Эвофосфамид
Эвофосфамид
Имена
Предпочтительное название ИЮПАК
(1-Метил-2-нитро-1 H -имидазол-5-ил)метил N , N′ -бис(2-бромэтил)фосфородиамидат
Другие имена
ТН-302; ХАП-302
Идентификаторы
  • 918633-87-1 проверятьY
3D модель ( JSmol )
  • Интерактивное изображение
ЧЭБИ
  • ЧЕБИ:231678
ChEMBL
  • ChEMBL260046
ChemSpider
  • 10157061 проверятьY
КЕГГ
  • Д10704 проверятьY
CID PubChem
  • 11984561
УНИИ
  • 8A9RZ3HN8W проверятьY
  • DTXSID60238721
  • ИнЧИ=1S/C9H16Br2N5O4P/c1-15-8(6-12-9(15)16(17)18)7-20-21(19,13-4-2-10)14-5-3-11/h6H,2-5,7H2,1H3,(H2,13,14,19) проверятьY
    Ключ: UGJWRPJDTDGERK-UHFFFAOYSA-N проверятьY
  • CN1C(=CN=C1[N+](=O)[O-])COP(=O)(NCCBr)NCCBr
Характеристики
C9H16Br2N5O4P​​​​​​​​​​
Молярная масса449,040  г·моль −1
6-7 г/л
Если не указано иное, данные приведены для материалов в стандартном состоянии (при 25 °C [77 °F], 100 кПа).
проверятьY проверить  ( что такое   ?)проверятьY☒N
Chemical compound

Эвофосфамид ( INN , [1] USAN ; [2] ранее известный как TH-302 ) — это соединение, которое изучается в клинических испытаниях для лечения нескольких типов опухолей в качестве монотерапии и в сочетании с химиотерапевтическими средствами и другими таргетными противораковыми препаратами.

Это соединение было оценено при лечении солидных опухолей как активируемое гипоксией пролекарство (ГАП); такие химические агенты в условиях низкого содержания кислорода подвергаются биологическому восстановлению с образованием противораковых цитотоксических продуктов распада.

Было разработано много подобных агентов, хотя это соединение было тщательно изучено в доклинических и клинических исследованиях. [3] [4]

Сотрудничество

Эвофосфамид был разработан Threshold Pharmaceuticals Inc. В 2012 году Threshold подписала глобальное лицензионное соглашение и соглашение о совместной разработке эвофосфамида с Merck KGaA , Дармштадт, Германия (EMD Serono Inc. в США и Канаде), которое включает возможность Threshold совместно коммерциализировать эвофосфамид в Соединенных Штатах. Threshold отвечает за разработку эвофосфамида при саркоме мягких тканей в Соединенных Штатах. По всем другим онкологическим показаниям Threshold и Merck KGaA разрабатывают эвофосфамид совместно. [5] С 2012 по 2013 год Merck KGaA выплатила Threshold 110 миллионов долларов США в качестве авансового платежа и поэтапных платежей. Кроме того, Merck KGaA покрывает 70% всех расходов на разработку эвофосфамида. [6]

Механизм активации пролекарства и механизм действия (МОА) высвобождаемого препарата

Эвофосфамид — это 2-нитроимидазольное пролекарство цитотоксина бромизофосфорамидного иприта (Br-IPM). Эвофосфамид активируется процессом, который включает 1-электронное (1 e − ) восстановление, опосредованное вездесущими клеточными редуктазами, такими как НАДФН цитохром P450, для генерации радикального аниона пролекарства:

  • A) В присутствии кислорода (нормоксия) радикальный анион пролекарства быстро реагирует с кислородом, образуя исходное пролекарство и супероксид . Поэтому эвофосфамид относительно инертен в нормальных кислородных условиях, оставаясь нетронутым как пролекарство.
  • B) Однако при воздействии тяжелых гипоксических условий (< 0,5% O 2 ; гипоксические зоны во многих опухолях) радикальный анион подвергается необратимой фрагментации, высвобождая активный препарат Br-IPM и производное азола . Высвобождаемый цитотоксин Br-IPM алкилирует ДНК, вызывая внутрицепочечные и межцепочечные сшивки. [7]

Эвофосфамид по существу неактивен при нормальном уровне кислорода. В областях гипоксии эвофосфамид активируется и преобразуется в алкилирующий цитотоксический агент, что приводит к перекрестному связыванию ДНК. Это делает клетки неспособными реплицировать свою ДНК и делиться, что приводит к апоптозу . Этот исследовательский терапевтический подход нацеливания цитотоксина на гипоксические зоны в опухолях может вызывать менее широкую системную токсичность, которая наблюдается при ненаправленной цитотоксической химиотерапии . [8]

Активация эвофосфамида в активное лекарственное средство Br-IPM и механизм действия (MOA) посредством сшивания ДНК схематически показаны ниже:

