Селексипаг

Селексипаг
Клинические данные
Торговые наименования	Уптрави
Другие имена	ACT-293987, NS-304
Данные лицензии	US DailyMed : Селексипаг;
Пути ; введения	Внутрь , внутривенно
Класс наркотиков	агонист рецепторов простациклина
код АТС	B01AC27 ( ВОЗ );
Правовой статус
Правовой статус	AU : S4 (только по рецепту); CA : только ℞ ; США : только ℞ ; ЕС : только по рецепту;
Фармакокинетические данные
Биодоступность	49%
Связывание с белками	99%
Метаболизм	Активация карбоксилэстеразами , инактивация CYP2C8 и другими
Метаболиты	ACT-333679, свободная кислота ( активный метаболит )
Период полувыведения	0,8–2,5 ч (селексипаг) и 6,2–13,5 ч (ACT-333679)
Выделение	93% фекалий
Идентификаторы
	Название ИЮПАК 2-{4-[(5,6-Дифенилпиразин-2-ил)(пропан-2-ил)амино]бутокси}- N- (метансульфонил)ацетамид;
Номер CAS	475086-01-2;
CID PubChem	9913767;
ИУФАР/БПС	7552;
DrugBank	DB11362;
ChemSpider	8089417 И;
УНИИ	5EXC0E384L;
КЕГГ	Д09994 И;
ЧЭБИ	ЧЕБИ:90844 И;
ChEMBL	ChEMBL238804 И;
Панель инструментов CompTox ( EPA )	DTXSID301027959;
Информационная карта ECHA	100.237.916
Химические и физические данные
Формула	С26Н32Н4О4С
Молярная масса	496,63 г·моль −1
3D модель ( JSmol )	Интерактивное изображение;
	УЛЫБКИ CC(C)N(CCCCOCC(=O)NS(=O)(=O)C)C1=CN=C(C(=N1)C2=CC=CC=C2)C3=CC=CC=C3;
	ИнЧи ИнЧИ=1S/C26H32N4O4S/c1-20(2)30(16-10-11-17-34-19-24(31)29-35(3,32)33)23-18-27-25(21-12- 6-4-7-13-21)26(28-23)22-14-8-5-9-15-22/ч4-9,12-15,18,20Н,10-11,16-17,19Н2,1-3Н3,(Н,29,31); И; Ключ:QXWZQTURMXZVHJ-UHFFFAOYSA-N;
	НИ (что это?) (проверить)

Химическое соединение

Фармацевтическая смесь

Селексипаг , продаваемый под торговой маркой Uptravi , представляет собой лекарственный препарат, разработанный компанией Actelion для лечения легочной артериальной гипертензии (ЛАГ). ^[3]^[4] Селексипаг и его активный метаболит ACT-333679 (или MRE-269, свободная карбоновая кислота ) являются агонистами рецептора простациклина , что приводит к вазодилатации в малом круге кровообращения. ^[5] Его принимают внутрь или вводят внутривенно. ^[3]^[6]

Наиболее распространенные побочные эффекты включают головную боль, диарею, тошноту и рвоту, боль в челюсти, миалгию (мышечную боль), боль в конечностях, артралгию (боль в суставах) и приливы. ^[4]

Он доступен как дженерик . ^[7]

Медицинское применение

Селексипаг показан для лечения легочной артериальной гипертензии. ^[3]^[4]

Противопоказания

В Европейском союзе применение селексипага вместе с сильными ингибиторами печеночного фермента CYP2C8 , такими как гемфиброзил , противопоказано, поскольку это увеличивает концентрацию селексипага в два раза, а его активного метаболита — в 11 раз, что может привести к более неблагоприятным последствиям. ^[4]^[8]

Побочные эффекты

Побочные эффекты селексипага аналогичны побочным эффектам внутривенных простациклинов, используемых при легочной артериальной гипертензии. Распространенные побочные эффекты включают головную боль и боль в челюсти. Также у людей, принимающих селексипаг, отмечен повышенный риск гипертиреоза . ^[9]

Фармакология

Механизм действия

Селексипаг и его активный метаболит ACT-333679 действуют на простациклиновый рецептор легочной ткани, причем последний в 37 раз более эффективен. Они селективны для простациклинового рецептора. Связывание с этим рецептором приводит к трем основным эффектам: усилению вазодилатации артерий, снижению пролиферации клеток и ингибированию агрегации тромбоцитов , ^[9] все это полезно при лечении легочной артериальной гипертензии.

