Токсичность толуола
Медицинское состояние
Токсичность толуола
Химическая структура толуола
СпециальностьЭкстренная медицина 

Токсичность толуола относится к вредному воздействию толуола на организм.

Метаболизм у человека

В то время как значительное количество толуола , 25%–40%, выдыхается в неизмененном виде через легкие, большая часть метаболизируется и выводится другими путями. Основной путь метаболизма толуола — гидроксилирование в бензиловый спирт членами суперсемейства цитохрома P450 (CYP). [1] Существует пять CYP, которые важны в метаболизме толуола: CYP1A2 , CYP2B6 , CYP2E1 , CYP2C8 и CYP1A1 . [2] Первые четыре, по-видимому, участвуют в гидроксилировании толуола в бензиловый спирт. CYP2E1, по-видимому, является основным ферментом в гидроксилировании толуола, на долю которого приходится примерно 44% метаболизма толуола; [1] однако, существует большая этническая изменчивость, например, в финской популяции основным ферментом является CYP2B6 . CYP2E1 катализирует образование бензилового спирта и п-крезола, [1] [2] тогда как CYP2B6 производит сравнительно небольшое количество п-крезола . [2]

Считается, что у людей бензиловый спирт метаболизируется в бензальдегид с помощью CYP, а не алкогольдегидрогеназы ; [3] однако это убеждение, по-видимому, не является универсальным. [4] [5] Бензальдегид, в свою очередь, метаболизируется в бензойную кислоту , в первую очередь с помощью митохондриальной альдегиддегидрогеназы-2 (ALDH-2), в то время как лишь небольшой процент метаболизируется цитозольной ALDH-1. [5]

Бензойная кислота метаболизируется либо в бензоилглюкуронид, либо в гиппуровую кислоту . [4] [6] Бензоилглюкуронид образуется в результате реакции бензойной кислоты с глюкуроновой кислотой, на долю которой приходится 10–20% элиминации бензойной кислоты. Гиппуровая кислота также известна как бензоилглицин и образуется из бензойной кислоты в два этапа: сначала бензойная кислота преобразуется в бензоил-КоА с помощью фермента бензоил-КоА-синтазы; затем бензоил-КоА преобразуется в гиппуровую кислоту с помощью бензоил-КоА:глицин N-ацилтрансферазы. [7] Гиппуровая кислота является основным мочевым метаболитом толуола. [4]

Кольцевое гидроксилирование в крезолы является второстепенным путем в метаболизме толуола. Большая часть крезола выводится в неизмененном виде с мочой; однако, часть п-крезола и о-крезола выводится в виде конъюгата. Исследования на крысах показали, что п-крезол в первую очередь конъюгируется с глюкуронидом для получения п-крезилглюкуронида, хотя это может быть неприменимо к людям. [8] о-крезол, по-видимому, выводится в основном в неизмененном виде с мочой или в виде конъюгата глюкуронида или сульфата. [9] Похоже, что существуют некоторые споры о том, вырабатывается ли м-крезол как метаболит толуола или нет. [4] [10]

Влияние окружающей среды

При воздействии толуола обычно происходит одновременное воздействие нескольких других химических веществ. [4] Часто воздействие толуола происходит вместе с бензолом , и поскольку они в некоторой степени метаболизируются одними и теми же ферментами, относительные концентрации будут определять скорость их выведения. [4] Конечно, чем больше времени требуется для выведения толуола, тем больший вред он, вероятно, нанесет.

Привычки курения и употребления спиртного у тех, кто подвергается воздействию толуола, частично определяют выведение толуола. Исследования показали, что даже умеренное количество острого потребления этанола может значительно снизить распределение или выведение толуола из крови, что приводит к увеличению воздействия на ткани. [11] Другие исследования показали, что хроническое потребление этанола может усилить метаболизм толуола посредством индукции CYP2E1. [12] Было показано, что курение увеличивает скорость выведения толуола из организма, возможно, в результате индукции фермента. [13]

Диета также может влиять на выведение толуола. Было показано, что как низкоуглеводная диета, так и голодание вызывают CYP2E1 и, как следствие, увеличивают метаболизм толуола. [12] Низкобелковая диета может снизить общее содержание CYP и, таким образом, снизить скорость выведения препарата. [12]

