Габоксадол
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Другие имена | ТИП; OV101; OV-101 |
| код АТС |
|
| Идентификаторы | |
| |
| Номер CAS |
|
| CID PubChem |
|
| ИУФАР/БПС |
|
| ChemSpider |
|
| УНИИ |
|
| КЕГГ |
|
| ChEMBL |
|
| Панель инструментов CompTox ( EPA ) |
|
| Информационная карта ECHA | 100.059.039 |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С6Н8Н2О2 |
| Молярная масса | 140,142 г·моль −1 |
| 3D модель ( JSmol ) |
|
| |
| |
 Н И (что это?) (проверить) | |
Габоксадол , также известный как 4,5,6,7- тетрагидроисоксазоло ( 5,4-c) пиридин -3-ол ( THIP ) , является конформационно ограниченным производным алкалоида мусцимола , который был впервые синтезирован в 1977 году датским химиком Полем Крогсгаардом-Ларсеном. [1] В начале 1980 - х годов габоксадол был предметом серии пилотных исследований , в которых проверялась его эффективность в качестве анальгетика и анксиолитика, а также средства для лечения поздней дискинезии , болезни Хантингтона , болезни Альцгеймера и спастичности . [1] Только в 1996 году исследователи попытались использовать часто сообщаемый седативный « побочный эффект » габоксадола для лечения бессонницы, что привело к серии клинических испытаний, спонсируемых Lundbeck и Merck . [1] [2] В марте 2007 года Merck и Lundbeck прекратили работу над препаратом, сославшись на проблемы безопасности и провал испытания эффективности. Он действует на систему ГАМК , но иным образом, чем бензодиазепины , Z-препараты и барбитураты . Lundbeck утверждает, что габоксадол также увеличивает глубокий сон (стадия 4). В отличие от бензодиазепинов , габоксадол не демонстрирует подкрепления у мышей или бабуинов, несмотря на активацию дофаминергических нейронов в вентральной области покрышки . [3]
В 2015 году компания Lundbeck продала свои права на молекулу компании Ovid Therapeutics, которая планирует разработать ее для лечения синдрома FXS и синдрома Ангельмана . [4] Внутри компании Ovid она известна как OV101 .
Фармакология
Габоксадол является супрамаксимальным агонистом α 4 β 3 δ , слабоактивным агонистом α 1 β 3 γ 2 , частичным агонистом α 4 β 3 γ и антагонистом ρ1 рецепторов ГАМК А . [5] [6] [7] Его сродство к внесинаптическим α 4 β 3 δ рецепторам ГАМК А в 10 раз больше, чем у других подтипов. [8] Габоксадол обладает уникальным сродством к внесинаптическим α 4 β 3 δ рецепторам ГАМК А , которые опосредуют тоническое торможение и обычно активируются окружающими низкими уровнями ГАМК А во внесинаптическом пространстве. [9]
По сравнению с мусцимолом, габоксадол менее эффективно связывается с рецепторами α 4 β 3 δ ГАМК А (EC 50 .2 мкМ против 13 мкМ), но способен вызывать более выраженный максимальный ответ ( Emax 120% против 224%). [7] Сверхмаксимальная эффективность габаксадола в отношении рецепторов α 4 β 3 δ ГАМК А объясняется увеличением продолжительности и частоты открытия каналов по сравнению с эндогенным агонистом ГАМК. [7]
Клинические исследования
В клинических исследованиях габоксадол вызывал такие эффекты , как седация , эйфория и диссоциация или изменения восприятия . [10] [11] Он показал меньшую эйфорию и потенциал злоупотребления , больше негативных и диссоциативных эффектов и меньше седативных эффектов, чем золпидем в оцененных дозах. [11]
Смотрите также
Ссылки
- ^ abc Morris H (август 2013). "Габоксадол". Harper's Magazine . Получено 20.11.2014 .