Активация эофосфамида в активный препарат Br-IPM и механизм действия посредством сшивания ДНК

История разработки лекарств

Основанные на фосфородиамидате , ДНК-сшивающие, бис-алкилирующие иприты давно и успешно используются в химиотерапии рака и включают, например, пролекарства ифосфамид и циклофосфамид . Чтобы продемонстрировать, что известные препараты с доказанной эффективностью могут служить основой эффективных гипоксически-активируемых пролекарств, был синтезирован 2-нитроимидазол HAP активного фосфорамидатного бис-алкилатора, полученного из ифосфамида. Полученное соединение, TH-281, имело высокий HCR (коэффициент цитотоксичности гипоксии), количественную оценку его селективности к гипоксии. Последующие исследования зависимости структуры от активности (SAR) показали, что замена хлоринов в алкилирующей части пролекарства бромами повысила эффективность примерно в 10 раз. Полученное конечное соединение - эвофосфамид (TH-302). [9]

Синтез

Синтез эвофосфамида включает несколько этапов, начиная с получения производных 2-нитроимидазола. Вот упрощенный обзор процесса:

  1. Получение 2-нитроимидазола : это ключевая биоредуктивная группа, используемая в синтезе.
  2. Образование пролекарства : 2-нитроимидазол связан с бромированным производным изофосфорамида иприта.
  3. Активация в условиях гипоксии : в условиях низкого содержания кислорода, типичных для солидных опухолей, пролекарство активируется, высвобождая цитотоксический агент.

Этот метод синтеза позволяет эвофосфамиду избирательно воздействовать на гипоксические опухолевые клетки, что делает его перспективным кандидатом в терапии рака. [10] [11] [12] [13]

Формулировка

Лекарственная форма эвофосфамида, использовавшаяся до 2011 года, представляла собой лиофилизированный порошок. Текущая лекарственная форма представляет собой стерильную жидкость, содержащую этанол , диметилацетамид и полисорбат 80. Для внутривенной инфузии лекарственный продукт эвофосфамида разбавляют в 5% декстрозе в воде для инъекций . [14]

Разбавленная формула эвофосфамида (100 мг/мл эвофосфамида, 70% этанола, 25% диметилацетамида и 5% полисорбата 80; разбавленная до 4% об./об. в 5% декстрозе или 0,9% NaCl) может вызвать вымывание ДЭГФ из инфузионных пакетов, содержащих ПВХ- пластик. [15]

Клинические испытания

Обзор и результаты

Эвофосфамид (TH-302) в настоящее время оценивается в клинических исследованиях как монотерапия и в сочетании с химиотерапевтическими агентами и другими таргетными противораковыми препаратами. Показания — широкий спектр солидных опухолей и рак крови.

Клинические испытания эвофосфамида (по состоянию на 21 ноября 2014 г.) [16] отсортированы по (предполагаемой) дате первичного завершения: [17]

Саркома мягких тканей

Оба препарата, эвофосфамид и ифосфамид, были исследованы в сочетании с доксорубицином у пациентов с запущенной саркомой мягких тканей . Исследование TH-CR-403 представляет собой одногрупповое исследование эвофосфамида в сочетании с доксорубицином. [38] Исследование EORTC 62012 сравнивает доксорубицин с доксорубицином плюс ифосфамид. [39] Доксорубицин и ифосфамид являются дженериками, продаваемыми многими производителями.

Косвенное сравнение обоих исследований показывает сопоставимые гематологические профили токсичности и эффективности эвофосфамида и ифосфамида в сочетании с доксорубицином. Однако наблюдалась более длительная общая выживаемость пациентов, получавших лечение в исследовании эвофосфамида/доксорубицина (TH-CR-403). Причиной этого увеличения, вероятно, является увеличение числа пациентов с определенными подтипами саркомы в исследовании эвофосфамида/доксорубицина TH-CR-403, см. таблицу ниже.

Однако в исследовании фазы 3 TH-CR-406/SARC021 (проводимом совместно с Альянсом по исследованиям саркомы посредством сотрудничества (SARC)) пациенты с местнораспространенной неоперабельной или метастатической саркомой мягких тканей, получавшие лечение эвофосфамидом в сочетании с доксорубицином, не продемонстрировали статистически значимого улучшения общей выживаемости по сравнению с применением только доксорубицина (HR: 1,06; 95% ДИ: 0,88–1,29). [ необходима цитата ]

Метастатический рак поджелудочной железы

Оба препарата, эвофосфамид и связанный с белком паклитаксел (наб-паклитаксел) были исследованы в сочетании с гемцитабином у пациентов с метастатическим раком поджелудочной железы . Исследование TH-CR-404 сравнивает гемцитабин с гемцитабином плюс эвофосфамид. [42] Исследование CA046 сравнивает гемцитабин с гемцитабином плюс наб-паклитаксел. [43] Гемцитабин — это дженерик, продаваемый многими производителями.

