Синдром Романо–Уорда
Медицинское состояние
Синдром Романо–Уорда
Схематическое изображение нормальной ЭКГ-кривой ( синусовый ритм ) с обозначенными волнами, сегментами и интервалами.
СимптомыОбмороки, судороги [1]
ОсложненияВнезапная смерть
ПричиныМутации в генах KCNQ1, KCNH2 и SCN5A [2]
Метод диагностикиЭКГ, тест с физической нагрузкой [3]
УходБета-адренергическая блокада [4]

Синдром Романо–Уорда является наиболее распространенной формой врожденного синдрома удлиненного интервала QT (LQTS), генетического заболевания сердца, которое влияет на электрические свойства клеток сердечной мышцы. [5] У людей, страдающих этим заболеванием, существует риск возникновения аномальных сердечных ритмов, которые могут привести к обморокам , судорогам или внезапной смерти . [6] [2] [7] Синдром Романо–Уорда можно клинически отличить от других форм наследственного LQTS, поскольку он влияет только на электрические свойства сердца, в то время как другие формы LQTS могут также влиять на другие части тела.

Синдром Романо-Уорда вызывается аномальными вариантами генов, ответственных за выработку определенных белков, используемых для транспортировки заряженных частиц ( ионных каналов ) в сердце. [5] Эти аномалии мешают электрическим сигналам, которые клетки сердца используют для координации сокращений , из-за чего сердцу требуется больше времени для перезарядки между ударами. Это состояние обычно диагностируется с помощью электрокардиограммы , но иногда используются и другие тесты, включая холтеровское мониторирование , нагрузочные пробы и генетическое тестирование . [1] Его можно лечить с помощью лекарств, таких как бета-блокаторы , имплантируемый кардиовертер-дефибриллятор или хирургическое вмешательство для нарушения симпатической нервной системы . [8] По оценкам, синдром Романо-Уорда поражает 1 из 7000 человек. [ необходима ссылка ]

Признаки и симптомы

Синдром Романо-Уорда увеличивает риск аномальных сердечных ритмов или аритмий . Обычно это форма желудочковой тахикардии, известная как Torsades de pointes , которая может вызывать обмороки , судороги или даже внезапную смерть . [1] Также встречаются менее опасные аритмии, такие как мерцательная аритмия , вызывающие симптомы учащенного сердцебиения или учащенного сердцебиения . Однако многие из тех, у кого синдром Романо-Уорда, останутся свободными от аритмий и, следовательно, не будут иметь симптомов. Определенные ситуации с большей вероятностью могут спровоцировать аритмии, такие как физические упражнения или умственный стресс в подтипе LQT1, внезапный громкий шум в подтипе LQT2 и во время сна или сразу после пробуждения в подтипе LQT3. [9]

Синдром Романо–Уорда можно отличить от других форм синдрома удлиненного интервала QT по тому, что при синдроме Романо–Уорда задействовано только сердце. В то время как другие формы синдрома удлиненного интервала QT связаны с глухотой ( синдром Джервелла и Ланге–Нильсена ), перемежающейся слабостью и аномалиями костей (LQT7, синдром Андерсена–Тавила ) и расстройством аутистического спектра (LQT8, синдром Тимоти ), эти внесердечные проявления не наблюдаются при синдроме Романо–Уорда. [8]

Причины

Синдром Романо–Уорда — описательный термин для группы подтипов синдрома удлиненного интервала QT, в частности подтипов LQT1-6 и LQT9-16. [8] Было описано несколько подтипов синдрома Романо–Уорда на основе лежащего в основе генетического варианта. [5] Эти подтипы различаются по клинической картине и реакции на лечение. Существуют надежные доказательства того, что генетические варианты, связанные с тремя наиболее распространенными подтипами (LQT1, LQT2 и LQT3), действительно являются причиной синдрома. Однако существует неопределенность относительно того, являются ли некоторые из других более редких подтипов действительно болезнетворными сами по себе или вместо этого делают людей более восприимчивыми к удлинению интервала QT в ответ на другие факторы, такие как прием лекарств или низкий уровень калия в крови ( гипокалиемия ). [10]

