Донанэмаб
Лекарства для замедления прогрессирования болезни Альцгеймера

Фармацевтическая смесь
Донанэмаб
Моноклональное антитело
ТипЦелое антитело
ИсточникОчеловеченный (от мыши )
ЦельАмилоид бета
Клинические данные
Торговые наименованияКисулла
Другие именаLY3002813, донанемаб-азбт
AHFS / Drugs.comМонография
Данные лицензии
Пути
введения		Внутривенно
код АТС
Правовой статус
Правовой статус
Идентификаторы
Номер CAS
  • 1931944-80-7
DrugBank
  • DB16647
УНИИ
  • 1ADB65P1KK
КЕГГ
  • Д11500
Химические и физические данные
ФормулаС 6452 Н 10038 Н 1708 О 2013 С 42
Молярная масса145 089 .74  г·моль −1

Донанемаб , продаваемый под торговой маркой Kisunla , представляет собой моноклональное антитело , используемое для лечения болезни Альцгеймера . [1] [2] Донанемаб был разработан компанией Eli Lilly and Company . [3] [4]

Наиболее распространенными побочными эффектами являются аномалии визуализации, связанные с амилоидом , и головная боль. [2]

Донанемаб был одобрен для медицинского применения в Соединенных Штатах в июле 2024 года. [2] [5] [6] Лечение предназначено для людей с легкими когнитивными нарушениями или легкой стадией деменции, то есть для той же группы населения, для которой лечение изучалось в клинических испытаниях. [7]

Медицинское применение

Донанемаб показан для лечения болезни Альцгеймера у людей с легкими когнитивными нарушениями или легкой стадией деменции. [2]

Побочные эффекты

На этикетке донанемаба , составленной Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA), содержится предупреждение об аномалиях визуализации, связанных с амилоидом . [1]

Побочные эффекты могут включать реакции, связанные с инфузией, с такими симптомами, как гриппоподобные симптомы, тошнота, рвота и изменения артериального давления, а также реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию (тяжелую, опасную для жизни аллергическую реакцию) и ангионевротический отек (отек). [2]

Отек мозга

При более высоких дозах донанемаба у некоторых людей развивалась форма отека мозга (набухание мозга), называемая «амилоидные аномалии визуализации с отеком или выпотом» (ARIA-E); некоторые из этих людей были бессимптомными , в то время как у других наблюдался отек. [8]

Ферменты воздействуют на APP (белок-предшественник амилоида) и разрезают его на фрагменты белка, один из которых называется бета-амилоид и играет решающую роль в образовании сенильных бляшек при болезни Альцгеймера. Изображение создано в 2008 году.

История

Эффективность донанемаба оценивалась в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании в параллельных группах (исследование 1, NCT04437511/TRAILBLAZER-ALZ 2) [9] у участников с болезнью Альцгеймера. [2] У участников было подтверждено наличие амилоидной патологии и легкое когнитивное нарушение или легкая стадия деменции. 1736 участников были рандомизированы 1:1 для получения 700 мг донанемаба каждые четыре недели в течение первых трех доз, а затем 1400 мг каждые четыре недели (N = 860) или плацебо (N = 876) в течение всего периода до 72 недель. [2] Лечение было переведено на плацебо на основе заранее определенного снижения уровня амилоида, измеренного с помощью позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) на 24, 52 и 76 неделях. [2]

Донанемаб показал положительные результаты в первых испытаниях. [3] [8]

Фаза 1

Первое исследование

В Соединенных Штатах и ​​Японии компания Eli Lilly проводила исследование фазы I с мая 2013 года по август 2016 года. [10] Исследование проводилось на людях с легкой формой болезни Альцгеймера, подтвержденной положительным ПЭТ-сканированием на амилоид , которое проводилось у каждого человека. 100 участникам вводили донанемаб внутривенно до четырех раз в месяц. Фаза I была частью многостороннего исследования, в котором использовалась одна контрольная группа в разных испытаниях. Положительный результат указывал на то, что у участников был избыток амилоидного белка в мозге, что является ранним признаком болезни Альцгеймера. Каждый месяц мужчинам и нефертильным женщинам вводили дозы от 0,1 мг/кг до 10 мг/кг в среднем возрасте 74 лет. [11]

Лилли выявила, что у 37 человек, получавших лечение, и 12 добровольцев, получавших плацебо, наблюдались побочные эффекты. Самая высокая доза донанемаба снизила эффект бляшечного бремени в мозге. [10] В целом, более высокая доза привела к 40%-ному снижению количества белковых бляшек в мозге.

