Субтеломера

Субтеломеры — это сегменты ДНК между теломерными колпачками и хроматином.

Структура

Теломеры — это специализированные конструкции белковой ДНК , присутствующие на концах эукариотических хромосом, которые предотвращают их деградацию и слияние хромосом конец в конец . Большая часть теломерной ДНК позвоночных состоит из длинных ( T T A G G G )n повторов переменной длины, часто около 3-20 кб. Субтеломеры — это сегменты ДНК между теломерными колпачками и хроматином . У позвоночных каждая хромосома имеет две субтеломеры, непосредственно примыкающие к длинным ( TTAGGG)n повторам. Субтеломеры считаются самой дистальной (самой дальней от центромеры ) областью уникальной ДНК на хромосоме, и они представляют собой необычайно динамичную и изменчивую мозаику многохромосомных блоков последовательности. Субтеломеры таких разных видов, как люди, Plasmodium falciparum , Drosophila melanogaster и Saccharomyces cerevisiae , структурно схожи тем, что состоят из различных повторяющихся элементов, но протяженность субтеломер и последовательность элементов сильно различаются у разных организмов. [1] У дрожжей ( S. cerevisiae ) субтеломеры состоят из двух доменов: проксимального и дистального (теломерного). Эти два домена различаются по содержанию последовательности и степени гомологии с другими концами хромосом, и они часто разделены участком вырожденных теломерных повторов (TTAGGG) и элементом, называемым «ядро X», который находится на всех концах хромосом и содержит автономно реплицирующую последовательность (ARS) и сайт связывания ABF1. [2] [3] Проксимальный домен состоит из вариабельных межхромосомных дупликаций (<1-30 кб ); эта область может содержать такие гены, как Pho , Mel и Mal . [4] Дистальный домен состоит из 0-4 тандемных копий высококонсервативного элемента Y'; количество и хромосомное распределение элементов Y' варьируется в зависимости от штамма дрожжей. [5] Между ядром X и элементом Y' или ядром X и последовательностью TTAGGG часто находится набор из 4 субтеломерных повторов элементов (STR): STR-A, STR-B, STR-C и STR-D, которые состоят из нескольких копий теломерного мотива позвоночных TTAGGG. [6]Эта двухдоменная структура удивительно похожа на структуру субтеломеры в человеческих хромосомах 20p, 4q и 18p, в которых проксимальные и дистальные субтеломерные домены разделены участком вырожденных повторов TTAGGG, но картина, которая вырисовывается в результате исследований субтеломеров других человеческих хромосом, показывает, что двухдоменная модель не применима повсеместно. [1]

Характеристики

Эта структура с повторяющимися последовательностями отвечает за частые события дупликации, которые создают новые гены, и события рекомбинации, в основе комбинационного разнообразия. Эти свойства генерируют разнообразие в индивидуальном масштабе и, следовательно, способствуют адаптации организмов к окружающей среде. Например, у Plasmodium falciparum во время интерфазы эритроцитарной стадии хромосомные концы собираются на периферии ядра клетки, где они подвергаются частой делеции и эффекту положения теломер (TPE). Это событие, в дополнение к расширению и делеции субтеломерных повторов, приводит к полиморфизму размера хромосом, и, таким образом, субтеломеры подвергаются эпигенетическому и генетическому контролю. Благодаря свойствам субтеломер Plasmodium falciparum уклоняется от иммунитета хозяина, изменяя антигенный и адгезивный характер инфицированных эритроцитов (см. Субтеломерные транскрипты). [7] [8]

Вариации

Изменчивость субтеломерных регионов в основном представляет собой вариацию STR из-за рекомбинации крупномасштабных участков, ограниченных (TTAGGG)n-подобными повторяющимися последовательностями, которые играют важную роль в рекомбинации и транскрипции. Поэтому между особями наблюдаются различия в гаплотипах (вариантах последовательности ДНК) и длине.

