АДФ/АТФ транслоказа 2
Ген, кодирующий белок у человека
SLC25A5
Идентификаторы
ПсевдонимыSLC25A5 , 2F1, AAC2, ANT2, T2, T3, семейство переносчиков растворенных веществ 25, член 5
Внешние идентификаторыОМИМ : 300150; МГИ : 1353496; Гомологен : 55557; Генные карты : SLC25A5; OMA :SLC25A5 — ортологи
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Энтрез

292

11740

Ансамбль

ENSG00000005022

ENSMUSG00000016319

UniProt

P05141
Q6NVC0

Р51881

РефСек (мРНК)

NM_001152

NM_007451

RefSeq (белок)

NP_001143
NP_001143.2

NP_031477

Местоположение (UCSC)Хр X: 119.47 – 119.47 МбХр X: 36.06 – 36.06 Мб
Поиск в PubMed[3][4]
Викиданные
Просмотр/редактирование человекаПросмотр/редактирование мыши

АДФ/АТФ транслоказа 2 — это белок , который у людей кодируется геном SLC25A5 на Х-хромосоме. [5]

Этот белок функционирует как антипортер для обмена АДФ/ АТФ между митохондриальным матриксом и цитоплазмой . [5] [6] [7] В результате он играет ключевую роль в поддержании потенциала митохондриальной мембраны и ингибировании апоптоза и был направлен на лечение рака . [5] [6]

Структура

Ген SLC25A5 принадлежит к семейству генов ANT, которое, в свою очередь, принадлежит к суперсемейству, включающему гены, кодирующие митохондриальные белки разобщения бурого жира и митохондриальные белки переноса фосфата. По сравнению с другими изоформами гена, SLC25A5 обладает другими мотивами, включая последовательность CCACT, а не каноническую последовательность CCAAT выше по течению от бокса TATA, а также пятью сайтами связывания SP1. [8] Этот ген состоит из 4 экзонов , в то время как его кодируемый белок образует гомодимер , встроенный во внутреннюю митохондриальную мембрану . [5] [6] Весь белок состоит из 300-320 аминокислотных остатков, сложенных в шесть трансмембранных спиралей. [6] [9] Геном человека содержит четыре дифференциально экспрессируемые изоформы, а также несколько нетранскрибируемых псевдогенов этого гена. [5] [10] [11]

Функция

Этот ген является членом подсемейства митохондриальных переносчиков генов белков-переносчиков растворенных веществ. Продукт этого гена, транслокатор аденинового нуклеотида 2 (ANT2), функционирует как основной компонент комплекса митохондриальной проницаемости-перехода поры, который катализирует обмен митохондриального АТФ с цитозольным АДФ. [5] [9] [12] В результате своей антипортной функции ANT2 поддерживает потенциал митохондриальной мембраны, регулируя соотношения АДФ/АТФ при окислительном фосфорилировании. ANT2 облегчает расцепление митохондриальной мембраны при ацилировании SIRT4. [6] [7] Хотя расцепление мембранного потенциала обычно приводит к апоптозу, было обнаружено, что ANT2 является антиапоптотическим. В результате постулируется, что он опосредует TFIIH -зависимый ответ на повреждение ДНК как компонент MMS19 - XPD . [12] В качестве альтернативы было показано, что подавление экспрессии этого гена вызывает апоптоз и подавляет рост опухоли. [5] [6]

Хотя ANT2 высококонсервативен и повсеместно экспрессируется, его уровни экспрессии и, соответственно, биологическая функция могут варьироваться в зависимости от типа ткани. [7] [9] [11] Он специфически экспрессируется в недифференцированных клетках и возобновляемых тканях, сохраняя при этом низкие уровни экспрессии в дифференцированных клетках. Благодаря своему профилю экспрессии он использовался в качестве маркера роста и был нацелен на исследования роста опухолевых клеток. [6] [11]