Побочные эффекты

До четырех инъекций делалось ежемесячно, пока побочные эффекты не заставили Lilly изменить исследование, увеличив количество инъекций до 8 в месяц и увеличив дозировку пациентов с 0,1 мг/кг до 0,3 мг/кг. Изменение дозировок было связано с уменьшением числа участников с 37 зарегистрированных добровольцев до 9 участников с результатами, доступными для общественности.

Не было никаких побочных симптомов, когда им давали однократную дозу. Было обнаружено, что донанемаб является высокоиммуногенным, создавая иммунный ответ, который увеличивает эффективность исходного введенного антитела. В следующей части исследования, где пациенты получали несколько доз, у шести пациентов была реакция на инфузию, которая включала озноб, приливы, головокружение, сыпь и лихорадку. Ни у одного пациента не было ARIA-E , но были случаи ARIA-H, оставляющие небольшие кровоизлияния в мозг. Два случая с ARIA-H были бессимптомными . У большинства людей вырабатывались антитела к препарату, снижающие эффективность препарата, с коротким периодом полувыведения в десять дней.

Второе исследование

Второе исследование фазы I было проведено в декабре 2015 года в Соединенных Штатах и ​​Японии. [10] В этом исследовании приняли участие 150 человек, что увеличило размер выборки на 50 человек. Метод был изменен по сравнению с первым проведенным исследованием. В этом исследовании использовались три различных режима дозирования: один с однократной дозировкой 10, 20 или 40 мг/кг, другой с 10 мг/кг через неделю в течение 24 недель и третий с 10 или 20 мг/кг каждый месяц в течение 16 месяцев. Участники были случайным образом выбраны для участия либо в группе плацебо, либо в реальном исследовании в соотношении 3:1. Цель этого исследования была такой же, как и первого, в первую очередь измерение эффективности в уменьшении амилоидных бляшек в мозге. [10]

Побочные эффекты

Увеличение дозировки привело к увеличению процента участников, испытывающих симптоматическую ARIA-E, до 1 из 4 участников. Аутоантитела также стали проблемой для донанемаба, распознавая препарат как чужеродную клетку, что привело к тому, что организм начал бороться с препаратом. Антитела к препарату, которые относятся к аутоантителам, вырабатывались почти у каждого пациента. Хотя это исследование показало положительный результат для участников, принимавших ежемесячные дозы в течение 16 месяцев, поскольку ПЭТ-сканирование амилоида стало отрицательным, исследование завершилось в августе 2019 года. [3]

Первопроходец-alz

Испытание фазы II методически отличалось от фазы I, изменяя продолжительность, количество донанемаба и количество пациентов. Было увеличено количество донанемаба, вводимого в кровь каждый месяц в течение 72 недель. Пациенты, которым вводили донанемаб и плацебо, стали равными, создав близкое к 1:1 соотношение с 257 пациентами в общей сложности. [3] Для первых трех доз вводилось 700 мг, а затем 1400 мг донанемаба для каждой последующей дозы. ПЭТ-сканирование также использовалось для измерения количества бляшек в мозге. TRAILBLAZER-ALZ был методом, использованным для улучшения плацебо-контролируемой группы, поскольку она была рандомизирована. Он оценивал безопасность и эффективность донанемаба. [10]

Он состоял из испытания, объединяющего два экспериментальных препарата под руководством Лилли, которые нацелены на отдельные части амилоидного каскада. Целью этого испытания II фазы было выяснить, насколько безопасен, переносим и эффективен 18-месячный срок приема донанемаба отдельно и в сочетании с ингибитором BACE Лилли LY3202626. [10] Этот ингибитор BACE вводился перорально по сравнению с донанемабом, который вводился внутривенно. Чтобы эффективно увидеть сравнение между пациентами, принимавшими только донанемаб, и пациентами, принимавшими оба препарата Лилли, было эффективно достигнуто путем изучения трех отдельных групп. Одна группа получала инъекции донанемаба и перорально ингибитор BACE Лилли, другая получала только инъекции донанемаба, а третья была группой плацебо. Планировалось зарегистрировать 375 человек, чья память ухудшалась в течение как минимум шести месяцев и которые набрали больше определенного порогового значения в тесте CogState Bridging, но в итоге оказалось 257 участников.

