Тестолактон

Тестолактон
Клинические данные
Торговые наименования	Теслак
Другие имена	13-гидрокси-3-оксо-13,17-секоандроста-1,4-диен-17-овой кислоты δ-лактон; SQ-9538; Флудестрин; NSC-12173; NSC-23759
AHFS / Drugs.com	Информация о лекарственных средствах для потребителей
Пути ; введения	Через рот
Класс наркотиков	Ингибитор ароматазы ; Антиэстроген
код АТС	никто;
Фармакокинетические данные
Связывание с белками	~85%
Метаболизм	Печень
Выделение	Моча
Идентификаторы
	Название ИЮПАК (4a S ,4b R ,10a R ,10b S ,12a S )-10a,12a-Диметил-3,4,4a,5,6,10a,10b,11,12,12a-декагидро-2 H -нафто[2,1- f ]хромен-2,8(4b H )-дион;
Номер CAS	968-93-4 И;
CID PubChem	13769;
ИУФАР/БПС	7303;
DrugBank	DB00894 И;
ChemSpider	13172 Н;
УНИИ	6J9BLA949Q;
КЕГГ	Д00153 И;
ХЭБИ	ЧЕБИ:9460 Н;
ChEMBL	ChEMBL1571 Н;
Панель инструментов CompTox ( EPA )	DTXSID2023644;
Информационная карта ECHA	100.012.304
Химические и физические данные
Формула	С19Н24О3
Молярная масса	300,398 г·моль −1
3D модель ( JSmol )	Интерактивное изображение;
	УЛЫБКИ CC12CCC3C(C1CCC(=O)O2)CCC4=CC(=O)C=CC34C;
	НИ (что это?) (проверить)

Химическое соединение

Фармацевтическая смесь

Тестолактон ( INNПодсказка Международное непатентованное название, СШАПодсказка Соединенные Штаты Принятое название) (торговая марка Teslac ) — неселективный , необратимый , стероидный ингибитор ароматазы , который используется в качестве противоопухолевого препарата для лечения рака молочной железы на поздней стадии . ^[1]^[2]^[3]^[4] Препарат был снят с производства в 2008 году и больше не доступен для медицинского применения. ^[4]^[5]

Медицинское применение

Тестолактон в основном используется для лечения различных типов рака груди у женщин, которые пережили менопаузу или чьи яичники больше не функционируют. ^[6] Он работает, блокируя выработку эстрогенов , что помогает предотвратить рост рака груди, который стимулируется эстрогенами. Он также может предотвратить активацию опухолевых клеток другими гормонами . ^[6] Тестолактон также использовался для задержки преждевременного полового созревания из-за его способности блокировать выработку эстрогенов. ^[7] Кроме того, он использовался при лечении гинекомастии . ^[8]^[9]

Тестолактон используется для лечения рака молочной железы в дозировке 250 мг четыре раза в день перорально или 100 мг три раза в неделю внутримышечно . ^[10]

Доступные формы

Тестолактон выпускается в форме пероральных таблеток по 50 мг и 250 мг . ^[11]^[12]

Побочные эффекты

Наиболее распространенные побочные эффекты включают в себя:

Аномальные кожные ощущения
Боли в ногах и руках
Общий дискомфорт тела
Выпадение волос
Потеря аппетита
Тошнота ^[13]
Покраснение языка

Рвота ^[14]

Редкие, но серьезные побочные эффекты включают:

Аллергические реакции
Новые уплотнения в груди
Боль в костях
Изменения менструального цикла, аномальное вагинальное кровотечение, аномальные выделения из влагалища , боль или давление в области таза
Сильная тошнота, рвота или жажда
Глоссит
Отек
Парестезия
Эритема
Алопеция ^[15]

Фармакология

Сообщается, что основным действием тестолактона является ингибирование активности ароматазы и последующее снижение синтеза эстрогена . Андростендион, 19-углеродный стероидный гормон, вырабатываемый в надпочечниках и гонадах , является местом, где происходит синтез эстрона, и источником эстрогена у женщин в постменопаузе . Исследования in vitro показывают, что ингибирование ароматазы может быть неконкурентным и необратимым, и, возможно, может объяснять сохранение эффекта этого препарата на синтез эстрогена после отмены препарата. ^[2] Было обнаружено, что тестолактон в дозировке 1000 мг/день снижает уровень эстрадиола у мужчин на 25–50% после 6–10 дней использования. ^[12] Это снижение существенно меньше, чем при использовании ингибиторов ароматазы второго и третьего поколения. ^[12]