Мера воздействия

Гиппуровая кислота уже давно используется в качестве индикатора воздействия толуола; [14] однако, по-видимому, существуют некоторые сомнения относительно ее достоверности. [15] Существует значительное эндогенное производство гиппуровой кислоты людьми; что показывает меж- и внутрииндивидуальные различия, зависящие от таких факторов, как диета, медицинское лечение, употребление алкоголя и т. д. [15] Это говорит о том, что гиппуровая кислота может быть ненадежным индикатором воздействия толуола. [15] [16] Было высказано предположение, что гиппуровая кислота в моче, традиционный маркер воздействия толуола, просто недостаточно чувствительна, чтобы отделить подвергшихся воздействию от не подвергшихся. [17] Это привело к исследованию других метаболитов в качестве маркеров воздействия толуола. [16]

Мочевой о -крезол может быть более надежным для биомониторинга воздействия толуола, поскольку, в отличие от гиппуровой кислоты , о -крезол не обнаруживается на обнаруживаемых уровнях у неэкспонированных субъектов. [16] о-крезол может быть менее чувствительным маркером воздействия толуола, чем гиппуровая кислота. [18] Экскреция о-крезола может быть ненадежным методом измерения воздействия толуола, поскольку о-крезол составляет <1% от общего выведения толуола. [14]

Бензилмеркаптуровая кислота , второстепенный метаболит толуола, производится из бензальдегида . [19] В последние годы исследования предложили использовать мочевую бензилмеркаптуровую кислоту в качестве лучшего маркера воздействия толуола, потому что: она не обнаруживается у не подвергавшихся воздействию субъектов; она более чувствительна, чем гиппуровая кислота при низких концентрациях; на нее не влияют еда или питье; она может обнаруживать воздействие толуола примерно до 15 ppm ; и она показывает лучшую количественную связь с толуолом, чем гиппуровая кислота или о -крезол . [20] [21]

Эффекты длительного воздействия

Серьезные неблагоприятные поведенческие эффекты часто связаны с хроническим профессиональным воздействием [22] и злоупотреблением толуолом, связанным с преднамеренным вдыханием растворителей . [23] Длительное воздействие толуола часто связано с такими эффектами, как: психоорганический синдром ; [24] аномалия вызванных зрительных потенциалов (ЗВП); [24] токсическая полинейропатия , мозжечковые , когнитивные и пирамидные дисфункции ; [23] [24] атрофия зрительного нерва ; нарушения слуха [25] [26] и поражения головного мозга . [23]

Нейротоксические эффекты длительного использования (в частности, повторных отмен ) толуола могут вызывать постуральный тремор за счет снижения регуляции рецепторов ГАМК в коре мозжечка . [23] Лечение агонистами ГАМК , такими как бензодиазепины, обеспечивает некоторое облегчение от тремора и атаксии, вызванных толуолом . [23] Альтернативой медикаментозному лечению является таламотомия вентрального промежуточного ядра (ВПЯ) . [23] Тремор, связанный со злоупотреблением толуолом, по-видимому, не является временным симптомом, а является необратимым и прогрессирующим симптомом, который продолжается после прекращения злоупотребления растворителем. [23]

Существуют некоторые доказательства того, что воздействие толуола в низких концентрациях может вызвать нарушение дифференциации клеток-предшественников астроцитов . [27] Это, по-видимому, не представляет серьезной опасности для взрослых; однако воздействие толуола на беременных женщин на критических стадиях развития плода может вызвать серьезное нарушение развития нейронов. [27]