LQT1

LQT1 является наиболее распространенным подтипом синдрома Романо-Уорда, ответственным за 30–35% всех случаев. [5] Ген, ответственный за него, KCNQ1, был выделен в хромосоме 11p 15.5 и кодирует альфа-субъединицу калиевого канала KvLQT1 . Эта субъединица взаимодействует с другими белками (в частности, бета-субъединицей minK) для создания канала, который переносит задержанный ток выпрямления калия I Ks, ответственный за фазу реполяризации сердечного потенциала действия . [5]

Варианты в KCNQ1 вызывают подтип LQT1 синдрома Романо-Уорда, когда наследуется одна копия варианта (гетерозиготное, аутосомно-доминантное наследование). Мутации потери функции, обычно обнаруживаемые в домене белка, чувствительном к напряжению, часто приводят к нарушению перемещения на поверхность клетки на уровнях, значительно более низких, чем у дикого типа. [11] Было также показано, что эти мутации оказывают доминантно-негативный эффект на перемещение белка дикого типа, что означает, что поверхностная экспрессия дикого типа нарушается из-за существования нефункционального белка. [11] Когда наследуются две копии варианта (гомозиготное, аутосомно-рецессивное наследование), обнаруживается более тяжелый синдром Джервелла и Ланге-Нильсена, связанный с более выраженным удлинением интервала QT, врожденной сенсоневральной глухотой и большим риском аритмий. [5]

LQT1 связан с высоким риском обмороков, но более низким риском внезапной смерти, чем LQT2. [ необходима цитата ]

LQT1 также может влиять на регуляцию глюкозы. После приема глюкозы люди с LQT1 вырабатывают больше инсулина, чем можно было бы ожидать, за чем следует период резистентности к инсулину. Когда резистентность уменьшается, иногда наблюдается аномально низкий уровень глюкозы в крови (гипогликемия). [12]

LQT2

Подтип LQT2 является второй по распространенности формой синдрома Романо–Уорда, ответственной за 25–30% всех случаев. [5] Эта форма синдрома Романо–Уорда вызвана вариантами гена KCNH2 на хромосоме 7. [5] KCNH2 (также известный как hERG ) кодирует калиевый канал, который переносит быстрый входящий выпрямительный ток I Kr . Этот ток способствует конечной фазе реполяризации сердечного потенциала действия и, следовательно, длине интервала QT. [5]

LQT3

Подтип LQT3 синдрома Романо–Уорда вызывается вариантами в гене SCN5A , расположенном на хромосоме 3p21-24. SCN5A кодирует альфа-субъединицу сердечного натриевого канала , Na V 1.5, ответственную за натриевый ток I Na , который деполяризует сердечные клетки в начале потенциала действия. [5] Сердечные натриевые каналы обычно быстро инактивируются, но мутации, вовлеченные в LQT3, замедляют их инактивацию, что приводит к небольшому устойчивому «позднему» натриевому току. Этот постоянный входящий ток продлевает потенциал действия и, следовательно, интервал QT. [5]

Большое количество мутаций было охарактеризовано как приводящие к или предрасполагающие к LQT3. Кальций был предложен в качестве регулятора белка SCN5A , и воздействие кальция на SCN5A может начать объяснять механизм, посредством которого некоторые из этих мутаций вызывают LQT3. Кроме того, мутации в SCN5A могут вызывать синдром Бругада , нарушение сердечной проводимости и дилатационную кардиомиопатию . В редких случаях у некоторых людей могут быть комбинации этих заболеваний . [ необходима цитата ]

Другие подтипы

LQT5 вызван вариантами в гене KCNE1 . Этот ген отвечает за бета-субъединицу калиевого канала MinK, которая в сочетании с альфа-субъединицей, кодируемой KCNQ1, отвечает за калиевый ток I Ks, а варианты, связанные с удлиненными интервалами QT, уменьшают этот ток. [5] Те же варианты в KCNE1 могут вызывать более тяжелый синдром Джервелла и Ланге-Нильсена, когда наследуются две копии (гомозиготное наследование), и более мягкий подтип LQT5 синдрома Романо-Уорда, когда наследуется одна копия варианта (гетерозиготное наследование). [13]