Субтеломерные транскрипты

Субтеломерные транскрипты в основном состоят либо из псевдогенов (транскрибированных генов, производящих последовательности РНК, не транслируемые в белок), либо из семейств генов . У людей они кодируют обонятельные рецепторы , тяжелые цепи иммуноглобулинов и белки цинковых пальцев . У других видов несколько паразитов, таких как Plasmodium и Trypanosoma brucei, разработали сложные механизмы уклонения, чтобы адаптироваться к враждебной среде, создаваемой хозяином, например, выставляя напоказ переменные поверхностные антигены , чтобы избежать иммунной системы. Гены, кодирующие поверхностные антигены в этих организмах, расположены в субтеломерных областях, и было высказано предположение, что это предпочтительное расположение облегчает переключение и экспрессию генов, а также генерацию новых вариантов. [9] [10] Например, гены, принадлежащие к семейству var у Plasmodium falciparum (возбудителя малярии), в основном локализованы в субтеломерных областях. Антигенная изменчивость регулируется эпигенетическими факторами, включая моноаллельную транскрипцию var в отдельных пространственных доменах на ядерной периферии ( ядерная пора ), дифференциальные гистоновые метки на в остальном идентичных генах var и подавление var, опосредованное теломерным гетерохроматином . Другие факторы, такие как некодирующая РНК, продуцируемая в субтеломерных регионах, смежных или внутри генов var , также могут способствовать антигенной изменчивости . [11] [12] У Trypanosoma brucei (возбудителя сонной болезни) антигенная изменчивость вариабельного поверхностного гликопротеина (VSG) является важным механизмом, используемым паразитом для уклонения от иммунной системы хозяина. Экспрессия VSG является исключительно субтеломерной и происходит либо путем активации in situ молчащего гена VSG, либо путем перестройки ДНК, которая вставляет внутреннюю молчащую копию гена VSG в активный сайт теломерной экспрессии. В отличие от Plasmodium falciparum , у Trypanosoma brucei антигенная изменчивость регулируется эпигенетическими и генетическими факторами. [13] [14]

У Pneumocystis jirovecii семейство генов основного поверхностного гликопротеина (MSG) вызывает антигенную изменчивость. Гены MSG похожи на коробки на концах хромосом, и транскрибируется только ген MSG в уникальном локусе UCS (восходящая консервативная последовательность) . Различные гены MSG могут занимать сайт экспрессии (UCS), что предполагает, что рекомбинация может взять ген из пула молчащих доноров и установить его в сайте экспрессии, возможно, через кроссоверы , активируя транскрипцию нового гена MSG и изменяя поверхностный антиген Pneumocystis jirovecii . Переключение в сайте экспрессии, вероятно, облегчается субтеломерными расположениями экспрессируемых и молчащих генов MSG. Второе субтеломерное семейство генов, MSR, не регулируется строго на уровне транскрипции, но может способствовать фенотипическому разнообразию. Антигенная изменчивость у P. jirovecii доминирует за счет генетической регуляции. [15] [16]

Патологическое проявление

Потеря теломерной ДНК через повторяющиеся циклы деления клеток связана со старением или соматическим старением клеток. Напротив, зародышевые и раковые клетки обладают ферментом теломеразой , который предотвращает деградацию теломер и поддерживает целостность теломер, что делает эти типы клеток очень долгоживущими.

