Сфингозин-1-фосфат
Сигнальный сфинголипид

Сфингозин-1-фосфат
Скелетная формула сфингозин-1-фосфата
Модель заполнения пространства сфингозин-1-фосфатным анионом
Имена
Предпочтительное название ИЮПАК
(2 S ,3 R ,4 E )-2-амино-3-гидроксиоктадец-4-ен-1-ил дигидрофосфат
Идентификаторы
  • 26993-30-6 проверятьИ
3D модель ( JSmol )
  • Интерактивное изображение
ЧЭБИ
  • ЧЕБИ:37550 проверятьИ
ChEMBL
  • ChEMBL225155 проверятьИ
ChemSpider
  • 4446673 проверятьИ
Информационная карта ECHA100.164.436
  • 911
КЕГГ
  • С06124 проверятьИ
МеШсфингозин+1-фосфат
CID PubChem
  • 5283560
УНИИ
  • YVE187NJ1U проверятьИ
  • DTXSID4037166
  • InChI=1S/C18H38NO5P/c1-2-3-4-5-6-7-8-9-10-11-12-13-14-15-18(20)17(19)16-24-25(21,22)23/h14-15,17-18,20H,2-13,16,19H2,1H3,(H2,21,22,23)/b15-14+/t17-,18+/m0/s1 проверятьИ
    Ключ: DUYSYHSSBDVJSM-KRWOKUGFSA-N проверятьИ
  • InChI=1/C18H38NO5P/c1-2-3-4-5-6-7-8-9-10-11-12-13-14-15-18(20)17(19)16-24-25(21,22)23/h14-15,17-18,20H,2-13,16,19H2,1H3,(H2,21,22,23)/b15-14+/t17-,18+/m0/s1
    Ключ: DUYSYHSSBDVJSM-KRWOKUGFBM
  • O=P(O)(OC[C@H](N)[C@H](O)/C=C/C#C#C#)O
Характеристики
С 18 Н 38 НЕТ 5 П
Молярная масса379.472
Если не указано иное, данные приведены для материалов в стандартном состоянии (при 25 °C [77 °F], 100 кПа).
☒Н проверить  ( что такое   ?)проверятьИ☒Н
Химическое соединение

Сфингозин-1-фосфат ( S1P ) — это сигнальный сфинголипид , также известный как лизосфинголипид. Его также называют биоактивным липидным медиатором. Сфинголипиды в целом образуют класс липидов, характеризующихся определенным алифатическим аминоспиртом, которым является сфингозин .

Производство

S1P образуется из церамида, [1] который состоит из сфингозина и жирной кислоты. Церамидаза, фермент, в основном присутствующий в плазматической мембране, преобразует церамид в сфингозин. [1] Затем сфингозин фосфорилируется изоферментами сфингозинкиназы (SK). [2] Существует два идентифицированных изофермента млекопитающих, SK1 и SK2 . [3] [4] [5] [6] Эти два фермента имеют различное распределение в тканях. SK1 высоко экспрессируется в селезенке, легких и лейкоцитах, [3] в то время как SK2 высоко экспрессируется в печени и почках. [3] SK2 в основном находится в митохондриях, ядре и эндоплазматическом ретикулуме, тогда как SK1 в основном находится в цитоплазме и клеточной мембране. [7] [8] [9]

Метаболизм и деградация

S1P может дефосфорилироваться до сфингозина с помощью сфингозинфосфатаз и может необратимо разрушаться ферментом сфингозинфосфатлиазой.

Функция

S1P — это липидный медиатор, переносимый кровью, в частности, в сочетании с липопротеинами, такими как липопротеины высокой плотности (ЛПВП). [10] Он менее распространен в тканевых жидкостях. Это называется градиентом S1P, который, по-видимому, имеет биологическое значение в трафике иммунных клеток.

Первоначально считавшийся внутриклеточным вторичным мессенджером, в 1998 году он был обнаружен как внеклеточный лиганд для рецептора, связанного с G-белком S1PR1. Сейчас известно, что рецепторы сфингозин-1-фосфата (рецепторы S1P) являются членами семейства лизофосфолипидных рецепторов . На сегодняшний день описано пять таких рецепторов. Большинство биологических эффектов S1P опосредованы сигнализацией через рецепторы клеточной поверхности.