Ссылки

  1. ^ abc Shou, M; Lu T; Krausz KW; Sai Y; Yang T; Korzekwa KR; Gonzalez FJ; Gelboin HV (2000-04-14). «Использование ингибирующих моноклональных антител для оценки вклада цитохромов P450 в метаболизм лекарств у человека». European Journal of Pharmacology . 394 (2–3): 199–209. doi :10.1016/S0014-2999(00)00079-0. PMID  10771285.
  2. ^ abc Nakajima, T; Wang RS; Elovaara E; Gonzalez FJ; Gelboin HV ; Raunio H; Pelkonen O; Vainio H; Aoyama T (1997-02-07). "Метаболизм толуола с помощью экспрессируемого в кДНК человеческого гепатохрома P450". Биохимическая фармакология . 53 (3): 271–7. doi :10.1016/S0006-2952(96)00652-1. PMID  9065730.
  3. ^ Chapman, DE; Moore TJ; Michener SR; Powis G (ноябрь–декабрь 1990 г.). «Метаболизм и ковалентное связывание [14C]толуола микросомальными фракциями печени человека и крысы и срезами печени». Drug Metabolism and Disposition . 18 (6): 929–36. PMID  1981539.
  4. ^ abcdef Агентство по токсичным веществам и реестру заболеваний (сентябрь 2000 г.). Токсикологический профиль толуола. Атланта , Джорджия : Агентство по токсичным веществам и реестру заболеваний. OCLC  47129207. Архивировано из оригинала 18 июля 2001 г.
  5. ^ ab Кавамото, Т; Мацуно К; Кодама Y; Мурата К; Мацуда С (сентябрь–октябрь 1994 г.). «Полиморфизм ALDH2 и биологический мониторинг толуола». Архивы охраны окружающей среды . 49 (5): 332–6. doi :10.1080/00039896.1994.9954983. PMID  7944563.
  6. ^ Всемирная организация здравоохранения (1985). Критерии здоровья окружающей среды № 52 (толуол). Женева : Всемирная организация здравоохранения. ISBN 978-92-4-154192-3.
  7. ^ Gregus, Z; Fekete T; Halászi E; Klaassen CD (июнь 1996 г.). «Липоевая кислота ухудшает конъюгацию глицина бензойной кислоты и почечную экскрецию бензоилглицина». Drug Metabolism and Disposition . 24 (6): 682–8. PMID  8781786.
  8. ^ Lesaffer G, De Smet R, D'Heuvaert T, Belpaire FM, Lameire N, Vanholder R (октябрь 2003 г.). «Сравнительная кинетика уремического токсина p-крезола по сравнению с креатинином у крыс с почечной недостаточностью и без нее». Kidney International . 64 (4): 1365–73. doi : 10.1046/j.1523-1755.2003.00228.x . PMID  12969155.
  9. ^ Уилкинс-Хауг, Л. (февраль 1997 г.). «Обновление Тератогена: толуол». Тератология . 55 (2): 145–51. doi :10.1002/(SICI)1096-9926(199702)55:2<145::AID-TERA5>3.0.CO;2-2. ПМИД  9143096.
  10. ^ Tassaneeyakul, W; Birkett DJ; Edwards JW; Veronese ME; Tassaneeyakul W; Tukey RH; Miners JO (январь 1996 г.). "Специфичность изоформы цитохрома P450 человека в региоселективном метаболизме толуола и о-, м- и п-ксилола". Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 276 (1): 101–8. doi :10.1163/2211730x96x00063. PMID  8558417.
  11. ^ Валлен, М; Нэслунд PH; Нордквист М.Б. (декабрь 1984 г.). «Влияние этанола на кинетику толуола у человека». Токсикология и прикладная фармакология . 76 (3): 414–9. дои : 10.1016/0041-008X(84)90345-4. ПМИД  6506069.
  12. ^ abc Накадзима, Т; Ван RS; Мураяма Н (1993). «Иммунохимическая оценка влияния пищевых, физиологических и экологических факторов на метаболизм толуола». Международный архив охраны труда и окружающей среды . 65 (1 Приложение): S127–30. doi :10.1007/BF00381323. PMID  8406908. S2CID  41730461.
  13. ^ Hjelm, EW; Näslund PH; Wallén M (1988). «Влияние курения сигарет на токсикокинетику толуола у людей». Журнал токсикологии и охраны окружающей среды . 25 (2): 155–63. doi :10.1080/15287398809531197. PMID  3172270.
  14. ^ ab Duydu, Y; Süzen S; Erdem N; Uysal H; Vural N (июль 1999). «Валидация гиппуровой кислоты как биомаркера воздействия толуола». Бюллетень загрязнения окружающей среды и токсикологии . 63 (1): 1–8. doi :10.1007/s001289900940. PMID  10423476. S2CID  41078122.
  15. ^ abc Angerer, J (1985). "Профессиональное хроническое воздействие органических растворителей. XII. Выделение O-крезола после воздействия толуола". Международный архив охраны труда и окружающей среды . 56 (4): 323–8. doi :10.1007/BF00405273. PMID  4066055. S2CID  11705704.
