Блокатор натриевых каналов

Несколько лекарств, которые нарушают движение ионов Na+

Блокаторы натриевых каналов — это препараты , которые нарушают проводимость ионов натрия (Na ⁺ ) через натриевые каналы . ^[1]

Внеклеточный

Следующие вещества естественного происхождения блокируют натриевые каналы, связываясь с внеклеточным поровым отверстием канала и закупоривая его:

Алкалоиды :
- Сакситоксин (STX)
- Неосакситоксин (NSTX)
- Тетродотоксин (ТТХ)

Внутриклеточный

Препараты, которые блокируют натриевые каналы путем блокирования внутриклеточной стороны канала, включают:

Местные анестетики : лидокаин
Антиаритмические средства I класса
Различные противосудорожные препараты : фенитоин , окскарбазепин (производное карбамазепина )

Неизвестный механизм

Было показано, что кальций блокирует натриевые каналы ^[2] , что объясняет эффекты гиперкальциемии и гипокальциемии .
Известно, что ламотриджин блокирует натриевые каналы, но неизвестно, является ли это внеклеточным или внутриклеточным действием.
Было показано, что каннабидиол (КБД) оказывает ингибирующее действие на натриевые токи. Это потенциал-зависимое ингибирование неселективно по своей природе. Текущая литература предполагает, что каннабидиол ингибирует натриевые токи в первую очередь посредством изменения биофизических свойств клеточной мембраны, способствуя инактивированной конформации натриевых каналов . ^[3]

Антиаритмический

Блокаторы натриевых каналов используются при лечении сердечной аритмии . Они классифицируются как «Тип I» по классификации Вогана-Уильямса .

Антиаритмические средства класса I влияют на (Na ⁺ ) канал . Средства класса I группируются по их влиянию на канал Na ⁺ и по их влиянию на потенциалы действия сердца . Средства класса I называются мембраностабилизирующими средствами. «Стабилизация» относится к снижению возбудимости плазматической мембраны, на которую влияют эти средства. Несколько средств класса II, например , пропранолол , также обладают мембраностабилизирующим эффектом .

Агенты класса Ia

Препараты класса Ia блокируют быстрый натриевый канал, что подавляет деполяризацию фазы 0 (т.е. снижает V _max ), что продлевает продолжительность потенциала действия за счет замедления проводимости. Препараты этого класса также вызывают снижение проводимости и повышение рефрактерности .

Показаниями к применению препаратов класса Ia являются наджелудочковая тахикардия , желудочковая тахикардия , симптоматическая желудочковая экстрасистолия и профилактика фибрилляции желудочков .

Прокаинамид может использоваться для лечения мерцательной аритмии при синдроме Вольфа–Паркинсона–Уайта , а также для лечения сложных гемодинамически стабильных тахикардий . Пероральный прокаинамид больше не производится в США, но внутривенные формы все еще доступны.

Хотя прокаинамид и хинидин могут использоваться для преобразования мерцательной аритмии в нормальный синусовый ритм, их следует использовать только в сочетании с блокаторами АВ-узла, такими как дигоксин или верапамил , или бета-блокаторами , поскольку прокаинамид и хинидин могут усиливать проводимость через АВ-узел и вызывать проводимость 1:1 при мерцательной аритмии, вызывая увеличение частоты желудочковых сокращений.

К препаратам класса Ia относятся хинидин , прокаинамид и дизопирамид .

Агенты класса Ib

Антиаритмические средства класса Ib являются блокаторами натриевых каналов. Они имеют быструю кинетику начала и окончания, что означает, что они оказывают небольшой или нулевой эффект при более медленном сердечном ритме и больше эффектов при более быстром сердечном ритме. Средства класса Ib сокращают продолжительность потенциала действия и снижают рефрактерность. Эти средства уменьшают V _max в частично деполяризованных клетках с быстрым ответным потенциалом действия. Они либо не изменяют продолжительность потенциала действия, либо могут уменьшать продолжительность потенциала действия. Препараты класса Ib, как правило, более специфичны для потенциалзависимых Na-каналов, чем Ia. Лидокаин , в частности, сильно зависит от частоты, поскольку он проявляет большую активность при увеличении частоты сердечных сокращений. Это связано с тем, что лидокаин избирательно блокирует Na-каналы в их открытом и неактивном состоянии и имеет небольшую связывающую способность в состоянии покоя.

Препараты класса Ib показаны для лечения желудочковой тахикардии и симптоматической желудочковой экстрасистолии, а также для профилактики фибрилляции желудочков.

К препаратам класса Ib относятся лидокаин , мексилетин , токаинид и фенитоин .

Агенты класса Ic

Антиаритмические препараты класса Ic заметно подавляют деполяризацию фазы 0 (снижая V _max ). Они снижают проводимость, но оказывают минимальное влияние на длительность потенциала действия. Из антиаритмических препаратов, блокирующих натриевые каналы (антиаритмические препараты класса I), препараты класса Ic обладают наиболее мощным блокирующим эффектом натриевых каналов.

