Субзернистая зона

Субгранулярная зона ( SGZ ) — это область мозга в гиппокампе , где происходит взрослый нейрогенез . Другим основным местом взрослого нейрогенеза является субвентрикулярная зона (SVZ) в мозге. ^[1]

Субгранулярная зона представляет собой узкий слой клеток, расположенный между слоем зернистых клеток и воротами зубчатой ​​извилины . Этот слой характеризуется несколькими типами клеток, наиболее заметным типом которых являются нейральные стволовые клетки (НСК) на разных стадиях развития. Однако, в дополнение к НСК, существуют также астроциты , эндотелиальные клетки , кровеносные сосуды и другие компоненты, которые образуют микросреду, которая поддерживает НСК и регулирует их пролиферацию, миграцию и дифференцировку. Открытие этой сложной микросреды и ее решающей роли в развитии НСК привело к тому, что некоторые назвали ее нейрогенной «нишей» . ^{[2] [3] [4]} Ее также часто называют сосудистой или ангиогенной нишей из-за важности и распространенности кровеносных сосудов в SGZ. ^[5]

Мозг состоит из множества различных типов нейронов , но SGZ генерирует только один тип: гранулярные клетки — первичные возбуждающие нейроны в зубчатой ​​извилине (DG), — которые, как полагают, способствуют когнитивным функциям, таким как память и обучение . Прогрессию от нейронных стволовых клеток к гранулярным клеткам в SGZ можно описать, проследив следующую родословную типов клеток: ^{[6] [7]}

1. Радиальные глиальные клетки . Радиальные глиальные клетки являются подмножеством астроцитов , которые обычно считаются ненейрональными вспомогательными клетками. Радиальные глиальные клетки в SGZ имеют клеточные тела, которые находятся в SGZ, и вертикальные (или радиальные) отростки, которые простираются в молекулярный слой DG. Эти отростки действуют как каркас, на котором новообразованные нейроны могут мигрировать на короткое расстояние от SGZ до слоя гранулярных клеток. Радиальная глия является астроцитарной по своей морфологии, экспрессии глиальных маркеров, таких как GFAP , и своей функции в регуляции микросреды NSC. Однако, в отличие от большинства астроцитов, они также действуют как нейрогенные предшественники; на самом деле, они широко считаются нейральными стволовыми клетками, которые дают начало последующим нейрональным клеткам-предшественникам. Исследования показали, что радиальная глия в SGZ экспрессирует нестин и Sox2 , биомаркеры, связанные с нейральными стволовыми клетками, и что изолированная радиальная глия может генерировать новые нейроны in vitro . ^[8] Радиальные глиальные клетки часто делятся асимметрично , производя одну новую стволовую клетку и одну нейрональную клетку-предшественника за деление. Таким образом, они обладают способностью к самообновлению, что позволяет им поддерживать популяцию стволовых клеток, одновременно производя последующие нейрональные предшественники, известные как транзиторно усиливающиеся клетки. ^[9]
2. Транзиентно усиливающиеся клетки-предшественники . Транзиентно усиливающиеся (или транзитно усиливающиеся) клетки-предшественники являются высоко пролиферативными клетками, которые часто делятся и размножаются посредством митоза , таким образом «усиливая» пул доступных клеток-предшественников. Они представляют собой начало переходной стадии в развитии НСК, на которой НСК начинают терять свои глиальные характеристики и приобретать больше нейронных черт. Например, клетки этой категории могут изначально экспрессировать глиальные маркеры, такие как GFAP, и маркеры стволовых клеток, такие как нестин и Sox2, но в конечном итоге они теряют эти характеристики и начинают экспрессировать маркеры, специфичные для гранулярных клеток, такие как NeuroD и Prox1 . Считается, что образование этих клеток представляет собой выбор судьбы в развитии нейральных стволовых клеток.
3. Нейробласты . Нейробласты представляют собой последнюю стадию развития клеток-предшественников перед тем, как клетки выходят из клеточного цикла и принимают свою идентичность как нейроны. Пролиферация этих клеток более ограничена, хотя церебральная ишемия может вызывать пролиферацию на этой стадии.
4. Постмитотические нейроны. На этом этапе, после выхода из клеточного цикла, клетки считаются незрелыми нейронами. Подавляющее большинство постмитотических нейронов подвергаются апоптозу , или клеточной смерти. Те немногие, которые выживают, начинают развивать морфологию гранулярных клеток гиппокампа, отмеченную расширением дендритов в молекулярный слой DG и ростом аксонов в область CA3, а затем образованием синаптических связей. Постмитотические нейроны также проходят через позднюю фазу созревания, характеризующуюся повышенной синаптической пластичностью и сниженным порогом для долговременной потенциации . В конце концов, нейроны интегрируются в схему гиппокампа как полностью созревшие гранулярные клетки.

В SGZ обнаружены два основных типа астроцитов : радиальные астроциты и горизонтальные астроциты. Радиальные астроциты являются синонимами радиальных глиальных клеток, описанных ранее, и играют двойную роль как глиальные клетки и как нейральные стволовые клетки. ^[10] Неясно, могут ли отдельные радиальные астроциты играть обе роли или только определенные радиальные астроциты могут давать начало НСК. Горизонтальные астроциты не имеют радиальных отростков; скорее, они расширяют свои отростки горизонтально, параллельно границе между воротами и SGZ. Более того, они, по-видимому, не генерируют нейрональных предшественников. Поскольку астроциты находятся в тесном контакте со многими другими клетками в SGZ, они хорошо подходят для того, чтобы служить сенсорными и регуляторными каналами в нейрогенезе.