В дополнение к своей активности в качестве ингибитора ароматазы, тестолактон, как сообщается, также обладает некоторой анаболической активностью и слабой андрогенной активностью посредством связывания с андрогеновым рецептором (AR) и его активации. ^[4] Однако его сродство к AR очень низкое; в одном исследовании он показал 0,0029% сродства анаболического стероида метриболона ( 100%) к человеческому AR (K _i = 41 мкМ и 1,18 нМ соответственно). ^[16] Соответственно, андрогенные побочные эффекты, такие как гирсутизм , акне и изменение голоса , не были зарегистрированы ни у одной женщины в клинических испытаниях с тестолактоном. ^[10]

в
т
е
Фармакодинамика ингибиторов ароматазы
Поколение	Медикамент	Дозировка	% ингибирования ^а	Класс ^Б	ИК ₅₀^с
Первый	Тестолактон	250 мг 4 раза в день перорально	?	Тип I	?
	Тестолактон	100 мг 3 раза в неделю внутримышечно	?	Тип I	?
	Роглетимид	200 мг 2 раза в день внутрь 400 мг 2 раза в день внутрь 800 мг 2 раза в день внутрь	50,6% 63,5% 73,8%	Тип II	?
	Аминоглютетимид	250 мг 4 раза в день перорально	90,6%	Тип II	4500 нМ
Второй	Форместан	125 мг 1 раз в день внутрь 125 мг 2 раза в день внутрь 250 мг 1 раз в день внутрь	72,3% 70,0% 57,3%	Тип I	30 нМ
	Форместан	250 мг 1 раз в 2 недели внутримышечно 500 мг 1 раз в 2 недели внутримышечно 500 мг 1 раз в 1 неделю внутримышечно	84,8% 91,9% 92,5%	Тип I	30 нМ
	Фадрозол	1 мг 1 раз в день внутрь 2 мг 2 раза в день внутрь	82,4% 92,6%	Тип II	?
Третий	Экземестан	25 мг 1 раз в день перорально	97,9%	Тип I	15 нМ
	Анастрозол	1 мг 1 раз в день внутрь 10 мг 1 раз в день внутрь	96,7–97,3% 98,1%	Тип II	10 нМ
	Летрозол	0,5 мг 1 раз в день внутрь 2,5 мг 1 раз в день внутрь	98,4% 98,9%–>99,1%	Тип II	2,5 нМ
Сноски: ^a = У женщин в постменопаузе . ^b = Тип I: Стероидный , необратимый ( сайт связывания субстрата ). Тип II: Нестероидный , обратимый (связывание и взаимодействие с гемовой частью цитохрома P450 ). ^c = В гомогенатах рака молочной железы . Источники: см. шаблон.

Химия

Тестолактон, также известный как δ-лактон 13-гидрокси-3-оксо-13,17-секоандроста-1,4-диен-17-овой кислоты, является синтетическим 18-оксастероидом и D -гомо-18-оксо- аналогом андростендиона ( андрост -4-ен-3,17-диона) с шестичленным лактонным кольцом вместо пятичленного карбоциклического D-кольца. ^[4]^[1]

История

Тестолактон был впервые одобрен для медицинского применения в Соединенных Штатах в 1970 году. ^[12]

Ссылки

^ ab Milne GW (8 мая 2018 г.). Лекарства: Синонимы и свойства: Синонимы и свойства. Тейлор и Фрэнсис. стр. 935–. ISBN 978-1-351-78989-9.
^ ab Тестолактон на DrugBank.ca
^ Dunkel L (июль 2006 г.). «Использование ингибиторов ароматазы для увеличения конечного роста». Молекулярная и клеточная эндокринология . 254–255 : 207–216 . doi :10.1016/j.mce.2006.04.031. PMID 16766117. S2CID 34706246.
^ abcd Lemke TL, Williams DA (24 января 2012 г.). Принципы медицинской химии Фоя. Lippincott Williams & Wilkins. стр. 1362–. ISBN 978-1-60913-345-0.
^ "Тестолактон Расширенная информация для пациентов". Drugs.com . 2022-03-19 . Получено 2022-07-21 .
^ ab Testolactone факты и сравнения на Drugs.com
^ Carel JC, Lahlou N, Roger M, Chaussain JL (2004). «Преждевременное половое созревание и рост». Human Reproduction Update . 10 (2): 135–147 . doi : 10.1093/humupd/dmh012 . PMID 15073143.
^ Беккер К. Л. (2001). Принципы и практика эндокринологии и метаболизма. Lippincott Williams & Wilkins. стр. 1206–. ISBN 978-0-7817-1750-2.
^ Bland KI, Copeland EM, Klimberg VS (9 сентября 2009 г.). Электронная книга о груди: комплексное лечение доброкачественных и злокачественных заболеваний. Elsevier Health Sciences. стр. 162–. ISBN 978-1-4377-1121-9.
^ ab Lupulescu A (24 октября 1990 г.). "Лечение гормонозависимых видов рака". Гормоны и витамины в лечении рака . CRC Press. стр. 57, 64. ISBN 978-0-8493-5973-6.
^ Медицинская экономика (февраль 1983 г.). Настольный справочник врача. PDR Network, LLC. стр. 1921, 1963. ISBN 978-0-87489-859-0.
^ abcd Llewellyn W (2011). Анаболики. Molecular Nutrition Llc. стр. 805–. ISBN 978-0-9828280-1-4.
^ Кларк Р. В., Шеринс Р. Дж. (1989-05-06). «Лечение мужчин с идиопатическим олигозооспермическим бесплодием с использованием ингибитора ароматазы тестолактона. Результаты двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования с кроссовером». Журнал андрологии . 10 (3): 240–247 . doi : 10.1002/j.1939-4640.1989.tb00094.x . PMID 2663800.
^ "Использование, побочные эффекты и предупреждения тестолактона". Drugs.com . Получено 2022-03-27 .
^ "Побочные эффекты тестолактона: общие, серьезные, долгосрочные". Drugs.com . Получено 2022-03-27 .
^ Eil C, Edelson SK (июль 1984). «Использование фибробластов кожи человека для получения оценок эффективности связывания лекарств с рецепторами андрогенов». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 59 (1): 51– 55. doi :10.1210/jcem-59-1-51. PMID 6725525.