Препараты класса Ic показаны при наджелудочковых аритмиях (т. е. мерцательной аритмии ) и в качестве последней линии лечения рефрактерной опасной для жизни желудочковой тахикардии или мерцательной аритмии. ^[4] Эти препараты потенциально проаритмичны, особенно в условиях структурного заболевания сердца (например, после инфаркта миокарда ), и противопоказаны в таких условиях.

Препараты класса Ic включают энкаинид , флекаинид , морицизин и пропафенон . Энкаинид недоступен в Соединенных Штатах.

Другие применения

Блокаторы натриевых каналов также используются в качестве местных анестетиков и противосудорожных средств . ^[5]

Блокаторы натриевых каналов были предложены для использования при лечении муковисцидоза , ^[6], но имеющиеся на сегодняшний день данные неоднозначны. ^[7]

Было высказано предположение, что анальгетическое действие некоторых антидепрессантов может быть частично обусловлено блокадой натриевых каналов. ^[8]

Блокаторы потенциалзависимых натриевых каналов используются в качестве инсектицидов , входящих в механизм группы действий 22 Комитета по борьбе с устойчивостью к инсектицидам (IRAC). По состоянию на март 2020 года их два: индоксакарб (22A, оксадиазины ) и метафлумизон (22B, семикарбазоны ). ^[9]^{[обновлять]}

Перспективы на будущее

Селективные блокаторы потенциалзависимых натриевых каналов Na _v 1.7 и Na _v 1.8 , такие как CNV1014802 и Фунапид , исследуются в качестве новых анальгетиков . ^[10]^[11]^[12]

Смотрите также

Открыватель натриевых каналов

Ссылки

^ Блокаторы+натриевых+каналов в рубриках медицинских предметов Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)
^ Armstrong CM, Cota G (1999). «Кальциевая блокада Na+ каналов и ее влияние на скорость закрытия». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 96 (7): 4154– 4157. Bibcode : 1999PNAS...96.4154A. doi : 10.1073/pnas.96.7.4154 . PMC 22436. PMID 10097179.
^ Ghovanloo MR, Shuart NG, Mezeyova M, Dean RA, Ruben PC, Goodchild SJ (сентябрь 2018 г.). «Ингибирующее действие каннабидиола на зависимые от напряжения натриевые токи». Журнал биологической химии . 293 (43): 16546– 16558. doi : 10.1074/jbc.RA118.004929 . PMC 6204917. PMID 30219789 .
^ "Лекарства от желудочковой тахикардии: антиаритмические препараты, класс IC" . Получено 4 октября 2017 г.
^ Wood JN, Boorman J (2005). «Блокаторы потенциалзависимых натриевых каналов; целевая валидация и терапевтический потенциал». Curr Top Med Chem . 5 (6): 529–37 . doi :10.2174/1568026054367584. PMID 16022675.
^ Hirsh AJ, Zhang J, Zamurs A, et al. (апрель 2008 г.). «Фармакологические свойства N-(3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбонил)-N'-4-[4-(2,3-дигидроксипропокси)фенил]бутил-гуанидина метансульфоната (552-02), нового блокатора эпителиальных натриевых каналов с потенциальной клинической эффективностью при муковисцидозе легких». J. Pharmacol. Exp. Ther . 325 (1): 77– 88. doi :10.1124/jpet.107.130443. PMID 18218832. S2CID 40732094.
^ Берроуз, Элинор Ф.; Саузерн, Кевин В.; Нун, Пидар Г. (2014). «Блокаторы натриевых каналов при муковисцидозе». База данных систематических обзоров Кокрейна . 2014 (4): CD005087. doi :10.1002/14651858.CD005087.pub4. PMC 6544779. PMID 24715704.
^ Dick IE, Brochu RM, Purohit Y, Kaczorowski GJ, Martin WJ, Priest BT (апрель 2007 г.). «Блокада натриевых каналов может способствовать анальгетической эффективности антидепрессантов». J Pain . 8 (4): 315–24 . doi : 10.1016/j.jpain.2006.10.001 . PMID 17175203.
^ Йешке, Питер; Витшель, Матиас; Кремер, Вольфганг; Ширмер, Ульрих (25 января 2019 г.). «33.4 Инсектициды, блокирующие натриевые каналы, зависящие от напряжения». Современные средства защиты растений (3-е изд.). Вайли-ВЧ. стр. 1424–1448 . doi : 10.1002/9783527699261. ISBN 9783527699261.{{cite book}}: CS1 maint: дата и год ( ссылка )
^ Багал, Шаран К.; Чепмен, Марк Л.; Маррон, Брайан Э.; Прайм, Ребекка; Ян Сторер, Р.; Суэйн, Найджел А. (2014). «Последний прогресс в модуляторах натриевых каналов для лечения боли». Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters . 24 (16): 3690– 9. doi : 10.1016/j.bmcl.2014.06.038 . ISSN 0960-894X. PMID 25060923.
^ Martz, Lauren (2014). «Антитела для навигации при боли». Science-Business EXchange . 7 (23): 662. doi : 10.1038/scibx.2014.662 . ISSN 1945-3477.
^ Стивен Макмахон; Мартин Колценбург; Ирен Трейси; Деннис С. Турк (1 марта 2013 г.). Учебник боли Уолла и Мелзака: Экспертная консультация - Онлайн. Elsevier Health Sciences. стр. 508. ISBN 978-0-7020-5374-0.

