накопления». BMB Reports . 48 (8): 438– 444. doi :10.5483/BMBRep.2015.48.8.101. PMC 4576951. PMID  25999178 . 
  16. ^ ab Hudak JE, Bertozzi CR (январь 2014 г.). «Гликотерапия: новые достижения вдохновляют на возрождение гликанов в медицине». Химия и биология . 21 (1): 16– 37. doi :10.1016/j.chembiol.2013.09.010. PMC 4111574. PMID 24269151  . 
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Translational_glycobiology&oldid=1201850702"