Эндотелиальные клетки , которые выстилают кровеносные сосуды в SGZ, являются критически важным компонентом в регуляции самообновления стволовых клеток и нейрогенеза. Эти клетки, которые находятся в непосредственной близости от кластеров пролиферирующих нейрогенных клеток, обеспечивают точки прикрепления для нейрогенных клеток и высвобождают диффузные сигналы, такие как фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), которые помогают индуцировать как ангиогенез, так и нейрогенез. Фактически, исследования показали, что нейрогенез и ангиогенез имеют несколько общих сигнальных путей , подразумевая, что нейрогенные клетки и эндотелиальные клетки в SGZ оказывают взаимное влияние друг на друга. Кровеносные сосуды переносят гормоны и другие молекулы, которые действуют на клетки в SGZ, чтобы регулировать нейрогенез и ангиогенез. ^[3]

Основная функция SGZ — осуществлять гиппокампальный нейрогенез, процесс, посредством которого новые нейроны размножаются и функционально интегрируются в зернистый слой клеток зубчатой ​​извилины. Вопреки давним убеждениям, нейрогенез в SGZ происходит не только во время пренатального развития , но и на протяжении всей взрослой жизни большинства млекопитающих, включая людей.

Самообновление, выбор судьбы, пролиферация, миграция и дифференциация нейральных стволовых клеток в SGZ регулируются многими сигнальными молекулами в SGZ, включая несколько нейротрансмиттеров . Например, Notch — это сигнальный белок, который регулирует выбор судьбы, в целом поддерживая стволовые клетки в состоянии самообновления. Нейротрофины, такие как нейротрофический фактор мозга (BDNF) и фактор роста нервов (NGF), также присутствуют в SGZ и, как предполагается, влияют на нейрогенез, хотя точные механизмы неясны. Сигналы Wnt и костного морфогенетического белка (BMP) также являются регуляторами нейрогенеза, как и классические нейротрансмиттеры, такие как глутамат , ГАМК , дофамин и серотонин . ^[11] На нейрогенез в SGZ также влияют различные факторы окружающей среды, такие как возраст и стресс . Возрастное снижение скорости нейрогенеза постоянно наблюдается как в лабораторных, так и в клинических условиях, но наиболее мощным ингибитором нейрогенеза в SGZ является стресс. Такие стрессоры, как лишение сна и психосоциальный стресс, вызывают выброс глюкокортикоидов из коры надпочечников в кровоток, что подавляет пролиферацию, выживание и дифференциацию нервных клеток. Существуют экспериментальные доказательства того, что вызванное стрессом снижение нейрогенеза можно компенсировать антидепрессантами. Другие факторы окружающей среды, такие как физические упражнения и постоянное обучение, также могут оказывать положительное влияние на нейрогенез, стимулируя пролиферацию клеток, несмотря на повышенный уровень глюкокортикоидов в кровотоке.

Существует обратная связь между нейрогенезом в SGZ и обучением и памятью , особенно пространственной памятью. ^[12] С одной стороны, высокие показатели нейрогенеза могут повышать способность к запоминанию. Например, высокие показатели нейрогенеза и нейронного оборота у молодых животных могут быть причиной их способности быстро приобретать новые воспоминания и изучать новые задачи. Существует гипотеза, что постоянное образование новых нейронов является причиной того, что вновь приобретенные воспоминания имеют временной аспект. С другой стороны, обучение, особенно пространственное обучение, которое зависит от гиппокампа, оказывает положительное влияние на выживаемость клеток и вызывает пролиферацию клеток за счет повышенной синаптической активности и высвобождения нейротрансмиттеров. Хотя необходимо провести больше работы для укрепления связи между нейрогенезом гиппокампа и памятью, из случаев дегенерации гиппокампа ясно, что нейрогенез необходим для того, чтобы мозг справлялся с изменениями во внешней среде и производил новые воспоминания во временном корректном порядке.

Существует множество неврологических заболеваний и расстройств, которые демонстрируют изменения в нейрогенезе в SGZ. Однако механизмы и значимость этих изменений до сих пор полностью не изучены. Например, у пациентов с болезнью Паркинсона и болезнью Альцгеймера обычно наблюдается снижение пролиферации клеток, что и ожидалось. Однако у тех, кто страдает эпилепсией , инсультом или воспалением, наблюдается увеличение нейрогенеза, что может свидетельствовать о попытках мозга восстановить себя. Дальнейшее определение механизмов и последствий этих изменений может привести к появлению новых методов лечения этих неврологических расстройств. Понимание нейрогенеза в SGZ также может дать ключи к пониманию основных механизмов рака, поскольку раковые клетки демонстрируют многие из тех же характеристик недифференцированных, пролиферирующих клеток-предшественников в SGZ. Отделение клеток-предшественников от регуляторной микросреды SGZ может быть фактором образования раковых опухолей. ^{[13] [14] [15]}

• Нейрогенез
• Субвентрикулярная зона
• Ниша стволовых клеток

• Медиа, связанные с субгранулярной зоной на Wikimedia Commons