[1] ^ Блокаторы+натриевых+каналов в рубриках медицинских предметов Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)

[CMArmstrong1999-2] Armstrong CM, Cota G (1999). «Кальциевая блокада Na+ каналов и ее влияние на скорость закрытия». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 96 (7): 4154– 4157. Bibcode : 1999PNAS...96.4154A. doi : 10.1073/pnas.96.7.4154 . PMC 22436. PMID 10097179.

[3] Ghovanloo MR, Shuart NG, Mezeyova M, Dean RA, Ruben PC, Goodchild SJ (сентябрь 2018 г.). «Ингибирующее действие каннабидиола на зависимые от напряжения натриевые токи». Журнал биологической химии . 293 (43): 16546– 16558. doi : 10.1074/jbc.RA118.004929 . PMC 6204917. PMID 30219789 .

[urlVentricular_Tachycardia_Medication-4] "Лекарства от желудочковой тахикардии: антиаритмические препараты, класс IC" . Получено 4 октября 2017 г.

[5] Wood JN, Boorman J (2005). «Блокаторы потенциалзависимых натриевых каналов; целевая валидация и терапевтический потенциал». Curr Top Med Chem . 5 (6): 529–37 . doi :10.2174/1568026054367584. PMID 16022675.

[pmid18218832-6] Hirsh AJ, Zhang J, Zamurs A, et al. (апрель 2008 г.). «Фармакологические свойства N-(3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбонил)-N'-4-[4-(2,3-дигидроксипропокси)фенил]бутил-гуанидина метансульфоната (552-02), нового блокатора эпителиальных натриевых каналов с потенциальной клинической эффективностью при муковисцидозе легких». J. Pharmacol. Exp. Ther . 325 (1): 77– 88. doi :10.1124/jpet.107.130443. PMID 18218832. S2CID 40732094.

[urlSodium_channel_blockers_for_cystic_fibrosis-7] ^ Берроуз, Элинор Ф.; Саузерн, Кевин В.; Нун, Пидар Г. (2014). «Блокаторы натриевых каналов при муковисцидозе». База данных систематических обзоров Кокрейна . 2014 (4): CD005087. doi :10.1002/14651858.CD005087.pub4. PMC 6544779. PMID 24715704.

[pmid17175203-8] Dick IE, Brochu RM, Purohit Y, Kaczorowski GJ, Martin WJ, Priest BT (апрель 2007 г.). «Блокада натриевых каналов может способствовать анальгетической эффективности антидепрессантов». J Pain . 8 (4): 315–24 . doi : 10.1016/j.jpain.2006.10.001 . PMID 17175203.

[9] Йешке, Питер; Витшель, Матиас; Кремер, Вольфганг; Ширмер, Ульрих (25 января 2019 г.). «33.4 Инсектициды, блокирующие натриевые каналы, зависящие от напряжения». Современные средства защиты растений (3-е изд.). Вайли-ВЧ. стр. 1424–1448 . doi : 10.1002/9783527699261. ISBN 9783527699261.{{cite book}}: CS1 maint: дата и год ( ссылка )

[BagalChapman2014-10] Багал, Шаран К.; Чепмен, Марк Л.; Маррон, Брайан Э.; Прайм, Ребекка; Ян Сторер, Р.; Суэйн, Найджел А. (2014). «Последний прогресс в модуляторах натриевых каналов для лечения боли». Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters . 24 (16): 3690– 9. doi : 10.1016/j.bmcl.2014.06.038 . ISSN 0960-894X. PMID 25060923.

[Martz2014-11] Martz, Lauren (2014). «Антитела для навигации при боли». Science-Business EXchange . 7 (23): 662. doi : 10.1038/scibx.2014.662 . ISSN 1945-3477.

[McMahonKoltzenburg2013-12] Стивен Макмахон; Мартин Колценбург; Ирен Трейси; Деннис С. Турк (1 марта 2013 г.). Учебник боли Уолла и Мелзака: Экспертная консультация - Онлайн. Elsevier Health Sciences. стр. 508. ISBN 978-0-7020-5374-0.