Хотя S1P важен для всего организма человека, он является основным регулятором сосудистой и иммунной систем, организуя миграцию иммунных клеток в артериальной стенке. [11] Кроме того, он может быть важен для кожи . В сосудистой системе S1P регулирует ангиогенез, сосудистую стабильность и проницаемость. В иммунной системе он теперь признан основным регулятором перемещения Т- и В-клеток. Взаимодействие S1P с его рецептором S1PR1 необходимо для выхода иммунных клеток из лимфоидных органов (таких как тимус и лимфатические узлы) в лимфатические сосуды. Было показано, что ингибирование рецепторов S1P имеет решающее значение для иммуномодуляции. Также было показано, что S1P напрямую подавляет опосредованный TLR иммунный ответ Т-клеток. [12]

Исследовательская группа под руководством ученого из Медицинского колледжа Вейла Корнелла обнаружила, что эритроциты выполняют вторую жизненно важную функцию: ангиогенез . Учитывая его роль в создании новых кровеносных сосудов, ученые признают S1P жизненно важным для здоровья человека — и игроком в некоторых заболеваниях, таких как рак . И хотя известно, что S1P передается через кровь, до этого исследования никто не понимал, что S1P поставляется эритроцитами для контроля роста кровеносных сосудов.

Клиническое значение

Уровни S1P (в диапазоне 5–40 мкмоль/л) в 5–10 раз выше в асцитах пациентов с раком яичников. S1P в этой физиологической концентрации стимулирует миграцию и инвазию эпителиальных клеток рака яичников, но подавляет миграцию нормальных эпителиальных клеток поверхности яичников. [13] Большинство (более 90%) раковых заболеваний яичников возникают из эпителия яичников. Следовательно, внеклеточный S1P может играть важную роль в прогрессировании рака, способствуя миграции эпителиальных клеток рака яичников.

Озонирование крови человека связано с повышением концентрации S1P в плазме. [14]

Кроме того, S1P модулирует пролиферацию клеток кожи. Это, в частности, относится к кератиноцитам [15], тогда как фибробласты не рассматриваются таким образом, за исключением роста и дифференциации клеток. Хотя S1P подавляет эпидермальную пролиферацию, как это делают глюкокортикоиды , он отличается от них тем, что пролиферация дермальных фибробластов не снижается. Фактически, S1P даже активирует выработку белка внеклеточного матрикса , полученного из фибробластов.

Как наркотик

Было показано, что введение S1P защищает ооциты от химиотерапевтических агентов in vitro , [16] [17] [18], а также in vivo от химиотерапевтической и лучевой терапии. [16] [19] [20] [21] которые в противном случае вызывают апоптоз клеток. S1P защитил ксенотрансплантаты ткани яичников в моделях мышей SCID от атрезии, вызванной радиацией . [21] В моделях животных эти защищенные ооциты использовались для получения здорового живого потомства. [19] [22] Радиотерапия и химиотерапия могут вызывать апоптоз фолликулов яичников , вызывая преждевременную недостаточность яичников , [23] и поэтому S1P представляет большой интерес для сохранения фертильности. [24] Однако его механизм ингибирования апоптотического пути сфингомиелина может также мешать апоптотическому действию химиотерапевтических препаратов. [25]

Благодаря гиперпролиферативному действию на эпидермальные клетки, S1P рассматривается как активный фармацевтический ингредиент для лечения гиперпролиферативных заболеваний кожи, в частности, псориаза и угрей. [ необходима цитата ]

Хотя S1P активен при очень низких концентрациях, биодоступность соединения в коже человека вызывает беспокойство. Поэтому топическая формула на основе специфических носителей лекарств считалась неизбежной. [ необходима цитата ]

Как мишень для наркотиков

Компания Lpath Inc произвела и оптимизировала моноклональное антитело против S1P (сфингомаб). Сфингомаб может поглощать S1P из внеклеточной жидкости, тем самым снижая эффективную концентрацию S1P. [ необходима цитата ]

Sonepcizumab — это экспериментальное моноклональное антитело против S1P , которое прошло II фазу клинических испытаний при почечно-клеточной карциноме . [26] Sonepcizumab (LT1009) в виде ASONEP (для внутривенной инъекции) изучался при солидных опухолях. [27] В виде iSONEP, препарата для интравитреальной инъекции, он изучался при возрастной макулярной дегенерации . [28]

Рецептор(ы) S1P как мишень для лекарственных препаратов

Существует 5 типов рецепторов сфингозин-1-фосфата .

