Длинный терминальный повтор
последовательность ДНК
Идентичные последовательности LTR на обоих концах ретротранспозона.

Длинный концевой повтор ( LTR ) — это пара идентичных последовательностей ДНК длиной в несколько сотен пар оснований , которые встречаются в эукариотических геномах на обоих концах ряда генов или псевдогенов , которые образуют ретротранспозон или эндогенный ретровирус или ретровирусный провирус . Все ретровирусные геномы фланкированы LTR, в то время как есть некоторые ретротранспозоны без LTR. Как правило, элемент, фланкированный парой LTR, будет кодировать обратную транскриптазу и интегразу , что позволяет элементу копироваться и вставляться в другое место генома. Копии такого LTR-фланкированного элемента часто можно найти сотни или тысячи раз в геноме. LTR-ретротранспозоны составляют около 8% человеческого генома . [1]

Первые последовательности LTR были обнаружены А. П. Черниловским и Дж. Шайном в 1977 и 1980 годах. [2] [3]

Транскрипция

Последовательности, фланкированные LTR, частично транскрибируются в РНК-интермедиат, за которым следует обратная транскрипция в комплементарную ДНК (кДНК) и, в конечном итоге, в дцДНК (двухцепочечную ДНК) с полными LTR. Затем LTR опосредуют интеграцию ДНК через специфическую для LTR интегразу в другой регион хромосомы хозяина .

Ретровирусы, такие как вирус иммунодефицита человека ( ВИЧ ), используют этот базовый механизм.

Датировка ретровирусных вставок

Поскольку 5' и 3' LTR идентичны при вставке, разницу между парными LTR можно использовать для оценки возраста древних ретровирусных вставок. Этот метод датирования используется палеовирусологами , хотя он не учитывает такие сопутствующие факторы, как конверсия генов и гомологичная рекомбинация . [4]

ВИЧ-1

Длина LTR ВИЧ-1 составляет 634 п.н. [5] и, как и другие ретровирусные LTR , сегментирована на области U3, R и U5. U3 и U5 были далее подразделены в соответствии с сайтами факторов транскрипции и их влиянием на активность LTR и экспрессию вирусных генов. Многоступенчатый процесс обратной транскрипции приводит к размещению двух идентичных LTR, каждый из которых состоит из области U3, R и U5, на обоих концах провирусной ДНК. Концы LTR впоследствии участвуют в интеграции провируса в геном хозяина . После интеграции провируса LTR на 5′ конце служит в качестве промотора для всего ретровирусного генома, в то время как LTR на 3′ конце обеспечивает зарождающуюся вирусную полиаденилирование РНК и, в ВИЧ-1, ВИЧ-2 и SIV, кодирует вспомогательный белок Nef . [6]

Все необходимые сигналы для экспрессии генов находятся в LTR: энхансер, промотор (может иметь как транскрипционные энхансеры, так и регуляторные элементы), инициация транскрипции (например, кэппинг), терминатор транскрипции и сигнал полиаденилирования. [7]

У ВИЧ-1 область 5'UTR была охарактеризована в соответствии с функциональными и структурными различиями на несколько подобластей:

  • TAR , или элемент ответа трансактивации , играет важную роль в активации транскрипции посредством взаимодействия с вирусными белками. Он образует высокостабильную структуру стебель-петля, состоящую из 26 пар оснований с выступом во вторичной структуре, которая взаимодействует с вирусным белком-активатором транскрипции Tat . [8]
  • Поли А играет роль как в димеризации , так и в упаковке генома, поскольку он необходим для расщепления и полиаденилирования . Сообщалось, что последовательности выше по течению (область U3) и ниже по течению (область U5) необходимы для того, чтобы сделать процесс расщепления эффективным. [9]
  • PBS , или участок связывания праймера , имеет длину 18 нуклеотидов и имеет специфическую последовательность, которая связывается с праймером тРНК Lys , необходимым для инициации обратной транскрипции. [10]
  • Psi (Ψ), или элемент упаковки Psi , является уникальным мотивом, участвующим в регуляции упаковки вирусного генома в капсид . Он состоит из четырех структур «стебель-петля» (SL) с основным донорным сайтом сплайсинга, встроенным во второй SL. [11]
  • DIS , или сайт инициации димера, представляет собой высококонсервативную взаимодействующую РНК-РНК последовательность, составляющую петлю-стебель SL1 в упаковочном элементе Psi многих ретровирусов. DIS характеризуется консервативным стеблем и палиндромной петлей, которая образует комплекс поцелуйной петли между геномами РНК ВИЧ-1 для их димеризации для инкапсуляции . [12]

Транскрипт начинается в начале R, закрывается и продолжается через U5 и остальную часть провируса, обычно завершаясь добавлением поли-А-тракта сразу после последовательности R в 3'-LTR.