  16. ^ abc Angerer, J; Krämer A (1997). "Профессиональное хроническое воздействие органических растворителей. XVI. Окружающий и биологический мониторинг рабочих, подвергающихся воздействию толуола". Международный архив охраны труда и окружающей среды . 69 (2): 91–6. doi :10.1007/s004200050121. PMID  9001914. S2CID  46369295.
  17. ^ Inoue, O; Seiji K; Watanabe T; Nakatsuka H; Jin C; Liu SJ; Ikeda M (1993). «Влияние курения и употребления алкоголя на выделение гиппуровой кислоты среди рабочих, подвергавшихся воздействию толуола». Международный архив охраны труда и окружающей среды . 64 (6): 425–30. doi :10.1007/BF00517948. PMID  8458658. S2CID  23244308.
  18. ^ Inoue, O; Seiji K; Watanabe T; Chen Z; Huang MY; Xu XP; Qiao X; Ikeda M (май 1994). «Влияние курения и употребления спиртных напитков на выделение о-крезола с мочой после профессионального воздействия паров толуола среди китайских рабочих». American Journal of Industrial Medicine . 25 (5): 697–708. doi :10.1002/ajim.4700250509. PMID  8030640.
  19. ^ Лахам, С.; Потвин М. (1987). «Биологическое превращение бензальдегида в бензилмеркаптуровую кислоту у крыс Спраг-Доули». Drug and Chemical Toxicology . 10 (3–4): 209–25. doi :10.3109/01480548709042983. PMID  3428183.
  20. ^ Иноуэ, О; Канно Э; Касаи К; Укаи Х; Окамото С; Икеда М (2004-03-01). «Бензилмеркаптуровая кислота превосходит гиппуровую кислоту и о-крезол в качестве мочевого маркера профессионального воздействия толуола». Toxicology Letters . 147 (2): 177–86. doi :10.1016/j.toxlet.2003.11.003. PMID  14757321.
  21. ^ Иноуэ, О; Канно Э; Юса Т; Какизаки М; Укаи Х; Окамото С; Хигасикава К; Икеда М (июнь 2002 г.). «Бензилмеркаптуровая кислота в моче как маркер профессионального воздействия толуола». Международный архив охраны труда и окружающей среды . 75 (5): 341–7. doi :10.1007/s00420-002-0322-8. PMID  11981673. S2CID  1992662.
  22. ^ Фельдман РГ, Ратнер МХ, Птак Т (май 1999). «Хроническая токсическая энцефалопатия у маляра, подвергшегося воздействию смешанных растворителей». Environ Health Perspect . 107 (5): 417–22. doi :10.1289/ehp.99107417. PMC 1566426. PMID  10210698 . {{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  23. ^ abcdefg Мияги, Y; Шима Ф; Ишидо К; Ясутаке Т; Камикаседа К (июнь 1999 г.). «Тремор, вызванный злоупотреблением толуолом, успешно лечится с помощью таламотомии Vim». Журнал неврологии, нейрохирургии и психиатрии . 66 (6): 794–6. doi :10.1136/jnnp.66.6.794. PMC 1736379. PMID  10329759 . 
  24. ^ abc Urban, P; Lukáš E; Pelclová D; et al. (2003). "Неврологическое и нейрофизиологическое наблюдение за работниками, подвергшимися тяжелому хроническому воздействию толуола". Нейротоксичность . P25 (s130).
  25. ^ Шепер, Михаэль; Зеебер, Андреас; ван Триель, Кристоф (01.01.2008). «Влияние шума толуола на пороги слышимости: оценка, основанная на повторных измерениях в немецкой полиграфической промышленности». Международный журнал профессиональной медицины и охраны окружающей среды . 21 (3): 191–200. doi :10.2478/v10001-008-0030-z. ISSN  1896-494X. PMID  19042192.
  26. ^ Йылмаз, Омер Хинч; Кос, Мехмет; Бастурк, Арзу; Кесиджи, Гюлин Гекчен; Унлу, Ильхан (2014-11-01). «Сравнение эффектов воздействия растворителя и шума на слух, вместе и по отдельности». Шум и здоровье . 16 (73): 410–5. doi : 10.4103/1463-1741.144422 . ISSN  1463-1741. PMID  25387537.
  27. ^ ab Ямагучи, Х; Кидачи Y; Рёяма K (май–июнь 2002 г.). «Толуол в экологически значимых низких уровнях нарушает дифференциацию клеток-предшественников астроцитов». Архивы охраны окружающей среды . 57 (3): 232–8. doi :10.1080/00039890209602942. PMID  12507177. S2CID  22967797.
  • ATSDR - Исследования случаев в области экологической медицины: токсичность толуола Министерство здравоохранения и социальных служб США (общественное достояние)
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Токсичность_толуола&oldid=1213523981"