Косвенное сравнение обоих исследований показывает сопоставимые профили эффективности эвофосфамида и наб-паклитаксела в сочетании с гемцитабином. Однако гематологическая токсичность увеличивается у пациентов, получавших лечение эвофосфамидом/гемцитабином (исследование TH-CR-404), см. таблицу ниже.

В исследовании MAESTRO фазы 3 пациенты с ранее нелеченной местнораспространенной неоперабельной или метастатической аденокарциномой поджелудочной железы, получавшие лечение эвофосфамидом в сочетании с гемцитабином, не продемонстрировали статистически значимого улучшения общей выживаемости (ОВ) по сравнению с гемцитабином плюс плацебо (коэффициент риска [HR]: 0,84; 95% доверительный интервал [CI]: 0,71 - 1,01; p = 0,0589). [ необходима цитата ]

Карцинома носоглотки

Состояния с дефицитом кислорода связаны с прогрессированием опухолей по всему телу и представляют собой проблему при лечении рака, таком как химиотерапия и облучение. [46] Активируемые гипоксией пролекарства (HAP) функционируют в гипоксических условиях и подавляют рост опухолевых клеток. [47] Эвофосфамид — это HAP, который нацелен на прогрессирование опухолей в тканях носоглоточной карциномы (NPC) путем ингибирования сверхэкспрессии индуцируемого гипоксией фактора-1α (HIF-1α). [48]

В этом исследовании была измерена эффективность эвофосфамида вместе с циспластином (ДДП) в блокировании прогрессирования клеток. «Сочетание эвофосфамида с ДДП оказало синергическое действие на цитотоксичность в линиях клеток NPC по оценке значений индекса комбинации. Фаза G2 клеточного цикла была остановлена ​​после обработки 0,05 мкмоль/л эвофосфамидом в условиях гипоксии. Экспрессия фосфорилирования гистона H2AX (γH2AX) (маркер повреждения ДНК) увеличилась, в то время как экспрессия HIF-1α подавилась после лечения эвофосфамидом в условиях гипоксии». [49] Эти результаты позволяют направить доказательства того, что эвофосфамид будет направлен на клинические испытания для дальнейшего изучения потенциала разработки в качестве одобренного FDA противоракового препарата.

Риски разработки лекарств

Риски, опубликованные в квартальных/годовых отчетах Threshold и Merck KGaA, которые могут повлиять на дальнейшую разработку эвофосфамида (TH-302):

Формула эвофосфамида , которую Threshold и Merck KGaA используют в клинических испытаниях, была изменена в 2011 году [50] для решения проблем с требованиями к хранению и обращению, которые не подходят для коммерческого продукта. Продолжаются дополнительные испытания, чтобы проверить, подходит ли новая формула для коммерческого продукта. Если эта новая формула также не подходит для коммерческого продукта, необходимо разработать другую формулу, и может потребоваться повторить некоторые или все соответствующие клинические испытания фазы 3, что может задержать получение разрешений регулирующих органов. [51]

Даже если Threshold/Merck KGaA удастся получить регулирующие разрешения и вывести эвофосфамид на рынок, сумма возмещения за эвофосфамид может оказаться недостаточной и может отрицательно повлиять на прибыльность обеих компаний. Получение возмещения за эвофосфамид от сторонних и государственных плательщиков зависит от ряда факторов, например, эффективности препарата, соответствующих требований к хранению и обращению с препаратом и преимуществ перед альтернативными методами лечения.

Может быть случай, когда данные, полученные в ходе клинических испытаний, достаточны для получения регулирующих разрешений на эвофосфамид, но использование эвофосфамида имеет ограниченную выгоду для сторонних и государственных плательщиков. В этом случае Threshold/Merck KGaA может быть вынуждена предоставить подтверждающие научные, клинические и данные о рентабельности использования эвофосфамида каждому плательщику. Threshold/Merck KGaA может не предоставить данных, достаточных для получения возмещения. [52]

Для каждого онкологического заболевания существует ряд общепринятых методов лечения, с которыми эвофосфамид будет конкурировать, например:

  • В случае одобрения коммерческой продажи эвофосфамида для лечения рака поджелудочной железы он будет конкурировать с гемцитабином (Gemzar), продаваемым компанией Eli Lilly and Company; эрлотинибом (Tarceva), продаваемым компаниями Genentech и Astellas Oncology; связанным с белком паклитакселом (Abraxane), продаваемым компанией Celgene; и FOLFIRINOX , представляющим собой комбинацию дженериков, которые продаются по отдельности многими производителями.
  • Если эвофосфамид будет одобрен для коммерческой продажи при саркоме мягких тканей, он может потенциально конкурировать с доксорубицином или комбинацией доксорубицина и ифосфамида — дженериками, продаваемыми многими производителями. [53]
  • Другие препараты, активируемые гипоксией, проходят клинические испытания, такие как CP-506 [54]