Модуляторы рецептора S1P

Препарат финголимод (FTY720), который агонизирует рецептор S1P, [29] предотвращает перемещение аутоиммунных лимфоцитов из лимфоидных органов в центральную нервную систему. В клинических испытаниях фазы III было показано, что он снижает рецидивы и улучшает другие результаты при рассеянном склерозе. [30] [31] Было показано, что S1P, как и FTY720, обладает противовоспалительными свойствами в низких концентрациях и предотвращает взаимодействие моноцитов и эндотелия в аорте, возможно, через рецептор S1P1. [32] [33] Было показано, что агонист рецептора S1P этрасимод вызывает ремиссию у пациентов с язвенным колитом . [34]

ONO-4641 (препарат компании Ono Pharmaceutical Co., Ltd.) — агонист рецептора сфингозин-1-фосфата (S1P), который удерживает лимфоциты в лимфатических узлах и тем самым подавляет инфильтрацию лимфоцитов в очаги поражения. Поэтому ожидается, что это соединение станет препаратом для лечения аутоиммунных заболеваний, таких как рассеянный склероз, который считается трудноизлечимым заболеванием. [ необходима цитата ]

Озанимод является агонистом рецепторов S1P1 и S1P5. [35] и изучался при различных формах рассеянного склероза . [36]