Фармакокинетика

Селексипаг быстро всасывается из кишечника и гидролизуется в кишечнике и печени до ACT-333679 карбоксилэстеразами . Абсолютная биодоступность составляет около 49%, скорее всего, из-за высокого эффекта первого прохождения . Самые высокие концентрации в плазме крови достигаются через один-три часа для селексипага и через три-четыре часа для активного метаболита. При циркуляции около 99% обоих веществ связываются с белками плазмы , а именно с альбумином и альфа-1-кислым гликопротеином в равных количествах. ^[9]

Ферменты печени CYP2C8 и, в меньшей степени, CYP3A4 , гидроксилируют и деалкилируют активное вещество, тем самым инактивируя его. Кроме того, ACT-333679 глюкуронизируется ферментами UGT1A3 и UGT2B7 . Конечный период полувыведения селексипага составляет от 0,8 до 2,5 часов, активного метаболита — от 6,2 до 13,5 часов. ^[9]

Химия

Синтез

Синтез целексипага начинается с двух недорогих соединений, глицина гидрохлорида и бензила , конденсированных в основных условиях. ^[10]^[11]

История

Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) предоставило селексипагу статус орфанного препарата для лечения легочной артериальной гипертензии ^[12] и хронической тромбоэмболической легочной гипертензии. ^[13] Препарат был одобрен FDA в декабре 2015 года. ^[3]^[14]

В Европейском Союзе препарат был одобрен в мае 2016 года. ^[4]^[9]

Общество и культура

Экономика

Ожидаемая цена препарата в США составляет от 160 000 до 170 000 долларов США на пациента без учета скидок . ^[15]

Ссылки

^ "Рецептурные лекарства: регистрация новых химических веществ в Австралии, 2016". Управление по контролю за лекарственными средствами (TGA) . 21 июня 2022 г. Архивировано из оригинала 10 апреля 2023 г. Получено 10 апреля 2023 г.
^ "Health Canada New Drug Authorizations: 2016 Highlights". Health Canada . 14 марта 2017 г. Получено 7 апреля 2024 г.
^ abcde "Uptravi- selexipag tablet, coated Uptravi Titration Pack- selexipag kit". DailyMed . Архивировано из оригинала 30 июля 2021 г. Получено 30 июля 2021 г.
^ abcdef "Uptravi EPAR". Европейское агентство по лекарственным средствам . 1 июля 2022 г. Архивировано из оригинала 12 мая 2021 г. Получено 27 августа 2023 г.Текст был скопирован из этого источника, авторские права на который принадлежат Европейскому агентству по лекарственным средствам. Воспроизведение разрешено при условии указания источника.
^ Sitbon O, Morrell N (декабрь 2012 г.). «Пути при легочной артериальной гипертензии: будущее уже здесь». European Respiratory Review . 21 (126): 321– 327. doi : 10.1183/09059180.00004812 . PMC 9487224. PMID 23204120 .
^ "Uptravi (selexipag) получает одобрение FDA для внутривенного применения у взрослых пациентов с легочной артериальной гипертензией (ЛАГ)". Janssen Pharmaceutical Companies (пресс-релиз). 30 июля 2021 г. Получено 30 июля 2021 г.
^ "Competitive Generic Theraprovals". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) . 29 июня 2023 г. Архивировано из оригинала 29 июня 2023 г. Получено 29 июня 2023 г.
↑ Information des Bundesamtes für Sicherheit im Gesundheitswesen zu Uptravi (на немецком языке), Österreichisches Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen, 7 июня 2017 г.
^ abcde "Uptravi: Подробности авторизации". Европейское агентство по лекарственным средствам . 12 мая 2016 г. Архивировано из оригинала 20 июня 2018 г. Получено 8 июня 2017 г.
^ Асаки Т, Кувано К, Моррисон К, Гатфилд Дж, Хамамото Т, Клозел М (сентябрь 2015 г.). «Селексипаг: пероральный и селективный агонист рецепторов простациклина IP для лечения легочной артериальной гипертензии». Журнал медицинской химии . 58 (18): 7128– 7137. doi : 10.1021/acs.jmedchem.5b00698 . PMID 26291199.
^ Flick AC, Ding HX, Leverett CA, Kyne RE, Liu KK, Fink SJ и др. (Август 2017 г.). «Синтетические подходы к новым препаратам, одобренным в 2015 г.». Журнал медицинской химии . 60 (15): 6480–6515 . doi : 10.1021/acs.jmedchem.7b00010 . PMID 28421763.
^ "Selexipag Orphan Drug Designations and Approvals". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) . 1 января 2013 г. Архивировано из оригинала 28 августа 2023 г. Получено 27 августа 2023 г.
^ "Selexipag Orphan Drug Designations and Approvals". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) . 1 января 2013 г. Архивировано из оригинала 28 августа 2023 г. Получено 27 августа 2023 г.
^ "Таблетки Uptravi". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) . 28 января 2016 г. Архивировано из оригинала 28 августа 2023 г. Получено 27 августа 2023 г.
^ "Actelion видит цену Uptravi в размере 160 000–170 000 долларов США за пациента". Reuters . 5 января 2016 г. Архивировано из оригинала 1 ноября 2018 г. Получено 6 января 2016 г.