- ^ US 4278676, Krogsgaard-Larsen P, "Гетероциклические соединения", выдан 14 июля 1981 г., передан H Lundbeck AS
- ^ Vashchinkina E, Panhelainen A, Vekovischeva OY, Aitta-aho T, Ebert B, Ator NA и др. (апрель 2012 г.). «GABA site agonist gaboxadol induces addictive-predicting persistent changes in ventral gapmental area dofamine neurons but is not rewarding in mouses or baboons». The Journal of Neuroscience . 32 (15): 5310– 20. doi : 10.1523/JNEUROSCI.4697-11.2012 . PMC 6622081 . PMID 22496576.
- ^ Tirrell M (16 апреля 2015 г.). "Новая работа бывшего генерального директора Teva в Ovid Therapeutics". CNBC . Получено 06.05.2015 .
- ^ Brown N, Kerby J, Bonnert TP, Whiting PJ, Wafford KA (август 2002 г.). «Фармакологическая характеристика новой линии клеток, экспрессирующих человеческие альфа(4)бета(3)дельта ГАМК(А) рецепторы». British Journal of Pharmacology . 136 (7): 965–974 . doi :10.1038/sj.bjp.0704795. PMC 1573424. PMID 12145096 .
- ^ Orser BA (2006-04-15). «Внесинаптические рецепторы ГАМК-А являются критическими мишенями для седативно-снотворных препаратов». Журнал клинической медицины сна . 02 (2). doi : 10.5664/jcsm.26526 . ISSN 1550-9389.
- ^ abc Johnston GA (октябрь 2014). «Мусцимол как ионотропный агонист рецептора ГАМК». Neurochemical Research . 39 (10): 1942– 1947. doi :10.1007/s11064-014-1245-y. PMID 24473816.
- ^ Рудольф У., Кнофлах Ф. (июль 2011 г.). «За пределами классических бензодиазепинов: новый терапевтический потенциал подтипов рецепторов ГАМК». Nature Reviews. Drug Discovery . 10 (9): 685– 697. doi :10.1038/nrd3502. PMC 3375401. PMID 21799515.
- ^ Mortensen M, Ebert B, Wafford K, Smart TG (апрель 2010 г.). «Различные виды активности агонистов ГАМК на синаптических и внесинаптических рецепторах ГАМКA». Журнал физиологии . 588 (Pt 8): 1251– 1268. doi :10.1113/jphysiol.2009.182444. PMC 2872731. PMID 20176630 .
- ^ Krogsgaard-Larsen P, Frølund B, Liljefors T (2006). «GABA(A) агонисты и частичные агонисты: THIP (габоксадол) как неопиоидный анальгетик и новый тип снотворного». Adv Pharmacol . 54 : 53–71 . doi :10.1016/s1054-3589(06)54003-7. PMID 17175810.
У онкологических больных, а также у пациентов с хронической тревогой (Hoehn-Saric, 1983) желаемые эффекты габоксадола сопровождались побочными эффектами, в частности седацией, тошнотой и в некоторых случаях эйфорией. Однако побочные эффекты габоксадола были описаны как мягкие и сходные по качеству с таковыми других ГАМК-миметиков (Hoehn-Saric, 1983). Это сочетание анальгетического и анксиолитического действия THIP, очевидно, имеет терапевтические перспективы.
- ^ ab Schoedel KA, Rosen LB, Alexander R, Wang J, Snavely D, Murphy MG и др. (16 января 2009 г.). "Сессия постеров I (PI 1-89): PI-44: Рандомизированное двойное слепое перекрестное исследование склонности к злоупотреблению однократной дозой для оценки субъективных и объективных эффектов габоксадола и золпидема у потребителей рекреационных наркотиков". Clinical Pharmacology & Therapeutics . 85 (S1 [Приложение: Тезисы ежегодного собрания Американского общества клинической фармакологии и терапии 2009 г. Нэшнл-Харбор, Мэриленд, США. 18–21 марта 2009 г.]): S9–S36 (S22–S22). doi :10.1038/sj.clpt.2008.283. ISSN 0009-9236.
Внешние ссылки
- 4,5,6,7-тетрагидроизоксазоло(5,4-c)пиридин-3-ол в рубриках медицинских предметов Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)
- Веб-сайт H. Lundbeck
- Статья в Medical News Today
- Отчет об отмене разработки.
- Габоксадол