Подтип LQT6 вызван вариантами в гене KCNE2 . [5] Этот ген отвечает за бета-субъединицу калиевого канала MiRP1, которая генерирует калиевый ток I Kr , и вариант, который уменьшает этот ток, был связан с удлинением интервала QT. [13] Однако последующие доказательства, такие как относительно частое обнаружение вариантов в гене у людей без синдрома удлиненного QT и общая необходимость наличия второго стрессора, такого как гипокалиемия, для выявления удлинения QT, предположили, что этот ген вместо этого представляет собой модификатор восприимчивости к удлинению QT. [14] Поэтому некоторые оспаривают, являются ли варианты в гене достаточными для того, чтобы вызвать синдром Романо-Уорда сами по себе. [14]

LQT9 вызван вариантами в структурном белке мембраны, кавеолине -3. [5] Кавеолины образуют особые мембранные домены, называемые кавеолами, в которых находятся потенциалзависимые натриевые каналы. Подобно LQT3, эти варианты кавеолинов увеличивают поздний поддерживаемый натриевый ток, что нарушает клеточную реполяризацию . [5]

LQT10 — чрезвычайно редкий подтип, вызванный вариантами гена SCN4B . Продуктом этого гена является вспомогательная бета-субъединица (Na V β4), образующая сердечные натриевые каналы, варианты которых увеличивают поздний устойчивый натриевый ток. [5] LQT13 вызван вариантами в GIRK4, белке, участвующем в парасимпатической модуляции сердца. [5] Клинически пациенты характеризуются лишь умеренным удлинением интервала QT, но повышенной склонностью к предсердным аритмиям. LQT14, LQT15 и LQT16 вызваны вариантами в генах, ответственных за кальмодулин ( CALM1, CALM2 и CALM3 соответственно). [5] Кальмодулин взаимодействует с несколькими ионными каналами, и его роли включают модуляцию кальциевого тока L-типа в ответ на концентрацию кальция и транспортировку белков, продуцируемых KCNQ1 , и тем самым влияя на калиевые токи. [5] Точные механизмы, посредством которых эти генетические варианты удлиняют интервал QT, остаются неопределенными. [5]

Таблица причинных генов

ТипОМИМГенПримечания
LQT1192500KCNQ1Кодирует α-субъединицу медленного замедленного выпрямительного калиевого канала K V 7.1, переносящего калиевый ток I Ks . [10]
LQT2152427KCNH2Также известен как hERG. Кодирует α-субъединицу быстрого замедленного выпрямительного калиевого канала K V 11.1, переносящего калиевый ток I Kr . [10]
LQT3603830SCN5AКодирует α-субъединицу сердечного натриевого канала Na V 1.5, переносящего натриевый ток I Na . [10]
LQT4600919АНК2Кодирует анкирин B, который закрепляет ионные каналы в клетке. Спорная истинная связь с удлинением интервала QT. [10]
LQT5176261KCNE1Кодирует MinK, β-субъединицу калиевого канала. [10]
LQT6603796KCNE2Кодирует MiRP1, β-субъединицу калиевого канала. [10]
LQT9611818КАВ3Кодирует кавеолин-3, ответственный за формирование мембранных карманов, известных как кавеолы. Мутации в этом гене могут увеличить поздний натрий I Na . [10]
LQT10611819SCN4BКодирует β4-субъединицу сердечного натриевого канала. [10]
LQT11611820АКАП9Кодирует белок, ассоциированный с А-киназой, который взаимодействует с K V 7.1. [10]
LQT12601017SNTA1Кодирует синтрофин-α1. Мутации в этом гене могут увеличить поздний натриевый ток I Na . [10]
LQT13600734KCNJ5Также известный как GIRK4 , кодирует чувствительные к G-белку внутренние выпрямляющие калиевые каналы (K ir 3.4), которые переносят калиевый ток I K(ACh) . [10]
LQT14616247СПОКОЙСТВИЕ1Кодирует кальмодулин-1, белок-мессенджер, связывающий кальций, который взаимодействует с током кальция I Ca(L) . [10]
LQT15616249CALM2Кодирует кальмодулин-2, белок-мессенджер, связывающий кальций, который взаимодействует с током кальция  I Ca(L) . [10]
LQT16114183CALM3Кодирует кальмодулин-3, белок-мессенджер, связывающий кальций, который взаимодействует с током кальция I Ca(L) . [10]