Клиническое значение

Фермент SLC25A5 является важным компонентом в апоптотической сигнализации и окислительном стрессе , в первую очередь как часть пути митохондриальной смерти и апоптоза кардиомиоцитов. [13] Запрограммированная клеточная смерть является отдельным генетическим и биохимическим путем, необходимым для метазоа. Неповрежденный путь смерти необходим для успешного эмбрионального развития и поддержания нормального гомеостаза тканей. Апоптоз оказался тесно переплетенным с другими важными клеточными путями. Идентификация критических контрольных точек в пути клеточной смерти дала фундаментальные знания для базовой биологии, а также предоставила рациональные цели для новых терапевтических средств. В нормальных эмбриологических процессах или во время повреждения клетки (например, ишемически-реперфузионное повреждение во время сердечных приступов и инсультов ) или во время развития и процессов при раке апоптотическая клетка претерпевает структурные изменения, включая сморщивание клетки, блеббинг плазматической мембраны, ядерную конденсацию и фрагментацию ДНК и ядра . За этим следует фрагментация в апоптотические тельца, которые быстро удаляются фагоцитами , тем самым предотвращая воспалительную реакцию. [14] Это режим гибели клеток, определяемый характерными морфологическими, биохимическими и молекулярными изменениями. Сначала он был описан как «усадочный некроз», а затем этот термин был заменен на апоптоз, чтобы подчеркнуть его роль, противоположную митозу в кинетике тканей. На более поздних стадиях апоптоза вся клетка становится фрагментированной, образуя ряд апоптотических телец, ограниченных плазматической мембраной, которые содержат ядерные и/или цитоплазматические элементы. Ультраструктурный вид некроза совершенно иной, основными признаками являются набухание митохондрий, разрушение плазматической мембраны и клеточный распад. Апоптоз происходит во многих физиологических и патологических процессах. Он играет важную роль во время эмбрионального развития как запрограммированная гибель клеток и сопровождает множество нормальных инволюционных процессов, в которых он служит механизмом удаления «нежелательных» клеток.

Ген SLC25A5 важен для кодирования наиболее распространенного митохондриального белка Ancp, который составляет 10% белков внутренней мембраны митохондрий бычьего сердца. [15] [16] Ancp кодируется четырьмя различными генами: SLC25A4 (также известный как ANC1 или ANT1 ), SLC25A5 (ANC3 или ANT2), SLC25A6 (ANC2 или ANT3) и SLC25A31 (ANC4 или ANT4). Их экспрессия является тканеспецифичной и строго регулируется и адаптирована к конкретным клеточным энергетическим потребностям. Действительно, паттерны экспрессии человеческого ANC зависят от типов тканей и клеток, стадии развития и статуса пролиферации клеток. Кроме того, экспрессия генов модулируется различными транскрипционными элементами в промоторных областях. Поэтому Ancp выступает в качестве логического кандидата для регулирования клеточной зависимости от окислительного энергетического метаболизма . [15]

Сверхэкспрессия ANT2 была связана с ростом опухолевых клеток и приписывалась его антиапоптотической функции. Одно исследование показало, что специфическое подавление гена ANT2 не смогло вызвать апоптоз опухолевых клеток без комбинированного лечения с лонидамином, противоопухолевым препаратом, что указывает на то, что дополнительные факторы могут быть вовлечены в опосредование проницаемости мембраны и запрограммированной гибели клеток. [6] [10] Согласно исследованию Ойши и др., подавление ANT2 повысило регуляцию DR5 , что привело к апоптозу, индуцированному Apo2L/ TRAIL . [10] Более того, исследования Джи-Янг Джанг и др. подтвердили эффективность подавления ANT2 при раке молочной железы и гепатоцеллюлярной карциноме с использованием малых шпилечных РНК (shRNA). [11] [17] Таким образом, ингибиторы ANT2 могут способствовать противораковой терапии. [10] [11]

В мозге ANT2 участвует в постсинаптической плотности (PSD) и, таким образом, связан с Х-сцепленной интеллектуальной инвалидностью (XLID). [9]

Взаимодействия

Было показано, что SLC25A5 взаимодействует с:

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000005022 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000016319 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ abcdefg "Ген Entrez: семейство переносчиков растворенных веществ 25 (митохондриальный переносчик; транслокатор адениннуклеотида), член 5" . Получено 18.09.2013 .
  6. ^ abcdefgh Chevrollier A, Loiseau D, Reynier P, Stepien G (июнь 2011 г.). «Адениннуклеотидтранслоказа 2 является ключевым митохондриальным белком в метаболизме рака». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) — Биоэнергетика . 1807 (6): 562–7. дои : 10.1016/j.bbabio.2010.10.008 . ПМИД  20950584.
  7. ^ abcd Ho L, Titus AS, Banerjee KK, George S, Lin W, Deota S, Saha AK, Nakamura K, Gut P, ​​Verdin E, Kolthur-Seetharam U (ноябрь 2013 г.). «SIRT4 регулирует гомеостаз АТФ и опосредует ретроградную передачу сигналов через AMPK». Старение . 5 (11): 835–49. doi :10.18632/aging.100616. PMC 3868726 . PMID  24296486. 
  8. ^ Ku DH, Kagan J, Chen ST, Chang CD, Baserga R, Wurzel J (сентябрь 1990 г.). «Ген транслокатора аденинового нуклеотида фибробластов человека. Молекулярное клонирование и последовательность». Журнал биологической химии . 265 (27): 16060–3. doi : 10.1016/S0021-9258(17)46187-4 . PMID  2168878.
  9. ^ abcd Вандевалле Дж., Баутерс М., Ван Эш Х., Белет С., Вербек Дж., Фиреманс Н., Холвоет М., Венто Дж., Спрейц А., Коцот Д., Хаберландт Е., Розенфельд Дж., Андрие Дж., Делобель Б., Дехоук М.Б., Девриендт К. , Фринс Дж. П., Маринен П., Гольдштейн А., Фройен Г. (октябрь 2013 г.). «Митохондриальный растворенный носитель SLC25A5 в Xq24 является новым геном-кандидатом, вызывающим несиндромальную умственную отсталость». Генетика человека . 132 (10): 1177–85. дои : 10.1007/s00439-013-1322-3. PMID  23783460. S2CID  18376440.
  10. ^ abcd Oishi M, Iizumi Y, Taniguchi T, Goi W, Miki T, Sakai T (2013). «Апигенин сенсибилизирует клетки рака простаты к Apo2L/TRAIL, воздействуя на адениннуклеотид транслоказу-2». PLOS ONE . ​​8 (2): e55922. Bibcode :2013PLoSO...855922O. doi : 10.1371/journal.pone.0055922 . PMC 3576345 . PMID  23431365. 
  11. ^ abcde Jang JY, Choi Y, Jeon YK, Kim CW (2008). «Подавление транслоказы-2 аденинового нуклеотида векторной siRNA в клетках рака молочной железы человека вызывает апоптоз и подавляет рост опухоли in vitro и in vivo». Breast Cancer Research . 10 (1): R11. doi : 10.1186/bcr1857 . PMC 2374967 . PMID  18267033. 
  12. ^ ab Ито С., Тан Л.Дж., Андо Д., Нарита Т., Секи М., Хирано Ю., Нарита К., Кураока И., Хираока Ю., Танака К. (август 2010 г.). «MMXD, TFIIH-независимый белковый комплекс XPD-MMS19, участвующий в сегрегации хромосом». Молекулярная клетка . 39 (4): 632–40. doi : 10.1016/j.molcel.2010.07.029 . ПМИД  20797633.
  13. ^ Danial NN, Korsmeyer SJ (2004). "Смерть клеток: критические контрольные точки". Cell . 116 (2): 205–19. doi : 10.1016/s0092-8674(04)00046-7 . PMID  14744432.
  14. ^ Керр Дж. Ф., Уайли АХ, Карри АР (август 1972 г.). «Апоптоз: базовое биологическое явление с широким спектром последствий в кинетике тканей». British Journal of Cancer . 26 (4): 239–57. doi :10.1038/bjc.1972.33. PMC 2008650. PMID 4561027  . 
  15. ^ ab Clémençon B, Babot M, Trézéguet V (2013). «Митохондриальный переносчик АДФ/АТФ (семейство SLC25): патологические последствия его дисфункции». Mol. Aspects Med . 34 (2–3): 485–93. doi :10.1016/j.mam.2012.05.006. PMID  23506884.
  16. ^ De Marcos Lousa C, Trézéguet V, Dianoux AC, Brandolin G, Lauquin GJ (2002). «Митохондриальные переносчики АДФ/АТФ человека: кинетические свойства и биогенез дикого типа и мутантных белков в дрожжах S. cerevisiae». Биохимия . 41 (48): 14412–20. doi :10.1021/bi0261490. PMID  12450408.
  17. ^ Jang JY, Jeon YK, Lee CE, Kim CW (февраль 2013 г.). «Подавление ANT2 с помощью shRNA может оказывать противораковое действие при ГЦК, восстанавливая экспрессию SOCS1». International Journal of Oncology . 42 (2): 574–82. doi : 10.3892/ijo.2012.1736 . PMID  23242177.

