Расширение размера системы

Расширение размера системы , также известное как расширение Ван Кампена или Ω-расширение , является методом, впервые предложенным Нико ван Кампеном ^[1], используемым в анализе стохастических процессов . В частности, оно позволяет найти приближение к решению основного уравнения с нелинейными скоростями переходов. Главный член расширения задается линейным приближением шума , в котором основное уравнение аппроксимируется уравнением Фоккера–Планка с линейными коэффициентами, определяемыми скоростями переходов и стехиометрией системы.

Менее формально, обычно просто записать математическое описание системы, в которой процессы происходят случайным образом (например, радиоактивные атомы случайным образом распадаются в физической системе или гены, которые экспрессируются стохастически в клетке). Однако эти математические описания часто слишком сложны для решения при изучении статистики системы (например, среднее значение и дисперсия числа атомов или белков как функция времени). Расширение размера системы позволяет получить приблизительное статистическое описание, которое может быть решено гораздо проще, чем основное уравнение.

Системы, которые допускают обработку с расширением размера системы, могут быть описаны распределением вероятностей , давая вероятность наблюдения системы в состоянии в момент времени . может быть, например, вектором с элементами, соответствующими числу молекул различных химических видов в системе. В системе размера (интуитивно интерпретируемого как объем) мы примем следующую номенклатуру: — вектор макроскопических чисел копий, — вектор концентраций, — вектор детерминированных концентраций, как они выглядели бы согласно уравнению скорости в бесконечной системе. и, таким образом, являются величинами, подверженными стохастическим эффектам.${\displaystyle P(X,t)}$${\displaystyle X}$${\displaystyle т}$${\displaystyle X}$${\displaystyle \Омега}$${\displaystyle \mathbf {X} }$${\displaystyle \mathbf {x} =\mathbf {X} /\Omega}$${\displaystyle \mathbf {\phi } }$${\displaystyle \mathbf {x} }$${\displaystyle \mathbf {X} }$

Основное уравнение описывает временную эволюцию этой вероятности. ^[1] В дальнейшем, система химических реакций ^[2] будет обсуждаться, чтобы предоставить конкретный пример, хотя номенклатура «видов» и «реакций» является обобщенной. Система, включающая виды и реакции, может быть описана основным уравнением:${\displaystyle N}$${\displaystyle R}$

${\displaystyle {\frac {\partial P(\mathbf {X} ,t)}{\partial t}}=\Omega \sum _{j=1}^{R}\left(\prod _{i=1}^{N}\mathbb {E} ^{-S_{ij}}-1\right)f_{j}(\mathbf {x} ,\Omega )P(\mathbf {X} ,t).}$

Здесь — размер системы, — оператор , который будет рассмотрен позже, — стехиометрическая матрица для системы (в которой элемент задает стехиометрический коэффициент для видов в реакции ), а — скорость реакции при заданном состоянии и размере системы .${\displaystyle \Омега}$${\displaystyle \mathbb {E} }$${\displaystyle S_{ij}}$${\displaystyle S_{ij}}$${\displaystyle я}$${\displaystyle j}$${\displaystyle f_{j}}$${\displaystyle j}$${\displaystyle \mathbf {x} }$${\displaystyle \Омега}$

${\displaystyle \mathbb {E} ^{-S_{ij}}}$является оператором шага, ^[1] удаляющим из th элемента своего аргумента. Например, . Этот формализм будет полезен позже.${\displaystyle S_{ij}}$${\displaystyle я}$${\displaystyle \mathbb {E} ^{-S_{23}}f(x_{1},x_{2},x_{3})=f(x_{1},x_{2}-S_{23},x_{3})}$