У людей роль субтеломерных нарушений продемонстрирована при лице-лопаточно-плечевой мышечной дистрофии (FSHD), болезни Альцгеймера , эпилепсии [17] и специфических синдромных заболеваниях ( порок развития и умственная отсталость). Например, FSHD связана с делецией в субтеломерной области хромосомы 4q. Серия повторов от 10 до >100 кб расположена в нормальной субтеломере 4q, но у пациентов с FSHD имеется только 1–10 единиц повторов. Считается, что эта делеция вызывает заболевание из-за эффекта положения, который влияет на транскрипцию близлежащих генов, а не из-за потери самого массива повторов. [1]

Преимущества и эффекты

Субтеломеры гомологичны другим субтеломерам, которые расположены на разных хромосомах и являются типом мобильного элемента , сегментов ДНК, которые могут перемещаться по геному. Хотя субтеломеры являются псевдогенами и не кодируют белок, они обеспечивают эволюционное преимущество за счет диверсификации генов. Дупликация, рекомбинация и делеция субтеломер позволяют создавать новые гены и новые свойства хромосом. [1] Преимущества субтеломер были изучены у разных видов, таких как Plasmodium falciparum , [1] Drosophila melanogaster , [1] и Saccharomyces cerevisiae , [1] , поскольку они имеют схожие генетические элементы с людьми, не учитывая длину и последовательность. [1] Субтеломеры могут иметь ту же роль в растениях, поскольку такое же преимущество было обнаружено у обычного растения фасоли, известного как Phaseolus vulgaris . [18]

Различные разновидности субтеломер часто перестраиваются во время мейотической и митотической рекомбинации, что указывает на то, что субтеломеры часто перетасовываются, что вызывает новые и быстрые генетические изменения в хромосомах. [1] У Saccharomyces cerevisiae 15kb область хромосомы 7L в субтеломерах поддерживала жизнеспособность клеток при удалении теломеразы, в то время как удаление последних 15kb увеличивало старение хромосом . [19] Нокаутирование субтеломер в клетках делящихся дрожжей Schizosaccharomyces pombe не препятствует митозу и мейозу, что указывает на то, что субтеломеры не нужны для деления клеток. [20] Они пока не нужны для процесса митоза и мейоза, субтеломеры используют преимущества рекомбинации клеточной ДНК. Нокаут субтеломеров в клетках Schizosaccharomyces pombe не влияет на регуляцию множественных стрессовых реакций при обработке высокими дозами гидроксимочевины , камптотецина , ультрафиолетового излучения и тиабендазола . [20] Нокаут субтеломеров в клетках Schizosaccharomyces pombe не влияет на длину теломер, что указывает на то, что они не играют никакой роли в регуляции длины. [20] Однако субтеломеры сильно влияют на время репликации теломер. [21] Нокаут субтеломеров в клетках Schizosaccharomyces pombe после потери теломеразы не влияет на выживаемость клеток, что указывает на то, что субтеломеры не являются необходимыми для выживания клеток. [20] Объяснение того, почему субтеломеры не нужны после потери теломеразы, заключается в том, что хромосомы могут использовать внутри- или межхромосомную циркуляризацию [22] или HAATI [23] для поддержания хромосомной стабилизации. Однако использование межхромосомной циркуляризации порождает нестабильность хромосом, создавая две центромеры в одной хромосоме, вызывая разрыв хромосомы во время митоза. В ответ на это хромосома может вызвать инактивацию центромеры, чтобы воспрепятствовать образованию двух центромер, но это вызовет образование гетерохроматина в центромерах. Гетерохроматин может быть вредным, если он попадает в место, где ему не следует находиться. Субтеломеры отвечают за блокирование попадания гетерохроматина в эухроматинобласть. Субтеломеры могут смягчить последствия вторжения гетерохроматина, распределяя гетерохроматин вокруг концов субтеломер. Без субтеломеров гетерохроматин распространился бы вокруг области субтеломеров, приближаясь слишком близко к важным генам. На этом расстоянии гетерохроматин может подавлять гены, которые находятся поблизости, что приводит к более высокой чувствительности к осмотическому стрессу . [20]