Threshold полагается на сторонних производителей по контракту для производства эвофосфамида для удовлетворения своих и Merck KGaA потребностей в клинических поставках. Любая неспособность сторонних производителей по контракту производить достаточные количества может отрицательно повлиять на клиническую разработку и коммерциализацию эвофосфамида. Кроме того, Threshold не имеет долгосрочных соглашений о поставках ни с одним из этих производителей по контракту, и для завершения клинической разработки и/или коммерциализации потребуются дополнительные соглашения на дополнительные поставки эвофосфамида. В связи с этим Merck KGaA должна заключить соглашения на дополнительные поставки или самостоятельно разработать такие возможности. Клинические программы и потенциальная коммерциализация эвофосфамида могут быть отложены, если Merck KGaA не сможет обеспечить поставки. [55]

История

ДатаСобытие
Июнь 2005 г.Пороговые файлы патентных заявок на эвофосфамид (TH-302) в США [56]
Июнь 2006 г.Threshold подает заявку на патент на эвофосфамид (TH-302) в ЕС и Японии [57]
Сентябрь 2011 г.Threshold начинает исследование фазы 3 (TH-CR-406) эвофосфамида в сочетании с доксорубицином у пациентов с саркомой мягких тканей
февраль 2012 г.Threshold подписывает соглашение с Merck KGaA о совместной разработке эвофосфамида
Апрель 2012 г.Исследование фазы 2b (TH-CR-404) эвофосфамида в сочетании с гемцитабином у пациентов с раком поджелудочной железы достигло первичной конечной точки
Янв 2013Merck KGaA начинает глобальное исследование фазы 3 (MAESTRO) эвофосфамида в сочетании с гемцитабином у пациентов с раком поджелудочной железы
Декабрь 2015 г.два испытания фазы 3 провалились, Merck не будет подавать заявку на лицензию [ необходима цитата ]
авг. 2017 г.Порог сливается с молекулярным шаблоном [58]
ноябрь 2024 г.Возобновился интерес к использованию гипоксией-активируемых пролекарств /TH302 в сочетании с ингибиторами иммунных контрольных точек [59]