Механизм

KCNE2

При формах синдрома удлиненного интервала QT Романо-Уорда генетические мутации влияют на то, как положительно заряженные ионы , такие как ионы калия, натрия и кальция, транспортируются в клетки сердца и из них . Многие из этих генов кодируют белки, которые образуют ионные каналы или взаимодействуют с ними . В сердечной мышце эти ионные каналы играют важную роль в поддержании нормального ритма сердца. Мутации в любом из этих генов изменяют структуру или функцию каналов, что изменяет поток ионов между клетками, нарушение транспорта ионов изменяет способ сокращения сердца, что приводит к аномальному сердечному ритму, характерному для синдрома. [4] [15] [16] [17]

Белок, вырабатываемый геном ANK2 , обеспечивает правильное встраивание других белков, в частности, ионных каналов, в клеточную мембрану . Мутация в гене ANK2, вероятно, изменяет поток ионов между клетками сердца, что нарушает нормальный ритм сердца и приводит к признакам синдрома Романо-Уорда. [ необходима медицинская цитата ]

Диагноз

Нормальный диапазон интервалов QT у здоровой популяции и у людей с синдромом Романо-Уорда
Характерные паттерны зубцов T при 3 основных подтипах синдрома Романо-Уорда

Синдром Романо–Уорда в основном диагностируется путем измерения интервала QT , скорректированного по частоте сердечных сокращений (QTc) на 12-канальной электрокардиограмме (ЭКГ). Синдром Романо–Уорда связан с удлиненным QTc, хотя в некоторых генетически подтвержденных случаях синдрома Романо–Уорда это удлинение может быть скрыто, известное как скрытый синдром удлиненного QT. [13] QTc составляет менее 450 мс у 95% нормальных мужчин и менее 460 мс у 95% нормальных женщин. Синдром Романо–Уорда предполагается, если QTc длиннее этих пороговых значений. Однако, поскольку 5% нормальных людей также попадают в эту категорию, некоторые предлагают пороговые значения 470 и 480 мс для мужчин и женщин соответственно, что соответствует 99-му процентилю нормальных значений. [13]

Основные подтипы синдрома Романо–Уорда связаны со специфическими признаками ЭКГ. LQT1 обычно ассоциируется с широкими зубцами T , тогда как зубцы T в LQT2 зазубрены и имеют меньшую амплитуду, тогда как в LQT3 зубцы T часто имеют позднее начало, и им предшествует длинный изоэлектрический сегмент. [13]

При постановке диагноза следует учитывать и другие факторы, выходящие за рамки интервала QT, некоторые из которых включены в системы оценки, такие как шкала Шварца. [3] К этим факторам относятся анамнез характерных аномальных сердечных ритмов ( пируэтная тахикардия ), необъяснимые обмороки ( синкопе ) и семейный анамнез подтвержденного синдрома LQT. Другие исследования, которые могут указывать на диагноз формы LQT1 синдрома Романо-Уорда, включают парадоксальное удлинение интервала QT в ответ на физическую нагрузку (QTc >470 мс на 2–4 минутах восстановления) или во время искусственной инфузии адреналина (удлинение абсолютного интервала QT >30 мс при низкой дозе адреналина). [13]

Уход

Лечение синдрома Романо–Уорда направлено на снижение риска аритмий. Меры по изменению образа жизни включают в себя избегание очень напряженных или соревновательных упражнений. [1] Людям с формой синдрома Романо–Уорда LQT2 следует избегать резких громких звуков, таких как звон будильника, поскольку они могут спровоцировать аритмию. [8] Лихорадку следует немедленно лечить парацетамолом. [1] Следует избегать грейпфрутового сока, поскольку он содержит химическое вещество, которое снижает I Kr и еще больше удлиняет интервал QT. [1] Следует избегать лекарств, которые еще больше удлиняют интервал QT, таких как соталол , списки которых можно найти в общедоступных онлайн-базах данных . [8]