Субтеломеры выполняют важные функции с белком Шугошин. Шугошин — это белок центромеры для сегрегации хромосом во время мейоза и митоза. Существует два типа белка Шугошин: SGOL1 и SGOL2 . Sgo1 экспрессируется только в мейозе 1 для центромерной когезии сестринских хромосом, [24] в то время как Sgo2, экспрессируемый в мейозе и митозе, отвечает за сегрегацию хромосом в центромерах в фазе М. У делящихся дрожжей Sgo2 локализуется не только в центромерах, но и в субтеломерах. Sgo2 взаимодействует с субтеломерами во время интерфазы; в середине фазы G2 и играет главную роль в формировании «шишечки», которая представляет собой сильно конденсированное хроматиновое тело. Sgo2 остается в субтеломерах, клетки которых лишены теломерной ДНК. Sgo2 подавляет экспрессию субтеломерных генов, что происходит другим путем, нежели гетерохроматин, опосредованный H3K9me3 - Swi6. Sgo2 также оказывает репрессивное действие на время репликации субтеломер, подавляя Sld3, [25] фактор репликации, в начале репликации. [26] Таким образом, Sgo2 регулирует экспрессию генов и репликацию, обеспечивая правильную экспрессию субтеломерных генов и время репликации.

Анализ

Анализ субтеломер, особенно секвенирование и профилирование субтеломер пациентов, затруднен из-за повторяющихся последовательностей, длины участков и отсутствия баз данных по этой теме.

[ оригинальное исследование? ]