Открытие того, что оба ВИЧ LTR могут функционировать как транскрипционные промоторы, неудивительно, поскольку оба элемента, по-видимому, идентичны по нуклеотидной последовательности. Вместо этого 3' LTR участвует в терминации транскрипции и полиаденилировании. Однако было высказано предположение, что транскрипционная активность 5' LTR намного выше, чем у 3' LTR, что очень похоже на ситуацию с другими ретровирусами. [7]

Во время транскрипции провируса вируса иммунодефицита человека типа 1 сигналы полиаденилирования, присутствующие в 5' длинном концевом повторе (LTR), игнорируются, в то время как идентичные сигналы полиаденилирования, присутствующие в 3'LTR, используются эффективно. Было высказано предположение, что транскрибированные последовательности, присутствующие в регионе U3 LTR ВИЧ-1, действуют в цис-положении, усиливая полиаденилирование в 3' LTR. [13]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Ишак, Чарльз А.; Де Карвальо, Дэниел Д. (2020). «Реактивация эндогенных ретроэлементов в развитии рака и терапии». Ежегодный обзор биологии рака . 4 : 159–176. doi : 10.1146/annurev-cancerbio-030419-033525 .
  2. ^ Shine, J.; Czernilofsky, AP; Friedrich, R.; Bishop, JM; Goodman, HM (1977). "Последовательность нуклеотидов на 5'-конце генома вируса саркомы птиц". Труды Национальной академии наук . 74 (4): 1473–7. Bibcode : 1977PNAS...74.1473S. doi : 10.1073/pnas.74.4.1473 . PMC 430805. PMID  67601 . 
  3. ^ Czernilofsky, AP; Delorbe, W.; Swanstrom, R.; Varmus, HE; ​​Bishop, JM; Tischer, E.; Goodman, HM (1980). «Нуклеотидная последовательность нетранслируемого, но консервативного домена на 3′ конце генома вируса саркомы птиц». Nucleic Acids Research . 8 (13): 2967–84. doi :10.1093/nar/8.13.2967. PMC 324138. PMID  6253899 . 
  4. ^ Хейворд, Александр (август 2017 г.). «Происхождение ретровирусов: когда, где и как?». Current Opinion in Virology . 25 : 23–27. doi : 10.1016/j.coviro.2017.06.006. ISSN  1879-6265. PMC 5962544. PMID 28672160  . 
  5. ^ Ретровирусы человека и СПИД, 1998.
  6. ^ Кребс, Фред К.; Хоган, Триша Х.; Китерио, Шейн; Гартнер, Сюзанна; Вигдаль, Брайан (2001). «Лентивирусная LTR-направленная экспрессия, вариация последовательностей и патогенез заболевания» (PDF) . В Куйкен, С; Фоли, Б; Б; Маркс, П; Маккатчан, Ф; Меллорс, JW; Волински, С; Корбер, Б. (ред.). Сборник последовательностей ВИЧ, 2001 г. Лос-Аламос, Нью-Мексико: Группа теоретической биологии и биофизики, Национальная лаборатория Лос-Аламоса. стр. 29–70.
  7. ^ ab Klaver, B; Berkhout, B (1994). "Сравнение функции промотора 5' и 3' длинных концевых повторов в вирусе иммунодефицита человека". Journal of Virology . 68 (6): 3830–40. doi :10.1128/JVI.68.6.3830-3840.1994. PMC 236888 . PMID  8189520. 
  8. ^ У, Юньтао (2004). «Экспрессия гена ВИЧ-1: уроки провируса и неинтегрированной ДНК». Ретровирусология . 1 : 13. doi : 10.1186/1742-4690-1-13 . PMC 449739. PMID  15219234 . 
  9. ^ Valsamakis, A; Schek, N; Alwine, JC (1992). «Элементы, расположенные выше AAUAAA в сигнале полиаденилирования вируса иммунодефицита человека, необходимы для эффективного полиаденилирования in vitro». Молекулярная и клеточная биология . 12 (9): 3699–705. doi :10.1128/mcb.12.9.3699. PMC 360226. PMID  1508176 . 
  10. ^ Goldschmidt, V.; Rigourd, M; Ehresmann, C; Le Grice, SF; Ehresmann, B; Marquet, R (2002). «Прямой и косвенный вклад элементов вторичной структуры РНК в инициацию обратной транскрипции ВИЧ-1». Журнал биологической химии . 277 (45): 43233–42. doi : 10.1074/jbc.M205295200 . PMID  12194974.
  11. ^ Джонсон, Сайлас Ф.; Телесницкий, Элис (2010). Мадхани, Хитен Д. (ред.). «Димеризация и упаковка ретровирусной РНК: что, как, когда, где и почему». PLOS Pathogens . 6 (10): e1001007. doi : 10.1371/journal.ppat.1001007 . PMC 2951377. PMID  20949075 . 
  12. ^ Хэн, Сяо; Харитончик, Сергей; Гарсия, Эрик Л.; Лу, Кун; Дивакаруни, Сай Сачин; Лакотти, Кортни; Эдме, Кеди; Телесницкий, Элис; Саммерс, Майкл Ф. (2012). «Идентификация минимальной области 5′-лидера ВИЧ-1, необходимой для димеризации РНК, связывания NC и упаковки». Журнал молекулярной биологии . 417 (3): 224–39. doi :10.1016/j.jmb.2012.01.033. PMC 3296369. PMID  22306406 . 
  13. ^ Brown, PH; Tiley, LS; Cullen, BR (1991). «Эффективное полиаденилирование в длинном концевом повторе вируса иммунодефицита человека типа 1 требует фланкирующих последовательностей, специфичных для U3». Journal of Virology . 65 (6): 3340–3. doi :10.1128/JVI.65.6.3340-3343.1991. PMC 240993 . PMID  1851882. 
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Длинный_терминальный_повтор&oldid=1188108339"