Внешние ссылки

Номер клинического исследования NCT03187678 для «Исследования безопасности перехода с перорального приема селексипага на внутривенное введение селексипага у пациентов со стабильной легочной артериальной гипертензией» на ClinicalTrials.gov

[1] "Рецептурные лекарства: регистрация новых химических веществ в Австралии, 2016". Управление по контролю за лекарственными средствами (TGA) . 21 июня 2022 г. Архивировано из оригинала 10 апреля 2023 г. Получено 10 апреля 2023 г.

[2] "Health Canada New Drug Authorizations: 2016 Highlights". Health Canada . 14 марта 2017 г. Получено 7 апреля 2024 г.

[Uptravi_FDA_label-3] "Uptravi- selexipag tablet, coated Uptravi Titration Pack- selexipag kit". DailyMed . Архивировано из оригинала 30 июля 2021 г. Получено 30 июля 2021 г.

[Uptravi_EPAR-4] "Uptravi EPAR". Европейское агентство по лекарственным средствам . 1 июля 2022 г. Архивировано из оригинала 12 мая 2021 г. Получено 27 августа 2023 г.Текст был скопирован из этого источника, авторские права на который принадлежат Европейскому агентству по лекарственным средствам. Воспроизведение разрешено при условии указания источника.

[5] Sitbon O, Morrell N (декабрь 2012 г.). «Пути при легочной артериальной гипертензии: будущее уже здесь». European Respiratory Review . 21 (126): 321– 327. doi : 10.1183/09059180.00004812 . PMC 9487224. PMID 23204120 .

[6] "Uptravi (selexipag) получает одобрение FDA для внутривенного применения у взрослых пациентов с легочной артериальной гипертензией (ЛАГ)". Janssen Pharmaceutical Companies (пресс-релиз). 30 июля 2021 г. Получено 30 июля 2021 г.

[7] "Competitive Generic Theraprovals". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) . 29 июня 2023 г. Архивировано из оригинала 29 июня 2023 г. Получено 29 июня 2023 г.

[8] Information des Bundesamtes für Sicherheit im Gesundheitswesen zu Uptravi (на немецком языке), Österreichisches Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen, 7 июня 2017 г.

[EMA-9] "Uptravi: Подробности авторизации". Европейское агентство по лекарственным средствам . 12 мая 2016 г. Архивировано из оригинала 20 июня 2018 г. Получено 8 июня 2017 г.

[10] Асаки Т, Кувано К, Моррисон К, Гатфилд Дж, Хамамото Т, Клозел М (сентябрь 2015 г.). «Селексипаг: пероральный и селективный агонист рецепторов простациклина IP для лечения легочной артериальной гипертензии». Журнал медицинской химии . 58 (18): 7128– 7137. doi : 10.1021/acs.jmedchem.5b00698 . PMID 26291199.

[11] Flick AC, Ding HX, Leverett CA, Kyne RE, Liu KK, Fink SJ и др. (Август 2017 г.). «Синтетические подходы к новым препаратам, одобренным в 2015 г.». Журнал медицинской химии . 60 (15): 6480–6515 . doi : 10.1021/acs.jmedchem.7b00010 . PMID 28421763.

[12] "Selexipag Orphan Drug Designations and Approvals". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) . 1 января 2013 г. Архивировано из оригинала 28 августа 2023 г. Получено 27 августа 2023 г.

[13] "Selexipag Orphan Drug Designations and Approvals". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) . 1 января 2013 г. Архивировано из оригинала 28 августа 2023 г. Получено 27 августа 2023 г.

[14] "Таблетки Uptravi". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) . 28 января 2016 г. Архивировано из оригинала 28 августа 2023 г. Получено 27 августа 2023 г.

[15] "Actelion видит цену Uptravi в размере 160 000–170 000 долларов США за пациента". Reuters . 5 января 2016 г. Архивировано из оригинала 1 ноября 2018 г. Получено 6 января 2016 г.