Ссылки

  1. ^ abcdefghi Меффорд, Хизер К.; Траск, Барбара Дж. (февраль 2002 г.). «Сложная структура и динамическая эволюция человеческих субтеломеров». Nature Reviews Genetics . 3 (2): 91– 102. doi :10.1038/nrg727. PMID  11836503. S2CID  18918401.
  2. ^ Луис, Э. Дж.; Наумова, Е. С.; Ли, А.; Наумов, Г.; Хабер, Дж. Э. (март 1994 г.). «Конец хромосомы у дрожжей: его мозаичная природа и влияние на рекомбинационную динамику». Генетика . 136 (3): 789– 802. doi :10.1093/ genetics /136.3.789. PMC 1205885. PMID  8005434. 
  3. ^ Уолмсли, Ричард В.; Чан, Кларенс СМ; Тай, Бик-Квун; Питс, Томас Д. (июль 1984 г.). «Необычные последовательности ДНК, связанные с концами дрожжевых хромосом». Nature . 310 (5973): 157– 160. Bibcode :1984Natur.310..157W. doi :10.1038/310157a0. PMID  6377091. S2CID  4330408.
  4. ^ Coissac, Eric; Maillier, Evelyne; Robineau, Sylviane; Netter, Pierre (декабрь 1996 г.). "Последовательность фрагмента ДНК длиной 39 411 п.н., покрывающего левый конец хромосомы VII Saccharomyces cerevisiae". Yeast . 12 (15): 1555– 1562. doi :10.1002/(SICI)1097-0061(199612)12:15<1555::AID-YEA43>3.0.CO;2-Q. PMID  8972578. S2CID  44553592.
  5. ^ Louis, EJ; Haber, JE (июль 1992 г.). «Структура и эволюция субтеломерных повторов Y' в Saccharomyces Cerevisiae». Genetics . 131 (3): 559– 574. doi :10.1093/genetics/131.3.559. PMC 1205030 . PMID  1628806. 
  6. ^ Луис, Эдвард Дж. (декабрь 1995 г.). «Концы хромосом Saccharomyces cerevisiae». Дрожжи . 11 (16): 1553– 1573. doi :10.1002/yea.320111604. PMID  8720065. S2CID  36232717.
  7. ^ Рубио, Дж. П.; Томпсон, Дж. К.; Коуман, А. Ф. (1 августа 1996 г.). «Гены var Plasmodium falciparum расположены в субтеломерной области большинства хромосом». The EMBO Journal . 15 (15): 4069– 4077. doi :10.1002/j.1460-2075.1996.tb00780.x. PMC 452127. PMID  8670911 . 
  8. ^ Su, Xin-zhuan; Heatwole, Virginia M.; Wertheimer, Samuel P.; Guinet, Frangoise; Herrfeldt, Jacqueline A.; Peterson, David S.; Ravetch, Jeffrey A.; Wellems, Thomas E. (июль 1995 г.). «Большое разнообразное семейство генов var кодирует белки, участвующие в цитоадгезии и антигенной изменчивости эритроцитов, инфицированных plasmodium falciparum». Cell . 82 (1): 89– 100. doi : 10.1016/0092-8674(95)90055-1 . PMID  7606788.
  9. ^ Кано, Мария Изабель Н (сентябрь 2001 г.). «Биология теломер трипаносоматид: больше вопросов, чем ответов». Тенденции в паразитологии . 17 (9): 425– 429. doi :10.1016/S1471-4922(01)02014-1. PMID  11530354.
  10. ^ Barry, JD; Ginger, ML; Burton, P.; McCulloch, R. (январь 2003 г.). «Почему гены непредвиденных обстоятельств паразитов часто связаны с теломерами?». International Journal for Parasitology . 33 (1): 29– 45. doi :10.1016/S0020-7519(02)00247-3. PMID  12547344.
  11. ^ Шерф, Артур; Лопес-Рубио, Хосе Хуан; Ривьер, Лоик (октябрь 2008 г.). «Антигенная изменчивость Plasmodium falciparum». Annual Review of Microbiology . 62 (1): 445– 470. doi :10.1146/annurev.micro.61.080706.093134. PMID  18785843.
  12. ^ Гизетти, Жюльен; Шерф, Артур (май 2013 г.). «Замолчи, активируй, приведи в равновесие и переключись! Механизмы антигенной изменчивости». Клеточная микробиология . 15 (5): 718– 726. doi :10.1111/cmi.12115. PMC 3654561. PMID  23351305 . 
  13. ^ Кросс, Джордж AM (апрель 1996 г.). «Антигенная изменчивость трипансосом: секреты медленно всплывают на поверхность». BioEssays . 18 (4): 283–291 . doi :10.1002/bies.950180406. PMID  8967896. S2CID  37442327.
  14. ^ Руденко, Г. (1 октября 2000 г.). «Полиморфные теломеры африканской трипаносомы Trypanosoma brucei». Труды Биохимического Общества . 28 (5): 536– 540. doi : 10.1042/bst0280536. PMC 3375589. PMID  11044370. 
  15. ^ Стрингер, Джеймс Р. (2014). "Pneumocystis carinii Субтеломеры". Субтеломеры . стр.  101–115 . doi :10.1007/978-3-642-41566-1_5. ISBN 978-3-642-41565-4.