Бета-блокаторы, такие как пропранолол или надолол, притупляют действие адреналина на сердце и тем самым снижают риск аритмий. [8] Мексилетин , флекаинид и ранолазин снижают поздний ток натрия и особенно полезны при форме LQT3 синдрома Романо-Уорда, [8] а мексилетин также может быть полезен при других подтипах. [18] Калийные добавки могут использоваться в случаях, когда теряется калий, например, при диарее или рвоте , но также могут потребоваться лекарства, которые способствуют задержке калия, такие как спиронолактон или амилорид . [1]

Имплантируемый дефибриллятор , небольшое устройство, которое контролирует сердечный ритм и может автоматически подавать электрический разряд для перезапуска сердца, может быть рекомендован. Эти устройства рекомендуются для людей с синдромом Романо-Уорда, которые пережили остановку сердца или потерю сознания во время приема бета-блокаторов. [8] У тех, кто испытывает рецидивирующие аритмии, несмотря на медикаментозную терапию, может быть использована хирургическая процедура, называемая симпатической денервацией, для прерывания нервов, которые стимулируют сердце. [8]

Эпидемиология

Синдром Романо-Уорда является наиболее распространенной формой наследственного синдрома удлиненного интервала QT, поражающей примерно 1 из 7000 человек во всем мире. [ необходима цитата ]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abcdefg Tester DJ, Schwartz PJ, Ackerman MJ (2013). «Врожденный синдром удлиненного интервала QT». В Gussak I, Antzelevitch C (ред.). Электрические заболевания сердца . Springer London. стр.  439– 468. doi :10.1007/978-1-4471-4881-4_27. ISBN 9781447148814. {{cite book}}: |work=проигнорировано ( помощь )
  2. ^ ab "Синдром Романо-Уорда". Genetics Home Reference . Архивировано из оригинала 2017-04-01 . Получено 2017-04-01 .
  3. ^ ab Mizusawa Y, Horie M, Wilde AA (2014-01-01). «Генетические и клинические достижения в области врожденного синдрома удлиненного интервала QT». Circulation Journal . 78 (12): 2827– 2833. doi : 10.1253/circj.CJ-14-0905 . PMID  25274057.
  4. ^ ab "Orphanet: синдром Романо Уорда". www.orpha.net . Архивировано из оригинала 2017-04-02 . Получено 2017-04-01 .
  5. ^ abcdefghijklmnopqrst Bohnen MS, Peng G, Robey SH, Terrenoire C, Iyer V, Sampson KJ, Kass RS (январь 2017 г.). «Молекулярная патофизиология врожденного синдрома удлиненного интервала QT». Physiological Reviews . 97 (1): 89– 134. doi :10.1152/physrev.00008.2016. PMC 5539372 . PMID  27807201. 
  6. ^ "Синдром удлиненного интервала QT 1 | Центр информации о генетических и редких заболеваниях (GARD) – программа NCATS". rarediseases.info.nih.gov . Архивировано из оригинала 2018-04-18 . Получено 2018-04-17 .
  7. ^ Alders M, Christiaans I (1993-01-01). "Синдром удлиненного интервала QT". В Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, Wallace SE, Amemiya A, Bean LJ, Bird TD, Ledbetter N, Mefford HC (ред.). GeneReviews . Сиэтл (WA): Университет Вашингтона, Сиэтл. PMID  20301308. Архивировано из оригинала 28.01.2017 . Получено 11.09.2017 .обновление 2015