Дальнейшее чтение

  • Bisson N, James DA, Ivosev G, Tate SA, Bonner R, Taylor L, Pawson T (июль 2011 г.). «Выбранная масс-спектрометрия мониторинга реакции выявляет динамику сигнализации через адаптер GRB2». Nature Biotechnology . 29 (7): 653–8. doi :10.1038/nbt.1905. PMID  21706016. S2CID  205275786.
  • Дорнер А., Паушингер М., Бадорф А., Нуциас М., Гиссен С., Шульце К., Билгер Дж., Раух У., Шультайс Х.П. (сентябрь 1997 г.). «Тканеспецифическая картина транскрипции изоформ адениннуклеотид-транслоказы у человека». Письма ФЭБС . 414 (2): 258–62. дои : 10.1016/S0014-5793(97)01000-4 . PMID  9315697. S2CID  23607717.
  • Vasilescu J, Zweitzig DR, Denis NJ, Smith JC, Ethier M, Haines DS, Figeys D (январь 2007 г.). «Протеомный реактор облегчает анализ очищенных аффинным методом белков с помощью масс-спектрометрии: применение для идентификации убиквитинированных белков в клетках человека». Journal of Proteome Research . 6 (1): 298–305. doi :10.1021/pr060438j. PMID  17203973.
  • Chen ST, Chang CD, Huebner K, Ku DH, McFarland M, DeRiel JK, Baserga R, Wurzel J (март 1990). "Ген транслоказы АДФ/АТФ человека имеет семь псевдогенов и локализуется на хромосоме X". Somatic Cell and Molecular Genetics . 16 (2): 143–9. doi :10.1007/BF01233044. PMID  2157297. S2CID  24563366.
  • Schlattner U, Dolder M, Wallimann T, Tokarska-Schlattner M (декабрь 2001 г.). «Митохондриальная креатинкиназа и митохондриальный порин внешней мембраны демонстрируют прямое взаимодействие, которое модулируется кальцием». Журнал биологической химии . 276 (51): 48027–30. doi : 10.1074/jbc.M106524200 . PMID  11602586.
  • Schiebel K, Mertz A, Winkelmann M, Nagaraja R, Rappold G (декабрь 1994 г.). «Локализация гена транслоказы аденинового нуклеотида ANT2 на хромосоме Xq24-q25 с тесной связью с DXS425». Genomics . 24 (3): 605–6. doi :10.1006/geno.1994.1675. PMID  7713517.
  • Piwko W, Olma MH, Held M, Bianco JN, Pedrioli PG, Hofmann K, Pasero P, Gerlich DW, Peter M (декабрь 2010 г.). «Скрининг на основе РНК-интерференции идентифицирует комплекс Mms22L-Nfkbil2 как новый регулятор репликации ДНК в клетках человека». The EMBO Journal . 29 (24): 4210–22. doi :10.1038/emboj.2010.304. PMC  3018799 . PMID  21113133.
  • Giraud S, Bonod-Bidaud C, Wesolowski-Louvel M, Stepien G (август 1998 г.). «Экспрессия гена ANT2 человека в высокопролиферативных клетках: GRBOX, новый транскрипционный элемент, участвует в регуляции импорта гликолитического АТФ в митохондрии». Журнал молекулярной биологии . 281 (3): 409–18. doi :10.1006/jmbi.1998.1955. PMID  9698557.

В данной статье использован текст из Национальной медицинской библиотеки США , являющийся общественным достоянием .

Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=ADP/ATP_translocase_2&oldid=1187407631"