Смотрите также

Пролекарства, активируемые гипоксией

Гипоксия

ПР-104

КП-506

Ссылки

  1. ^ Информация о лекарственных средствах ВОЗ; Рекомендуемые МНН: Список 73
  2. ^ Принятые имена Совета по принятым именам США
  3. ^ Ли, Юэ; Чжао, Лонг; Ли, Сяо-Фэн (2021). «Активируемое гипоксией пролекарство TH-302: использование гипоксии в терапии рака». Frontiers in Pharmacology . 12. doi : 10.3389/fphar.2021.636892 . ISSN  1663-9812. PMC 8091515.  PMID 33953675  .
  4. ^ "Эвофосфамид". go.drugbank.com . Получено 2023-11-03 .
  5. ^ "Threshold Pharmaceuticals и Merck KGaA объявляют о глобальном соглашении о совместной разработке и коммерциализации препарата TH-302 фазы 3, таргетированного на гипоксию - пресс-релиз от 3 февраля 2012 г.". Архивировано из оригинала 25 октября 2014 г. Получено 25 октября 2014 г.
  6. ^ "Threshold Pharmaceuticals Form 8-K от 3 ноября 2014 г.". Архивировано из оригинала 6 ноября 2014 г. Получено 5 ноября 2014 г.
  7. ^ Weiss, GJ; Infante, JR; Chiorean, EG; Borad, MJ; Bendell, JC; Molina, JR; Tibes, R.; Ramanathan, RK; Lewandowski, K.; Jones, SF; Lacouture, ME; Langmuir, VK; Lee, H.; Kroll, S.; Burris, HA (2011). «Исследование фазы 1 безопасности, переносимости и фармакокинетики TH-302, активируемого гипоксией пролекарства, у пациентов с прогрессирующими солидными злокачественными новообразованиями». Clinical Cancer Research . 17 (9): 2997– 3004. doi : 10.1158/1078-0432.CCR-10-3425 . PMID  21415214.
  8. ^ J. Thomas Pento (2011). «TH-302». Лекарства будущего . 36 (9): 663– 667. doi :10.1358/dof.2011.036.09.1678337. S2CID  258469551.
  9. ^ Дуань Дж.; Цзяо, Х.; Кайзерман, Дж.; Стэнтон, Т.; Эванс, Дж. В.; Лан, Л.; Лоренте, Г.; Баника, М.; и др. (2008). «Мощные и высокоселективные активируемые гипоксией ахиральные фосфорамидатные иприты как противораковые препараты». J. Med. Chem . 51 (8): 2412– 20. doi :10.1021/jm701028q. PMID  18257544.
  10. ^ "CPhI.cn: Синтетические пути исследования противопанкреатического препарата Эвофосфамид, 22 января 2015 г.". Архивировано из оригинала 14 февраля 2015 г. Получено 14 февраля 2015 г.
  11. ^ Синтетический путь Ссылка: Международная патентная заявка WO2007002931A2
  12. ^ О'Коннор, Лиам Дж.; Казарес-Кёрнер, Синди; Саха, Джайдип; Эванс, Чарльз Н.Г.; Стратфорд, Майкл Р.Л.; Хаммонд, Эстер М.; Конвей, Стюарт Дж. (13.08.2015). «Эффективный синтез производных 2-нитроимидазола и биоредуктивного клинического кандидата эвофосфамида (TH-302)». Organic Chemistry Frontiers . 2 (9): 1026– 1029. doi :10.1039/C5QO00211G. ISSN  2052-4129.
  13. ^ "Эвофосфамид". go.drugbank.com . Получено 2024-09-14 .
  14. ^ Информационные материалы Консультативного комитета FDA, доступные для публичного распространения, TH-302: Заседание подкомитета по детской онкологии Консультативного комитета по онкологическим препаратам (ODAC), 4 декабря 2012 г.
  15. ^ "AAPS 2014 – Измерение диэтилгексилфталата (DEHP), выщелоченного из поливинилхлорида (ПВХ), содержащего пластик, инфузионными растворами, содержащими органическую парентеральную формулу – Плакат W4210, 5 ноября 2014 г." (PDF) . Архивировано из оригинала (PDF) 3 апреля 2015 г. . Получено 11 марта 2015 г. .
  16. ^ ClinicalTrials.gov
  17. ^ Первичная дата завершения определяется как дата, когда последний субъект был обследован или получил вмешательство в целях окончательного сбора данных для первичного результата.
  18. ^ "Подробные результаты положительного испытания TH-302 фазы 2b при раке поджелудочной железы на ежегодном собрании AACR - пресс-релиз от 30 марта 2012 г.". Архивировано из оригинала 25 октября 2014 г. Получено 25 октября 2014 г.
  19. ^ "TH-302 плюс гемцитабин против гемцитабина у пациентов с нелеченой распространенной аденокарциномой поджелудочной железы. Борад и др. Презентация на Конгрессе Европейского общества медицинской онкологии (ESMO) 2012 г., сентябрь 2012 г. (Аннотация 6660)" (PDF) . Архивировано из оригинала (PDF) 2014-08-31 . Получено 2014-10-29 .
  20. ^ Конференция Stifel 2014 Healthcare; Докладчик: Гарольд Селик - 18 ноября 2014 г.