Вышеуказанное уравнение можно интерпретировать следующим образом. Начальная сумма в правой части вычисляется по всем реакциям. Для каждой реакции скобки, следующие сразу за суммой, дают два члена. Член с простым коэффициентом −1 дает поток вероятности из заданного состояния из-за реакции, изменяющей состояние. Член, которому предшествует произведение операторов шага, дает поток вероятности из-за реакции, изменяющей другое состояние в состояние . Произведение операторов шага создает это состояние .${\displaystyle j}$${\displaystyle \mathbf {X} }$${\displaystyle j}$${\displaystyle j}$${\displaystyle \mathbf {X'} }$${\displaystyle \mathbf {X} }$${\displaystyle \mathbf {X'} }$

Например, рассмотрим (линейную) химическую систему, включающую два химических вида и и реакцию . В этой системе (виды), (реакции). Состояние системы — это вектор , где — число молекул и соответственно. Пусть , так что скорость реакции 1 (единственной реакции) зависит от концентрации . Матрица стехиометрии — .${\displaystyle X_{1}}$${\displaystyle X_{2}}$${\displaystyle X_{1}\rightarrow X_{2}}$${\displaystyle N=2}$${\displaystyle R=1}$${\displaystyle \mathbf {X} =\{n_{1},n_{2}\}}$${\displaystyle n_{1},n_{2}}$${\displaystyle X_{1}}$${\displaystyle X_{2}}$${\displaystyle f_{1}(\mathbf {x},\Omega)={\frac {n_{1}}{\Omega }}=x_{1}}$${\displaystyle X_{1}}$${\displaystyle (-1,1)^{T}}$

Тогда основное уравнение выглядит так:

${\displaystyle {\begin{aligned}{\frac {\partial P(\mathbf {X} ,t)}{\partial t}}&=\Omega \left(\mathbb {E} ^{-S_{11}}\mathbb {E} ^{-S_{21}}-1\right)f_{1}\left({\frac {\mathbf {X} }{\Omega }}\right)P(\mathbf {X} ,t)\\&=\Omega \left(f_{1}\left({\frac {\mathbf {X} +\mathbf {\Delta X} }{\Omega }}\right)P\left(\mathbf {X} +\mathbf {\Delta X} ,t\right)-f_{1}\left({\frac {\mathbf {X} }{\Omega }}\right)P\left(\mathbf {X} ,t\right)\right),\end{aligned}}}$

где — сдвиг, вызванный действием произведения операторов шага, необходимый для изменения состояния на предшествующее состояние .${\displaystyle \mathbf {\Delta X} =\{1,-1\}}$${\displaystyle \mathbf {X} }$${\displaystyle \mathbf {X} '}$

Если основное уравнение обладает нелинейными скоростями перехода, его может быть невозможно решить аналитически. Расширение размера системы использует анзац , что дисперсия стационарного распределения вероятностей составляющих чисел в популяции масштабируется подобно размеру системы. Этот анзац используется для расширения основного уравнения в терминах малого параметра, заданного обратным размером системы.

В частности, давайте запишем число копий компонента как сумму его «детерминированного» значения (масштабированной концентрации) и случайной величины , масштабированной по формуле :${\displaystyle X_{i}}$${\displaystyle i}$ ${\displaystyle \xi }$${\displaystyle \Omega ^{1/2}}$

${\displaystyle X_{i}=\Omega \phi _{i}+\Omega ^{1/2}\xi _{i}.}$

Распределение вероятностей можно затем переписать в виде вектора случайных величин :${\displaystyle \mathbf {X} }$${\displaystyle \xi }$

${\displaystyle P(\mathbf {X} ,t)=P(\Omega \mathbf {\phi } +\Omega ^{1/2}\mathbf {\xi } )=\Pi (\mathbf {\xi } ,t).}$

Рассмотрим, как записать скорости реакции и оператор шага в терминах этой новой случайной величины. Разложение Тейлора скоростей перехода дает:${\displaystyle f}$${\displaystyle \mathbb {E} }$