Результаты

Было отмечено снижение уровня бляшек, что было подчеркнуто улучшением познавательных способностей и способностью выполнять повседневные действия. Фаза II показала многообещающие результаты в начале без детального анализа ее эффектов и данных. Был сделан вывод об отсутствии существенной разницы в результатах между группой плацебо и пациентами, которым вводили донанемаб. После фазы II исследование было остановлено. [10]

Побочные эффекты

Был проведен обзор побочных реакций на лекарства (iADRS) при приеме донанемаба, и оценки были аналогичны группе плацебо, не показывая существенной разницы. Были случаи ARIA-E, но только бессимптомные, что является улучшением по сравнению с симптоматическими пациентами, наблюдаемыми в фазе I. [3] Lilly решила продолжить испытания донанемаба, но прекратила испытания с ингибитором BACE в октябре 2018 года. В 2021 году было завершено испытание TRAILBLAZER-ALZ, что свидетельствует о текущем успехе донанемаба, поскольку он замедляет развитие болезни Альцгеймера; но поскольку побочные эффекты все еще остаются проблематичными, требовалось дальнейшее исследование.

Фаза 3

В октябре и ноябре 2020 года Lilly расширила TRAILBLAZER-ALZ, чтобы провести второе исследование. Оно проводилось на 87 площадках в Канаде, Нидерландах и Польше. [10]

В мае 2023 года компания сообщила, что ее исследование фазы III показало, что препарат может замедлить темпы болезни Альцгеймера на 35%. [12] В июле 2023 года результаты 1736 человек, получавших донанемаб, показали замедление прогрессирования болезни Альцгеймера на 76 неделе, при этом у 24% людей наблюдался отек мозга . [8]

Общество и культура

В июле 2024 года донанемаб был одобрен для медицинского применения в Соединенных Штатах. [2] [13] [14] Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) удовлетворило заявку на ускоренное рассмотрение , приоритетное рассмотрение и присвоение донанемабу статуса прорывной терапии . [2]

В октябре 2024 года донанемаб был одобрен для медицинского применения в Соединенном Королевстве Агентством по регулированию лекарственных средств и изделий медицинского назначения . [15]

Экономика

Рекомендованная цена на донанемаб составляет 32 000 долларов США за курс терапии продолжительностью в год. [16]

Имена

Донанемаб — международное непатентованное название . [17]

Исследовать

Улучшения в технологии визуализации амилоида связали избыток пептида Aβ вне клетки с развитием болезни Альцгеймера. [4] Избыточное производство пептида Aβ создает бляшки в определенных частях мозга, нарушая нейротрансмиссию. [18] Донанемаб атакует растворимые и нерастворимые бляшки, замедляя прогрессирование заболевания. [19]