  21. ^ "Обновленные результаты фазы 2, включая анализ поддерживающей терапии с TH-302 после индукционной терапии с TH-302 плюс доксорубицин при саркоме мягких тканей - пресс-релиз от 15 ноября 2012 г.". Архивировано из оригинала 25 октября 2014 г. Получено 25 октября 2014 г.
  22. ^ "Поддержка TH-302 после индукции TH-302 плюс доксорубицин: результаты исследования фазы 2 TH-302 в сочетании с доксорубицином при саркоме мягких тканей. Ганджу и др. Заседание Общества онкологии соединительной ткани (CTOS) 2012 г., ноябрь 2012 г." (PDF) . Архивировано из оригинала (PDF) 2014-08-31 . Получено 2014-10-29 .
  23. ^ Чавла, Сант П.; Кранмер, Ли Д.; Ван Тайн, Брайан А.; Рид, Дэймон Р.; Окуно, Скотт Х.; Бутрински, Джеймс Э.; Адкинс, Дуглас Р.; Хендифар, Эндрю Э.; Кролл, Стью; Ганджу, Кристен Н. (2014). «Исследование II фазы безопасности и противоопухолевой активности активируемого гипоксией пролекарства TH-302 в сочетании с доксорубицином у пациентов с запущенной саркомой мягких тканей». Журнал клинической онкологии . 32 (29): 3299– 3306. doi :10.1200/JCO.2013.54.3660. PMC 4588714. PMID  25185097 . 
  24. ^ "Данные последующих клинических испытаний TH-302 фазы 1/2 при солидных опухолях - пресс-релиз от 12 октября 2010 г.". Архивировано из оригинала 25 октября 2014 г. Получено 25 октября 2014 г.
  25. ^ "TH-302 продолжает демонстрировать многообещающую активность в клинических испытаниях фазы 1/2 рака поджелудочной железы - пресс-релиз от 24 января 2011 г.". Архивировано из оригинала 25 октября 2014 г. Получено 25 октября 2014 г.
  26. ^ "TH-302, пролекарство, селективное к опухолям и активируемое гипоксией, дополняет клинические преимущества гемцитабина при раке поджелудочной железы первой линии. Борад и др. Симпозиум ASCO по желудочно-кишечному раку, январь 2011 г." (PDF) . Архивировано из оригинала (PDF) 2014-09-01 . Получено 2014-10-29 .
  27. ^ Конференция Stifel 2014 Healthcare; Докладчик: Гарольд Селик - 18 ноября 2014 г.
  28. ^ Борад и др., Ежегодное собрание ESMO, октябрь 2010 г.
  29. ^ Видеоинтервью Стефана Ошманна , генерального директора фармацевтического подразделения Merck - Merck Serono Investor & Analyst Day 2014 - 18 сентября 2014 г. - 2:46 мин - Youtube
  30. ^ "Фаза 3 испытания TH-302 у пациентов с запущенной саркомой мягких тканей будет продолжена по плану после промежуточного анализа, указанного в протоколе - пресс-релиз от 22 сентября 2014 г.". Архивировано из оригинала 25 октября 2014 г. Получено 25 октября 2014 г.
  31. ^ "Партнер Threshold Pharmaceuticals Merck KGaA, Дармштадт, Германия, завершает целевой набор в исследование TH-302 фазы 3 MAESTRO у пациентов с местнораспространенной или метастатической аденокарциномой поджелудочной железы - пресс-релиз от 3 ноября 2014 г.". Архивировано из оригинала 10 ноября 2014 г. . Получено 9 ноября 2014 г. .
  32. ^ "Данные продолжающегося исследования фазы 1/2 TH-302 плюс бевацизумаб (Авастин(R)) у пациентов с рецидивирующей глиобластомой - пресс-релиз от 30 мая 2014 г.". Архивировано из оригинала 25 октября 2014 г. Получено 25 октября 2014 г.
  33. ^ "Phase 1/2 Study of Investigational Hypoxia-Targeted Drug, TH-302, and Bevacizumab in Recurrent Glioblastoma Following Bevacizumab Failure. Brenner, et al. 2014 ASCO, 7 – 30 May 2014" (PDF) . Архивировано из оригинала (PDF) 31 August 2014 . Получено 29 October 2014 .
  34. ^ "Фаза 1/2 промежуточных данных сигнальной активности TH-302 плюс бевацизумаб (Авастин(R)) у пациентов с глиобластомой - пресс-релиз от 17 ноября 2014 г.". Архивировано из оригинала 29 ноября 2014 г. Получено 17 ноября 2014 г.
  35. ^ "Партнер Threshold Pharmaceuticals Merck KGaA, Дармштадт, Германия, завершает целевой набор в исследование TH-302 фазы 3 MAESTRO у пациентов с местнораспространенной или метастатической аденокарциномой поджелудочной железы - пресс-релиз от 3 ноября 2014 г.". Архивировано из оригинала 10 ноября 2014 г. . Получено 9 ноября 2014 г. .