[Milne2018-1] Milne GW (8 мая 2018 г.). Лекарства: Синонимы и свойства: Синонимы и свойства. Тейлор и Фрэнсис. стр. 935–. ISBN 978-1-351-78989-9.

[drugbank-2] Тестолактон на DrugBank.ca

[pmid16766117-3] Dunkel L (июль 2006 г.). «Использование ингибиторов ароматазы для увеличения конечного роста». Молекулярная и клеточная эндокринология . 254–255 : 207–216 . doi :10.1016/j.mce.2006.04.031. PMID 16766117. S2CID 34706246.

[LemkeWilliams2012-4] Lemke TL, Williams DA (24 января 2012 г.). Принципы медицинской химии Фоя. Lippincott Williams & Wilkins. стр. 1362–. ISBN 978-1-60913-345-0.

[Drugs.com-5] "Тестолактон Расширенная информация для пациентов". Drugs.com . 2022-03-19 . Получено 2022-07-21 .

[comparison-6] Testolactone факты и сравнения на Drugs.com

[7] Carel JC, Lahlou N, Roger M, Chaussain JL (2004). «Преждевременное половое созревание и рост». Human Reproduction Update . 10 (2): 135–147 . doi : 10.1093/humupd/dmh012 . PMID 15073143.

[Becker2001-8] Беккер К. Л. (2001). Принципы и практика эндокринологии и метаболизма. Lippincott Williams & Wilkins. стр. 1206–. ISBN 978-0-7817-1750-2.

[BlandCopeland2009-9] Bland KI, Copeland EM, Klimberg VS (9 сентября 2009 г.). Электронная книга о груди: комплексное лечение доброкачественных и злокачественных заболеваний. Elsevier Health Sciences. стр. 162–. ISBN 978-1-4377-1121-9.

[Lupulescu1990-10] Lupulescu A (24 октября 1990 г.). "Лечение гормонозависимых видов рака". Гормоны и витамины в лечении рака . CRC Press. стр. 57, 64. ISBN 978-0-8493-5973-6.

[Economics1983-11] Медицинская экономика (февраль 1983 г.). Настольный справочник врача. PDR Network, LLC. стр. 1921, 1963. ISBN 978-0-87489-859-0.

[Llewellyn2011-12] Llewellyn W (2011). Анаболики. Molecular Nutrition Llc. стр. 805–. ISBN 978-0-9828280-1-4.

[13] Кларк Р. В., Шеринс Р. Дж. (1989-05-06). «Лечение мужчин с идиопатическим олигозооспермическим бесплодием с использованием ингибитора ароматазы тестолактона. Результаты двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования с кроссовером». Журнал андрологии . 10 (3): 240–247 . doi : 10.1002/j.1939-4640.1989.tb00094.x . PMID 2663800.

[14] "Использование, побочные эффекты и предупреждения тестолактона". Drugs.com . Получено 2022-03-27 .

[15] "Побочные эффекты тестолактона: общие, серьезные, долгосрочные". Drugs.com . Получено 2022-03-27 .

[pmid6725525-16] Eil C, Edelson SK (июль 1984). «Использование фибробластов кожи человека для получения оценок эффективности связывания лекарств с рецепторами андрогенов». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 59 (1): 51– 55. doi :10.1210/jcem-59-1-51. PMID 6725525.