  16. ^ Портной, ДА; Стрингер, Джеймс Р.; Кили, Скотт П. (1 февраля 2001 г.). «Генетика экспрессии поверхностного антигена у Pneumocystis carinii». Инфекция и иммунитет . 69 (2): 627– 639. doi :10.1128/IAI.69.2.627-639.2001. PMC 97933. PMID  11159949. 
  17. ^ Mefford, Heather C.; Cook, Joseph; Gospe, Sidney M. (19 ноября 2012 г.). «Эпилепсия, вызванная делецией субтеломера 20q13.33, маскирующаяся под пиридоксин-зависимую эпилепсию». American Journal of Medical Genetics Часть A. 158A ( 12): 3190– 3195. doi : 10.1002/ajmg.a.35633. PMID  23166088. S2CID  19998295 – через JSTOR.
  18. ^ Чен, Николас WG; Таро, Винсент; Рибейро, Тиаго; Магделенат, Гислен; Эшфилд, Том; Иннес, Роджер В.; Педроса-Харанд, Андреа; Жеффруа, Валери (14 августа 2018 г.). «Субтеломеры фасоли обыкновенной — горячие точки рекомбинации и способствуют эволюции генов устойчивости». Frontiers in Plant Science . 9 : 1185. doi : 10.3389/fpls.2018.01185 . PMC 6102362 . PMID  30154814. 
  19. ^ Жоливе, Паскаль; Серхал, Камар; Граф, Марко; Эберхард, Стефан; Сюй, Чжоу; Люк, Брайан; Тейшейра, Мария Тереза ​​(12 февраля 2019 г.). «Субтеломерная область влияет на теломераза-негативное репликативное старение у Saccharomyces cerevisiae». Научные отчеты . 9 (1): 1845. Бибкод : 2019NatSR...9.1845J. дои : 10.1038/s41598-018-38000-9. ПМК 6372760 . ПМИД  30755624. 
  20. ^ abcde Таширо, Санки; Нишихара, Юки; Куго, Кадзуто; Охта, Кунихиро; Кано, Джунко (13 октября 2017 г.). «Субтеломеры представляют собой защиту экспрессии генов и гомеостаза хромосом». Исследования нуклеиновых кислот . 45 (18): 10333–10349 . doi :10.1093/nar/gkx780. ПМЦ 5737222 . ПМИД  28981863. 
  21. ^ Пикере-Стефан, Лор; Рикуль, Мишель; Хемпель, Уильям М.; Сабатье, Лор (2 сентября 2016 г.). «Время репликации человеческих теломер сохраняется во время иммортализации и зависит от соответствующих субтеломеров». Scientific Reports . 6 (1): 32510. Bibcode :2016NatSR...632510P. doi :10.1038/srep32510. PMC 5009427 . PMID  27587191. 
  22. ^ Ван, Сяоронг; Бауманн, Питер (22 августа 2008 г.). «Слияния хромосом после потери теломер опосредуются одноцепочечным отжигом». Molecular Cell . 31 (4): 463–473 . doi : 10.1016/j.molcel.2008.05.028 . PMID  18722173.
  23. ^ Джейн, Деванши; Хебден, Анна К.; Накамура, Тору М.; Миллер, Кайл М.; Купер, Джулия Промисел (сентябрь 2010 г.). «Выжившие после HAATI заменяют канонические теломеры блоками общего гетерохроматина». Nature . 467 (7312): 223– 227. Bibcode :2010Natur.467..223J. doi :10.1038/nature09374. PMID  20829796. S2CID  205222290.
  24. ^ Ватанабэ, Ёсинори (июль 2005 г.). «Сплоченность сестринских хроматид вдоль плеч и в центромерах». Trends in Genetics . 21 (7): 405– 412. doi :10.1016/j.tig.2005.05.009. PMID  15946764.
  25. ^ Брук, Ирина; Каплан, Дэниел Л. (6 ноября 2015 г.). «Белок инициации репликации Sld3/Treslin организует сборку репликативной вилки геликазы во время S-фазы». Журнал биологической химии . 290 (45): 27414– 27424. doi : 10.1074/jbc.M115.688424 . PMC 4646389. PMID  26405041 . (Отозвано, см. doi :10.1074/jbc.A115.688424, PMID  28623197, Retraction Watch . Если это преднамеренная ссылка на отозванную статью, замените на . ){{retracted|...}}{{retracted|...|intentional=yes}}
  26. ^ Таширо, Санки; Ханда, Тецуя; Мацуда, Ацуши; Пан, Такуто; Такигава, Тору; Миясато, Кадзуми; Исии, Кодзиро; Куго, Кадзуто; Охта, Кунихиро; Хираока, Ясуши; Масуката, Хисао; Кано, Джунко (25 января 2016 г.). «Шугошин формирует специализированный домен хроматина в субтеломерах, который регулирует время транскрипции и репликации». Природные коммуникации . 7 (1): 10393. Бибкод : 2016NatCo...710393T. doi : 10.1038/ncomms10393. ПМЦ 4737732 . ПМИД  26804021. 
  • Поток генетической информации Архивировано 2010-07-10 в Wayback Machine — PDF-файл. См. Таблицу 5.5
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Субтеломера&oldid=1232883867"