Ссылки

  1. ^ abc «Кисунла-донанемаб-азбт для инъекций, раствор». ДейлиМед . 2 июля 2024 г. Проверено 15 августа 2024 г.
  2. ^ abcdefghijk "FDA одобряет лечение взрослых с болезнью Альцгеймера". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) (пресс-релиз). 2 июля 2024 г. Архивировано из оригинала 2 июля 2024 г. Получено 2 июля 2024 г. Общественное достояниеВ данной статье использован текст из этого источника, находящегося в общественном достоянии .
  3. ^ abcde Mintun MA, Lo AC, Дагган Эванс C, Весселс AM, Ардайфио PA, Андерсен SW и др. (май 2021 г.). «Донанемаб при ранней болезни Альцгеймера». Медицинский журнал Новой Англии . 384 (18): 1691–1704 . doi : 10.1056/NEJMoa2100708 . ПМИД  33720637.
  4. ^ ab Long JM, Holtzman DM (октябрь 2019 г.). «Болезнь Альцгеймера: обновление патобиологии и стратегий лечения». Cell . 179 (2): 312– 339. doi :10.1016/j.cell.2019.09.001. PMC 6778042 . PMID  31564456. 
  5. ^ "Novel Drug Approvals for 2024". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) . 1 октября 2024 г. Получено 29 ноября 2024 г.
  6. ^ New Drug Therapy Approvals 2024 (PDF) . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) (Отчет). Январь 2025 г. Архивировано из оригинала 21 января 2025 г. Получено 21 января 2025 г.
  7. ^ "FDA одобряет лечение болезни Альцгеймера - The Yucatan Times". 12 июля 2024 г. Получено 15 июля 2024 г.
  8. ^ abc Sims JR, Zimmer JA, Evans CD, Lu M, Ardayfio P, Sparks J, et al. (август 2023 г.). «Донанемаб при ранней симптоматической болезни Альцгеймера: рандомизированное клиническое исследование TRAILBLAZER-ALZ 2». JAMA . 330 (6): 512– 527. doi : 10.1001/jama.2023.13239 . PMC 10352931 . PMID  37459141. 
  9. ^ «Исследование донанемаба (LY3002813) у участников с ранней стадией болезни Альцгеймера (TRAILBLAZER-ALZ 2)». ClinicalTrials.gov . Получено 2 июля 2024 г. .
  10. ^ abcdefgh «Donanemab Confirms: Clearing Plaques Slows Decline—By a Bit». Фонд AlzForum . 2021. Архивировано из оригинала 23 апреля 2021 г. Получено 23 апреля 2021 г.
  11. ^ Лоу С.Л., Уиллис Б.А., Хоудон А., Натанегара Ф., Чуа Л., Фостер Дж. и др. (2021). «Исследование повышения дозы донанемаба (LY3002813) при болезни Альцгеймера». Болезнь Альцгеймера и деменция . 7 (1): e12112. дои : 10.1002/trc2.12112. ПМЦ 7882532 . ПМИД  33614890. 
  12. ^ "Лечение болезни Альцгеймера донанемабом компании Eli Lilly замедлило прогрессирование заболевания в клинических испытаниях". CNBC . 3 мая 2023 г. Архивировано из оригинала 3 мая 2023 г. Получено 3 мая 2023 г.
  13. ^ "Значимые одобрения". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) . 2 июля 2024 г. Архивировано из оригинала 13 июня 2024 г. Получено 3 июля 2024 г.
  14. ^ "Препарат Kisunla (donanemab-azbt) компании Lilly одобрен FDA для лечения ранней симптоматической болезни Альцгеймера" (пресс-релиз). Eli Lilly. 2 июля 2024 г. Архивировано из оригинала 2 июля 2024 г. Получено 2 июля 2024 г. – через PR Newswire.
  15. ^ «Новый препарат от болезни Альцгеймера, донанемаб — что это и как он работает?». Alzheimer's Research UK . 23 октября 2024 г. Получено 23 октября 2024 г.
  16. ^ Беллак П. (2 июля 2024 г.). «Одобрен новый препарат для лечения ранней болезни Альцгеймера». The New York Times . Архивировано из оригинала 2 июля 2024 г. Получено 3 июля 2024 г.
  17. ^ Всемирная организация здравоохранения (2019). «Международные непатентованные наименования фармацевтических веществ (МНН): рекомендуемые МНН: список 82». WHO Drug Information . 33 (3). hdl : 10665/330879 .
  18. ^ Demattos RB, Lu J, Tang Y, Racke MM, Delong CA, Tzaferis JA и др. (декабрь 2012 г.). «Специфическое антитело к бляшкам устраняет существующие бляшки β-амилоида у мышей с болезнью Альцгеймера». Neuron . 76 (5): 908– 20. doi : 10.1016/j.neuron.2012.10.029 . PMID  23217740. S2CID  16620402.
  19. ^ Галлардо Г., Хольцман Д.М. (2019). «Амилоид-β и тау на перекрестке болезни Альцгеймера». Биология тау . Достижения в экспериментальной медицине и биологии. Том 1184. С.  187–203 . doi :10.1007/978-981-32-9358-8_16. ISBN 978-981-32-9357-1. PMID  32096039. S2CID  211476346.
  • «Донанемаб (Код C166484)». Тезаурус НЦИ .
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Donanemab&oldid=1270785312"