${\displaystyle f_{j}(\mathbf {x} )=f_{j}(\mathbf {\phi } +\Omega ^{-1/2}\mathbf {\xi } )=f_{j}(\mathbf {\phi } )+\Omega ^{-1/2}\sum _{i=1}^{N}{\frac {\partial f_{j}(\mathbf {\phi } )}{\partial \phi _{i}}}\xi _{i}+O(\Omega ^{-1}).}$

Оператор шага имеет эффект и, следовательно :${\displaystyle \mathbb {E} f(n)\rightarrow f(n+1)}$${\displaystyle \mathbb {E} f(\xi )\rightarrow f(\xi +\Omega ^{-1/2})}$

${\displaystyle \prod _{i=1}^{N}\mathbb {E} ^{-S_{ij}}\simeq 1-\Omega ^{-1/2}\sum _{i}S_{ij}{\frac {\partial }{\partial \xi _{i}}}+{\frac {\Omega ^{-1}}{2}}\sum _{i}\sum _{k}S_{ij}S_{kj}{\frac {\partial ^{2}}{\partial \xi _{i}\,\partial \xi _{k}}}+O(\Omega ^{-3/2}).}$

Теперь мы в состоянии переформулировать основное уравнение.

${\displaystyle {\begin{aligned}&{}\quad {\frac {\partial \Pi (\mathbf {\xi } ,t)}{\partial t}}-\Omega ^{1/2}\sum _{i=1}^{N}{\frac {\partial \phi _{i}}{\partial t}}{\frac {\partial \Pi (\mathbf {\xi } ,t)}{\partial \xi _{i}}}\\&=\Omega \sum _{j=1}^{R}\left(-\Omega ^{-1/2}\sum _{i}S_{ij}{\frac {\partial }{\partial \xi _{i}}}+{\frac {\Omega ^{-1}}{2}}\sum _{i}\sum _{k}S_{ij}S_{kj}{\frac {\partial ^{2}}{\partial \xi _{i}\,\partial \xi _{k}}}+O(\Omega ^{-3/2})\right)\\&{}\qquad \times \left(f_{j}(\mathbf {\phi } )+\Omega ^{-1/2}\sum _{i}{\frac {\partial f_{j}(\mathbf {\phi } )}{\partial \phi _{i}}}\xi _{i}+O(\Omega ^{-1})\right)\Pi (\mathbf {\xi } ,t).\end{aligned}}}$

Это довольно пугающее выражение приобретает немного больше смысла, когда мы собираем термины в различных степенях . Во-первых, термины порядка дают${\displaystyle \Omega }$${\displaystyle \Omega ^{1/2}}$

${\displaystyle \sum _{i=1}^{N}{\frac {\partial \phi _{i}}{\partial t}}{\frac {\partial \Pi (\mathbf {\xi } ,t)}{\partial \xi _{i}}}=\sum _{i=1}^{N}\sum _{j=1}^{R}S_{ij}f_{j}(\mathbf {\phi } ){\frac {\partial \Pi (\mathbf {\xi } ,t)}{\partial \xi _{i}}}.}$

Эти члены сокращаются из-за макроскопического уравнения реакции

${\displaystyle {\frac {\partial \phi _{i}}{\partial t}}=\sum _{j=1}^{R}S_{ij}f_{j}(\mathbf {\phi } ).}$

Условия заказа более интересны:${\displaystyle \Omega ^{0}}$

${\displaystyle {\frac {\partial \Pi (\mathbf {\xi } ,t)}{\partial t}}=\sum _{j}\left(\sum _{ik}-S_{ij}{\frac {\partial f_{j}}{\partial \phi _{k}}}{\frac {\partial (\xi _{k}\Pi (\mathbf {\xi } ,t))}{\partial \xi _{i}}}+{\frac {1}{2}}f_{j}\sum _{ik}S_{ij}S_{kj}{\frac {\partial ^{2}\Pi (\mathbf {\xi } ,t)}{\partial \xi _{i}\,\partial \xi _{k}}}\right),}$