  36. ^ Конференция Stifel 2014 Healthcare; Докладчик: Гарольд Селик - 18 ноября 2014 г.
  37. ^ Конференция Stifel 2014 Healthcare; Докладчик: Гарольд Селик - 18 ноября 2014 г.
  38. ^ Чавла, Сант П.; Кранмер, Ли Д.; Ван Тайн, Брайан А.; Рид, Дэймон Р.; Окуно, Скотт Х.; Бутрински, Джеймс Э.; Адкинс, Дуглас Р.; Хендифар, Эндрю Э.; Кролл, Стью; Ганджу, Кристен Н. (2014). «Исследование II фазы безопасности и противоопухолевой активности активируемого гипоксией пролекарства TH-302 в сочетании с доксорубицином у пациентов с запущенной саркомой мягких тканей». Журнал клинической онкологии . 32 (29): 3299– 3306. doi :10.1200/JCO.2013.54.3660. PMC 4588714. PMID  25185097 . 
  39. ^ Джадсон, Ян; Вервей, Яап; Гелдерблом, Ганс; Хартманн, Йорг Т.; Шеффски, Патрик; Блей, Жан-Ив; Керст, Дж. Мартейн; Суфлярский, Йозеф; Уилан, Джереми; Хоэнбергер, Питер; Краруп-Хансен, Андерс; Альсиндор, Тьерри; Марро, Сандрин; Литьер, Саския; Германс, Екатерина; Фишер, Сирил; Хогендорн, Панкрас К.В.; Деи Тос, Паоло; Ван дер Грааф, Винетт Т.А.; Группа Европейской организации по лечению рака мягких тканей и саркомы костей (2014). «Только доксорубицин по сравнению с усиленным доксорубицином плюс ифосфамид для лечения первой линии распространенной или метастатической саркомы мягких тканей: рандомизированное контролируемое исследование фазы 3». The Lancet Oncology . 15 (4): 415– 423. doi : 10.1016/S1470-2045(14)70063-4. hdl : 1887/104639 . PMID  24618336.
  40. ^ Джадсон, Ян; Вервей, Яап; Гелдерблом, Ганс; Хартманн, Йорг Т.; Шеффски, Патрик; Блей, Жан-Ив; Керст, Дж. Мартейн; Суфлярский, Йозеф; Уилан, Джереми; Хоэнбергер, Питер; Краруп-Хансен, Андерс; Альсиндор, Тьерри; Марро, Сандрин; Литьер, Саския; Германс, Екатерина; Фишер, Сирил; Хогендорн, Панкрас К.В.; Деи Тос, Паоло; Ван дер Грааф, Винетт Т.А.; Группа Европейской организации по лечению рака мягких тканей и саркомы костей (2014). «Только доксорубицин по сравнению с усиленным доксорубицином плюс ифосфамид для лечения первой линии распространенной или метастатической саркомы мягких тканей: рандомизированное контролируемое исследование фазы 3». The Lancet Oncology . 15 (4): 415– 423. doi : 10.1016/S1470-2045(14)70063-4. hdl : 1887/104639 . PMID  24618336.
  41. ^ Чавла, Сант П.; Кранмер, Ли Д.; Ван Тайн, Брайан А.; Рид, Дэймон Р.; Окуно, Скотт Х.; Бутрински, Джеймс Э.; Адкинс, Дуглас Р.; Хендифар, Эндрю Э.; Кролл, Стью; Ганджу, Кристен Н. (2014). «Исследование II фазы безопасности и противоопухолевой активности активируемого гипоксией пролекарства TH-302 в сочетании с доксорубицином у пациентов с запущенной саркомой мягких тканей». Журнал клинической онкологии . 32 (29): 3299– 3306. doi :10.1200/JCO.2013.54.3660. PMC 4588714. PMID  25185097 . 
  42. ^ Борад, Митеш Дж.; Редди, Шантан Г.; Бахари, Натан; Уронис, Хоуп Э.; Сигал, Даррен; Кон, Аллен Л.; Шелман, Уильям Р.; Стивенсон, Джо; Чиориан, Э. Габриэла; Розен, Питер Дж.; Ульрих, Брайан; Драгович, Томислав; Дель Прете, Сальваторе А.; Рарик, Марк; Энг, Кларенс; Кролл, Стью; Райан, Дэвид П. (2015). «Рандомизированное исследование II фазы гемцитабина плюс TH-302 против гемцитабина у пациентов с прогрессирующим раком поджелудочной железы». Журнал клинической онкологии . 33 (13): 1475– 1481. doi :10.1200/JCO.2014.55.7504. PMC 4881365 . PMID  25512461. 
  43. ^ фон Хофф, Дэниел Д.; Эрвин, Томас; Арена, Фрэнсис П.; Хиореан, Э. Габриэла; Инфанте, Джеффри; Мур, Малькольм; Сэй, Томас; Тюландин Сергей Александрович; Ма, Вэнь Ви; Салех, Мансур Н.; Харрис, Мэрион; Рени, Мишель; Дауден, Шотландец; Лаэру, Дэниел; Бахари, Натан; Раманатан, Рамеш К.; Табернеро, Хосеп; Идальго, Мануэль; Гольдштейн, Дэвид; Ван Катсем, Эрик; Вэй, Синьюй; Иглесиас, Хосе; Реншлер, Маркус Ф. (2013). «Повышение выживаемости при раке поджелудочной железы с помощью наб-паклитаксела плюс гемцитабина». Медицинский журнал Новой Англии . 369 (18): 1691– 1703. doi : 10.1056/NEJMoa1304369. PMC 4631139. PMID 24131140  . 