Смотрите также

Примечания

  1. ^ ab Mendelson K, Evans T, Hla T (1 января 2014 г.). "Sphingosine 1-phosphat signalling". Development . 141 (1): 5– 9. doi :10.1242/dev.094805. ISSN  0950-1991. PMC  3865745 . PMID  24346695.
  2. ^ Spiegel S, Milstien S (26 января 2007 г.). «Функции многогранного семейства сфингозиновых киназ и некоторых близких родственников». Журнал биологической химии . 282 (4): 2125– 2129. doi : 10.1074/jbc.R600028200 . ISSN  0021-9258. PMID  17135245.
  3. ^ abc Liu H, Sugiura M, Nava VE, Edsall LC, Kono K, Poulton S, Milstien S, Kohama T, Spiegel S (30 июня 2000 г.). «Молекулярное клонирование и функциональная характеристика новой изоформы сфингозинкиназы типа 2 млекопитающих». Журнал биологической химии . 275 (26): 19513– 19520. doi : 10.1074/jbc.M002759200 . ISSN  0021-9258. PMID  10751414.
  4. ^ Maceyka M, Sankala H, Hait NC, Le Stunff H, Liu H, Toman R, Collier C, Zhang M, Satin LS, Merrill AH, Milstien S (4 ноября 2005 г.). "SphK1 и SphK2, изоферменты сфингозинкиназы с противоположными функциями в метаболизме сфинголипидов". Журнал биологической химии . 280 (44): 37118– 37129. doi : 10.1074/jbc.M502207200 . ISSN  0021-9258. PMID  16118219.
  5. ^ Liu H, Chakravarty D, Maceyka M, Milstien S, Spiegel S (2002). "Сфингозиновые киназы: новое семейство липидных киназ". Progress in Nucleic Acid Research and Molecular Biology . 71 : 493– 511. doi :10.1016/s0079-6603(02)71049-0. ISBN 9780125400718. ISSN  0079-6603. PMID  12102559.
  6. ^ Escarcega RD, McCullough LD, Tsvetkov AS ( 2021 ). "Функциональная роль сфингозинкиназы 2". Frontiers in Molecular Biosciences . 8. doi : 10.3389/fmolb.2021.683767 . PMC 8160245. PMID  34055895. 
  7. ^ Strub GM, Paillard M, Liang J, Gomez L, Allegood JC, Hait NC, Maceyka M, Price MM, Chen Q, Simpson DC, Kordula T (февраль 2011 г.). «Сфингозин-1-фосфат, продуцируемый сфингозинкиназой 2 в митохондриях, взаимодействует с прохибитином 2 для регуляции сборки комплекса IV и дыхания». FASEB Journal . 25 (2): 600– 612. doi : 10.1096/fj.10-167502 . ISSN  1530-6860. PMC 3023391. PMID  20959514 . 
  8. ^ Адамс DR, Пайн С, Пайн NJ (май 2016 г.). «Сфингозиновые киназы: новые структурно-функциональные идеи» (PDF) . Тенденции в биохимических науках . 41 (5): 395– 409. doi :10.1016/j.tibs.2016.02.007. ISSN  0968-0004. PMID  27021309.
  9. ^ Fukuda Y, Kihara A, Igarashi Y (12 сентября 2003 г.). «Распределение активности сфингозинкиназы в тканях мышей: вклад SPHK1». Biochemical and Biophysical Research Communications . 309 (1): 155– 160. doi :10.1016/s0006-291x(03)01551-1. ISSN  0006-291X. PMID  12943676.
  10. ^ Sattler K, Levkau B (май 2009). «Сфингозин-1-фосфат как медиатор эффектов липопротеинов высокой плотности в сердечно-сосудистой защите». Cardiovascular Research . 82 (2): 201– 11. doi : 10.1093/cvr/cvp070 . PMID  19233866.
  11. ^ Polenz CK, Scipione CA, Hyduk SJ, Althagafi MG, Ibrahim HM, Cybulsky MI (апрель 2024 г.). «Плазменный S1P организует обратную трансэндотелиальную миграцию миелоидных клеток интимы аорты у мышей». Артериосклероз, тромбоз и сосудистая биология . 44 (4): 883– 897. doi :10.1161/ATVBAHA.123.320227. ISSN  1079-5642.
  12. ^ Шарма, Н и др. (2013). «Сфингозин-1-фосфат подавляет секрецию CXCL8, вызванную TLR, из человеческих Т-клеток». J Leukoc Biol . 93 (4): 521– 528. doi : 10.1189/jlb.0712328 . PMID  23345392.
  13. ^ Ван, Д. и др. (2008). «S1P дифференциально регулирует миграцию клеток рака яичников человека и эпителиальных клеток поверхности яичников человека». Mol Cancer Ther . 7 (7): 1993–2002 . doi :10.1158/1535-7163.MCT-08-0088. PMC 2649755. PMID  18645009 . 
  14. ^ Boczkowska-Radziwon B, Chabowska AM, Blachnio-Zabielska A, Lukaszuk B, Lipska A, Chabowski A, Radziwon P (апрель 2015 г.). «Озонирование человеческой крови увеличивает содержание сфингозин-1-фосфата в плазме». Журнал физиологии и фармакологии . 66 (2): 267–72 . PMID  25903957.
  15. ^ Manggau M, Kim DS, Ruwisch L, et al. (Ноябрь 2001 г.). «1Альфа,25-дигидроксивитамин D3 защищает кератиноциты человека от апоптоза путем образования сфингозин-1-фосфата». Журнал исследовательской дерматологии . 117 (5): 1241– 9. doi : 10.1046/j.0022-202x.2001.01496.x . PMID  11710939.
  16. ^ ab Morita Y, Perez GI, Paris F, et al. (октябрь 2000 г.). «Апоптоз ооцитов подавляется нарушением гена кислой сфингомиелиназы или терапией сфингозин-1-фосфатом». Nature Medicine . 6 (10): 1109– 14. doi :10.1038/80442. PMID  11017141. S2CID  33216920.
  17. ^ Jurisicova A, Lee HJ, D'Estaing SG, Tilly J, Perez GI (сентябрь 2006 г.). «Молекулярные требования к смерти, опосредованной доксорубицином, в ооцитах мышей». Cell Death and Differentiation . 13 (9): 1466–74 . doi : 10.1038/sj.cdd.4401819 . PMID  16439991.
  18. ^ Perez GI, Knudson, C. Michael, Leykin, Lucy, Korsmeyer, Stanley J., Tilly, Jonathan L. (1 ноября 1997 г.). «Сигнальные пути, связанные с апоптозом, необходимы для разрушения женских половых клеток под действием химиотерапии». Nature Medicine . 3 (11): 1228– 1232. doi :10.1038/nm1197-1228. PMID  9359697. S2CID  32735595.