  8. ^ abcdefghi Priori SG, Blomström-Lundqvist C, Mazzanti A, Blom N, Borggrefe M, Camm J, et al. (Целевая группа по ведению пациентов с желудочковыми аритмиями и профилактике внезапной сердечной смерти Европейского общества кардиологов (ESC)) (ноябрь 2015 г.). "Руководство ESC 2015 г. по ведению пациентов с желудочковыми аритмиями и профилактике внезапной сердечной смерти: Целевая группа по ведению пациентов с желудочковыми аритмиями и профилактике внезапной сердечной смерти Европейского общества кардиологов (ESC) Одобрено: Ассоциацией европейской детской и врожденной кардиологии (AEPC)". Europace . 17 (11): 1601– 1687. doi : 10.1093/europace/euv319 . hdl : 11577/3455356 . PMID  26318695.
  9. ^ Накадзима Т., Канеко Й., Курабаяши М. (2015). «Раскрытие специфических триггеров и факторов, провоцирующих фатальные сердечные события при наследственных синдромах аритмии». Circulation Journal . 79 (6): 1185–1192 . doi : 10.1253/circj.CJ-15-0322 . PMID  25925977.
  10. ^ abcdefghijklmno Giudicessi JR, Wilde AA, Ackerman MJ (октябрь 2018 г.). «Генетическая архитектура синдрома удлиненного интервала QT: критическая переоценка». Trends in Cardiovascular Medicine . 28 (7): 453– 464. doi :10.1016/j.tcm.2018.03.003. PMC 6590899. PMID  29661707. 
  11. ^ ab Huang H, Kuenze G, Smith JA, Taylor KC, Duran AM, Hadziselimovic A и др. (март 2018 г.). «Механизмы дисфункции канала KCNQ1 при синдроме удлиненного интервала QT, включающие мутации домена датчика напряжения». Science Advances . 4 (3): eaar2631. Bibcode :2018SciA....4.2631H. doi :10.1126/sciadv.aar2631. PMC 5842040 . PMID  29532034. 
  12. ^ Demirbilek H, Galcheva S, Vuralli D, Al-Khawaga S, Hussain K (май 2019). «Ионные транспортеры, каналопатии и нарушения глюкозы». Международный журнал молекулярных наук . 20 (10): 2590. doi : 10.3390/ijms20102590 . PMC 6566632. PMID  31137773 . 
  13. ^ abcdef Giudicessi JR, Ackerman MJ (октябрь 2013 г.). «Генотип- и фенотип-ориентированное лечение врожденного синдрома удлиненного интервала QT». Current Problems in Cardiology . 38 (10): 417– 455. doi :10.1016/j.cpcardiol.2013.08.001. PMC 3940076. PMID  24093767 . 
  14. ^ ab Giudicessi JR, Wilde AA, Ackerman MJ (октябрь 2018 г.). «Генетическая архитектура синдрома удлиненного интервала QT: критическая переоценка». Trends in Cardiovascular Medicine . 28 (7): 453– 464. doi : 10.1016/j.tcm.2018.03.003. PMC 6590899. PMID  29661707. 
  15. ^ "ANK2 ankyrin 2 [Homo sapiens (human)] - Gene - NCBI". www.ncbi.nlm.nih.gov . Архивировано из оригинала 2018-09-07 . Получено 2017-04-06 .
  16. ^ "KCNE1 калиевый потенциалзависимый канал подсемейства E регуляторная субъединица 1 [Homo sapiens (человек)] - Ген - NCBI". www.ncbi.nlm.nih.gov . Архивировано из оригинала 2018-09-07 . Получено 2017-04-06 .
  17. ^ "KCNE2 калиевый потенциалзависимый канал подсемейства E регуляторная субъединица 2 [Homo sapiens (человек)] - Ген - NCBI". www.ncbi.nlm.nih.gov . Архивировано из оригинала 2016-10-11 . Получено 2017-04-06 .
  18. ^ Ли Г, Чжан Л (ноябрь 2018 г.). «Роль мексилетина в лечении синдрома удлиненного интервала QT». Журнал электрокардиологии . 51 (6): 1061– 1065. doi : 10.1016/j.jelectrocard.2018.08.035. PMID  30497731. S2CID  54167081.

Дальнейшее чтение

  • Келли ЭБ (2013-01-07). Энциклопедия генетики и болезней человека. ABC-CLIO. ISBN 9780313387135.получено 2017-04-07
  • Nakano Y, Shimizu W (январь 2016 г.). «Генетика синдрома удлиненного интервала QT». Журнал генетики человека . 61 (1): 51– 55. doi : 10.1038/jhg.2015.74 . PMID  26108145. S2CID  30987284.
На Викискладе есть медиафайлы по теме синдром Романо–Уорда.
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Синдром_Романо–Уорда&oldid=1272486525"