  44. ^ фон Хофф, Дэниел Д.; Эрвин, Томас; Арена, Фрэнсис П.; Хиореан, Э. Габриэла; Инфанте, Джеффри; Мур, Малькольм; Сэй, Томас; Тюландин Сергей Александрович; Ма, Вэнь Ви; Салех, Мансур Н.; Харрис, Мэрион; Рени, Мишель; Дауден, Шотландец; Лаэру, Дэниел; Бахари, Натан; Раманатан, Рамеш К.; Табернеро, Хосеп; Идальго, Мануэль; Гольдштейн, Дэвид; Ван Катсем, Эрик; Вэй, Синьюй; Иглесиас, Хосе; Реншлер, Маркус Ф. (2013). «Повышение выживаемости при раке поджелудочной железы с помощью наб-паклитаксела плюс гемцитабина». Медицинский журнал Новой Англии . 369 (18): 1691– 1703. doi : 10.1056/NEJMoa1304369. PMC 4631139. PMID 24131140  . 
  45. ^ Борад, Митеш Дж.; Редди, Шантан Г.; Бахари, Натан; Уронис, Хоуп Э.; Сигал, Даррен; Кон, Аллен Л.; Шелман, Уильям Р.; Стивенсон, Джо; Чиориан, Э. Габриэла; Розен, Питер Дж.; Ульрих, Брайан; Драгович, Томислав; Дель Прете, Сальваторе А.; Рарик, Марк; Энг, Кларенс; Кролл, Стью; Райан, Дэвид П. (2015). «Рандомизированное исследование II фазы гемцитабина плюс TH-302 против гемцитабина у пациентов с прогрессирующим раком поджелудочной железы». Журнал клинической онкологии . 33 (13): 1475– 1481. doi :10.1200/JCO.2014.55.7504. PMC 4881365 . PMID  25512461. 
  46. ^ Ли, Юэ; Чжао, Лонг; Ли, Сяо-Фэн (29.07.2021). «Нацеливание на гипоксию: активируемые гипоксией пролекарства в терапии рака». Frontiers in Oncology . 11 : 700407. doi : 10.3389/fonc.2021.700407 . ISSN  2234-943X. PMC 8358929. PMID 34395270  . 
  47. ^ Ли, Юэ; Чжао, Лонг; Ли, Сяо-Фэн (29.07.2021). «Нацеливание на гипоксию: активируемые гипоксией пролекарства в терапии рака». Frontiers in Oncology . 11 : 700407. doi : 10.3389/fonc.2021.700407 . ISSN  2234-943X. PMC 8358929. PMID 34395270  . 
  48. ^ Хуан, Янь; Тянь, Ин; Чжао, Юаньюань; Сюэ, Конг; Чжань, Цзяньхуа; Лю, Линь; Хэ, Сяобо; Чжан, Ли (декабрь 2018 г.). «Эффективность активируемого гипоксией пролекарства эвофосфамида (TH-302) при назофарингеальной карциноме in vitro и in vivo». Cancer Communications . 38 (1): 15. doi : 10.1186/s40880-018-0285-0 . PMC 5993153 . PMID  29764490. 
  49. ^ Хуан, Янь; Тянь, Ин; Чжао, Юаньюань; Сюэ, Конг; Чжань, Цзяньхуа; Лю, Линь; Хэ, Сяобо; Чжан, Ли (декабрь 2018 г.). «Эффективность активируемого гипоксией пролекарства эвофосфамида (TH-302) при назофарингеальной карциноме in vitro и in vivo». Cancer Communications . 38 (1): 15. doi : 10.1186/s40880-018-0285-0 . PMC 5993153 . PMID  29764490. 
  50. ^ Годовой отчет Threshold Pharmaceuticals 10-K за 2011 год от 15 марта 2012 г.
  51. ^ "Threshold Pharmaceuticals 10-Q Quarterly report Q3/2014 от 3 ноября 2014". Архивировано из оригинала 2014-11-06 . Получено 2014-11-05 .
  52. ^ "Threshold Pharmaceuticals Form 8-K from 9 Oct 14". Архивировано из оригинала 2014-10-25 . Получено 2015-01-05 .
  53. ^ "Threshold Pharmaceuticals Form 8-K from 9 Oct 14". Архивировано из оригинала 2014-10-25 . Получено 2015-01-05 .
  54. ^ "Портал финансирования и тендеров ЕС". ec.europa.eu . Получено 2025-01-26 .
  55. ^ "Threshold Pharmaceuticals Form 8-K from 9 Oct 14". Архивировано из оригинала 2014-10-25 . Получено 2015-01-05 .
  56. ^ Пролекарства алкилирующих фосфорамидатов US8003625B2, US8507464B2, US8664204B2
  57. ^ Пролекарства алкилирующих фосфорамидатов EP1896040B1 и JP5180824B2
  58. ^ Inc, Molecular Templates (2017-08-02). «Molecular Templates Completes Merger with Threshold Pharmaceuticals and Private Placements». GlobeNewswire News Room . Получено 2025-01-26 . {{cite web}}: |last=имеет общее название ( помощь )
  59. ^ Роблес-Отейса, Камила; Гастингс, Кэтрин; Чхве, Чонмин; Сируа, Изабель; Рави, Арвинд; Экспосито, Франциско; де Мигель, Фернандо; Найт, Джеймс Р.; Лопес-Хиральдес, Франческ; Чхве, Хеджин; Соччи, Николас Д.; Мергуб, Таха; Авад, Марк; Гетц, Гад; Гейнор, Джастин (25 ноября 2024 г.). «Гипоксия связана с приобретенной устойчивостью к ингибиторам иммунных контрольных точек при раке легких». Журнал экспериментальной медицины . 222 (1): e20231106. дои : 10.1084/jem.20231106. ISSN  0022-1007.
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Evofosfamide&oldid=1271955186"