  19. ^ ab Paris F, Perez GI, Fuks Z, et al. (сентябрь 2002 г.). «Сфингозин 1-фосфат сохраняет фертильность у облученных самок мышей, не распространяя геномные повреждения у потомства». Nature Medicine . 8 (9): 901– 2. doi :10.1038/nm0902-901. PMID  12205432. S2CID  2647395.
  20. ^ Kaya H, Desdicioglu R, Sezik M и др. (март 2008 г.). «Оказывает ли сфингозин-1-фосфат защитное действие на повреждение яичников, вызванное циклофосфамидом и облучением, в модели крысы?». Fertility and Sterility . 89 (3): 732– 5. doi :10.1016/j.fertnstert.2007.03.065. PMID  17517398.
  21. ^ ab Zelinski MB, Murphy MK, Lawson MS, et al. (март 2011 г.). «Доставка FTY720 in vivo предотвращает вызванную радиацией недостаточность яичников и бесплодие у взрослых самок нечеловеческих приматов». Fertility and Sterility . 95 (4): 1440–5.e1–7. doi :10.1016/j.fertnstert.2011.01.012. PMC 3063448 . PMID  21316047. 
  22. ^ Ханке К., Штраух О., Киссель С., Гёбель Х., Шефер В., Деншлаг Д. (январь 2007 г.). «Сфингозин-1-фосфат защищает яичники от повреждений, вызванных химиотерапией in vivo». Фертильность и бесплодие . 87 (1): 172–7 . doi : 10.1016/j.fertnstert.2006.06.020 . ПМИД  17081530.
  23. ^ Byrne J, Fears TR, Gail MH и др. (март 1992 г.). «Ранняя менопауза у долгосрочно выживших после рака в подростковом возрасте». American Journal of Obstetrics and Gynecology . 166 (3): 788– 93. doi : 10.1016/0002-9378(92)91335-8. PMID  1550144.
  24. ^ Blumenfeld Z (1 сентября 2012 г.). «Сохранение функции яичников и фертильности, несмотря на гонадотоксическую химиотерапию». Expert Review of Endocrinology & Metabolism . 7 (5): 567– 576. doi :10.1586/eem.12.40. PMID  30780892. S2CID  59105653.
  25. ^ Roness H, Kalich-Philosoph L, Meirow D (2014). «Профилактика повреждения яичников, вызванного химиотерапией: возможные роли гормональных и негормональных ослабляющих агентов». Human Reproduction Update . 20 (5): 759–774 . doi : 10.1093/humupd/dmu019 . ISSN  1355-4786. PMID  24833728.
  26. ^ "Sonepcizumab не достиг конечной точки PFS, но показал многообещающую операционную выживаемость при метастатическом почечно-клеточном раке". Архивировано из оригинала 6 января 2019 г. Получено 22 ноября 2016 г.
  27. ^ Исследование безопасности ASONEP (Sonepcizumab/LT1009) для лечения запущенных солидных опухолей (ASONEP)
  28. ^ Исследование безопасности iSONEP (Sonepcizumab/LT1009) для лечения неоваскулярной возрастной макулярной дегенерации
  29. ^ Baumrucker, T, et al. (2007). «FTY720, иммуномодулирующий сфинголипидный миметик: перевод нового механизма в клиническую пользу при рассеянном склерозе». Expert Opin Investig Drugs . 16 (3): 283– 289. doi :10.1517/13543784.16.3.283. PMID  17302523. S2CID  23289454.
  30. ^ Kappos L, Radue EW, O'Connor P, et al. (Февраль 2010). «Плацебо-контролируемое исследование перорального финголимода при рецидивирующем рассеянном склерозе». The New England Journal of Medicine . 362 (5): 387– 401. doi :10.1056/NEJMoa0909494. hdl : 11858/00-001M-0000-0012-1FF5-A . PMID  20089952.
  31. ^ Cohen JA, Barkhof F, Comi G, et al. (Февраль 2010). «Пероральный финголимод или внутримышечный интерферон при рецидивирующем рассеянном склерозе». The New England Journal of Medicine . 362 (5): 402– 15. doi : 10.1056/NEJMoa0907839 . hdl : 2078.1/124998. PMID  20089954.
  32. ^ Bolick DT, Srinivasan S, Kim KW и др. (май 2005 г.). «Сфингозин-1-фосфат предотвращает адгезию моноцитов, опосредованную фактором некроза опухоли-α, к эндотелию аорты у мышей». Артериосклероз, тромбоз и сосудистая биология . 25 (5): 976–81 . doi : 10.1161/01.ATV.0000162171.30089.f6 . PMID  15761190.
  33. ^ Whetzel AM, Bolick DT, Srinivasan S, et al. (сентябрь 2006 г.). «Сфингозин-1 фосфат предотвращает взаимодействие моноцитов и эндотелия у мышей NOD с диабетом 1 типа посредством активации рецептора S1P1». Circulation Research . 99 (7): 731– 9. doi : 10.1161/01.RES.0000244088.33375.52 . PMID  16960101.
  34. ^ Sandborn WJ, Vermeire S, Peyrin-Biroulet L, Dubinsky MC, Panes J, Yarur A, Ritter T, Baert F, Schreiber S, Sloan S, Cataldi F, Shan K, Rabbat CJ, Chiorean M, Wolf DC, Sands BE, D'Haens G, Danese S, Goetsch M, Feagan BG (апрель 2023 г.). «Этрасимод в качестве индукционной и поддерживающей терапии язвенного колита (ELEVATE): два рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследования фазы 3». The Lancet . 401 (10383): 1159– 1171. doi : 10.1016/S0140-6736(23)00061-2 . PMID  36871574.
  35. ^ Scott FL, Clemons B, Brooks J, Brahmachary E, Powell R, Dedman H, Desale HG, Timony GA, Martinborough E (1 июня 2016 г.). «Озанимод (RPC1063) является мощным агонистом рецептора сфингозин-1-фосфата-1 (S1P1) и рецептора-5 (S1P5) с активностью, изменяющей аутоиммунные заболевания». British Journal of Pharmacology . 173 (11): 1778– 1792. doi :10.1111/bph.13476. ISSN  1476-5381. PMC 4867749 . PMID  26990079. 
  36. ^ Новые рубежи в модуляторах S1P. Март 2017 г.