что можно записать как

${\displaystyle {\frac {\partial \Pi (\mathbf {\xi } ,t)}{\partial t}}=-\sum _{ik}A_{ik}{\frac {\partial (\xi _{k}\Pi )}{\partial \xi _{i}}}+{\frac {1}{2}}\sum _{ik}[\mathbf {BB} ^{T}]_{ik}{\frac {\partial ^{2}\Pi }{\partial \xi _{i}\,\partial \xi _{k}}},}$

где

${\displaystyle A_{ik}=\sum _{j=1}^{R}S_{ij}{\frac {\partial f_{j}}{\partial \phi _{k}}}={\frac {\partial (\mathbf {S} _{i}\cdot \mathbf {f} )}{\partial \phi _{k}}},}$

и

${\displaystyle [\mathbf {BB} ^{T}]_{ik}=\sum _{j=1}^{R}S_{ij}S_{kj}f_{j}(\mathbf {\phi } )=[\mathbf {S} \,{\mbox{diag}}(f(\mathbf {\phi } ))\,\mathbf {S} ^{T}]_{ik}.}$

Временная эволюция затем регулируется линейным уравнением Фоккера–Планка с матрицами коэффициентов и (в большом пределе членами можно пренебречь, что называется линейным шумовым приближением ). Зная скорости реакции и стехиометрию , можно затем вычислить моменты .${\displaystyle \Pi }$${\displaystyle \mathbf {A} }$${\displaystyle \mathbf {BB} ^{T}}$${\displaystyle \Omega }$${\displaystyle O(\Omega ^{-1/2})}$${\displaystyle \mathbf {f} }$${\displaystyle S}$${\displaystyle \Pi }$

Аппроксимация подразумевает, что флуктуации вокруг среднего значения распределены по гауссовскому закону. Негауссовские особенности распределений можно вычислить, приняв во внимание члены более высокого порядка в разложении. ^[3]

Линейное приближение шума стало популярным методом оценки размера собственного шума с точки зрения коэффициентов вариации и факторов Фано для молекулярных видов во внутриклеточных путях. Второй момент, полученный из линейного приближения шума (на котором основаны меры шума), является точным только в том случае, если путь состоит из реакций первого порядка. Однако бимолекулярные реакции, такие как взаимодействия фермент-субстрат , белок-белок и белок-ДНК, являются повсеместными элементами всех известных путей; для таких случаев линейное приближение шума может дать оценки, которые точны в пределе больших объемов реакции. Поскольку этот предел берется при постоянных концентрациях, следует, что линейное приближение шума дает точные результаты в пределе больших чисел молекул и становится менее надежным для путей, характеризующихся многими видами с малым числом копий молекул.

Расширение размера системы и приближение линейного шума стали доступны посредством автоматизированного вывода в проекте программного обеспечения с открытым исходным кодом Multi-Scale Modelling Tool (MuMoT). ^[4]

В ряде исследований были выявлены случаи недостаточности приближения линейного шума в биологических контекстах путем сравнения его предсказаний с предсказаниями стохастического моделирования. ^{[5] [6]} Это привело к исследованию членов более высокого порядка расширения размера системы, которые выходят за рамки линейного приближения. Эти члены использовались для получения более точных оценок моментов для средних концентраций и дисперсий флуктуаций концентрации во внутриклеточных путях. В частности, поправки ведущего порядка к приближению линейного шума дают поправки к обычным уравнениям скорости . ^[7] Члены более высокого порядка также использовались для получения поправок к оценкам дисперсий и ковариаций приближения линейного шума. ^{[8] [9]} Приближение линейного шума и поправки к нему можно вычислить с помощью программного обеспечения с открытым исходным кодом Intrinsic Noise Analyzer . Было показано, что поправки особенно значительны для аллостерических и неаллостерических ферментативно-опосредованных реакций во внутриклеточных компартментах .