Ссылки

  • Lee MJ, Van Brocklyn JR, Thangada S, et al. (март 1998). "Сфингозин-1-фосфат как лиганд для рецептора, связанного с G-белком EDG-1". Science . 279 (5356): 1552– 5. Bibcode :1998Sci...279.1552L. doi :10.1126/science.279.5356.1552. PMID  9488656.
  • Bollag WB (апрель 2003 г.). «Парадоксальные эффекты сфингозин-1-фосфата». Журнал исследовательской дерматологии . 120 (4): xiii– xiv. doi : 10.1046/j.1523-1747.2003.12116.x . PMID  12648243.
  • Vogler R, Sauer B, Kim DS, Schäfer-Korting M, Kleuser B (апрель 2003 г.). «Сфингозин-1-фосфат и его потенциально парадоксальные эффекты на критические параметры заживления кожных ран». Журнал исследовательской дерматологии . 120 (4): 693–700 . doi : 10.1046/j.1523-1747.2003.12096.x . PMID  12648236.
  • Препарат от рассеянного склероза ONO-4641 замедляет легионы мозга на 92%

Дальнейшее чтение

  • Xie B, Shen J, Dong A, Rashid A, Stoller G, Campochiaro PA (2009). «Блокада сфингозин-1-фосфата снижает приток макрофагов и ретинальную и хориоидальную неоваскуляризацию». Журнал клеточной физиологии . 218 (1): 192– 198. doi :10.1002/jcp.21588. PMC  2905312. PMID  18781584 .

Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Сфингозин-1-фосфат&oldid=1233621005"