Rab (G-белок)
Семейство белков Rab является членом суперсемейства Ras малых G-белков . [ 1] В настоящее время у людей идентифицировано около 70 типов Rab . [2] Белки Rab обычно обладают ГТФазной складкой, которая состоит из шестицепочечного бета-слоя , окруженного пятью альфа-спиралями . [3] ГТФазы Rab регулируют многие этапы мембранного транспорта, включая образование везикул, движение везикул по сетям актина и тубулина и слияние мембран. Эти процессы составляют маршрут, по которому белки клеточной поверхности транспортируются из аппарата Гольджи в плазматическую мембрану и подвергаются рециркуляции. Рециркуляция поверхностных белков возвращает белки на поверхность, функция которой заключается в переносе другого белка или вещества внутри клетки, такого как рецептор трансферрина, или служит средством регулирования количества определенного типа белковых молекул на поверхности.
Функция
Белки Rab являются периферическими мембранными белками , закрепленными на мембране через липидную группу, ковалентно связанную с аминокислотой. В частности, белки Rab закреплены через пренильные группы на двух цистеинах на С-конце. Белки-эскорты Rab (REP) доставляют вновь синтезированный и пренилированный Rab к его целевой мембране, связывая гидрофобные , нерастворимые пренильные группы и перенося Rab через цитоплазму. Затем липидные пренильные группы могут встраиваться в мембрану, закрепляя Rab на цитоплазматической поверхности везикулы или плазматической мембраны. Поскольку белки Rab закреплены на мембране через гибкую С-концевую область, их можно рассматривать как «воздушный шар на веревочке».
Rabs переключается между двумя конформациями: неактивной формой, связанной с GDP (гуанозиндифосфатом), и активной формой, связанной с GTP (гуанозинтрифосфатом). Фактор обмена гуаниновых нуклеотидов (GEF) катализирует преобразование из GDP-связанной в GTP-связанную форму, тем самым активируя Rab. Свойственный Rab гидролиз GTP может быть усилен GTPase -активирующим белком (GAP), что приводит к инактивации Rab. REP переносят только GDP-связанную форму Rab, а эффекторы Rab, белки, с которыми взаимодействует Rab и через которые он функционирует, связывают только GTP-связанную форму Rab. Эффекторы Rab очень гетерогенны, и каждая изоформа Rab имеет множество эффекторов, через которые она выполняет множество функций. Специфическое связывание эффектора с белком Rab позволяет белку Rab быть эффективным, и наоборот, конформационный сдвиг белка Rab в неактивное состояние приводит к диссоциации эффектора от белка Rab. [4]
Эффекторные белки выполняют одну из четырех различных функций.
- Окулировка, отбор и покрытие груза
- Транспорт везикул
- Раздевание и связывание везикул
- Слияние везикул [4]
После слияния мембран и диссоциации эффектора Rab возвращается обратно в мембрану своего происхождения. Ингибитор диссоциации GDP (GDI) связывает пренильные группы неактивной, GDP-связанной формы Rab, ингибирует обмен GDP на GTP (что реактивирует Rab) и доставляет Rab к его исходной мембране.
Клиническое значение
Белки Rab и их функции необходимы для правильного функционирования органелл , и поэтому, когда в цикл белка Rab вносится какое-либо отклонение, возникают физиологические болезненные состояния. [5]
Хороидеремия
Хороидеремия вызвана мутацией потери функции в гене CHM , который кодирует эскорт-белок Rab (REP-1). REP-1 и REP-2 (подобный REP-1 белок) оба помогают в пренилировании и транспортировке белков Rab. [6] Было обнаружено, что Rab27 преимущественно зависит от REP-1 для пренилирования, что может быть основной причиной хороидеремии. [7]
Интеллектуальная инвалидность
Мутации в гене GDI1 , который кодирует ингибитор диссоциации гуанозиновых нуклеотидов, как было показано, приводят к неспецифической интеллектуальной инвалидности , связанной с Х-хромосомой . В исследовании, проведенном на мышах, носители делеции гена GDI1 показали выраженные аномалии в формировании кратковременной памяти и моделях социального взаимодействия. Отмечено, что социальные и поведенческие модели, демонстрируемые мышами, которые являются носителями белка GDI1, аналогичны тем, которые наблюдаются у людей с той же делецией. Было показано, что потеря гена GDI1 приводит к накоплению белков Rab4 и Rab5, тем самым подавляя их функцию. [4]
Рак/канцерогенез
Данные показывают, что сверхэкспрессия Rab GTPases имеет поразительную связь с канцерогенезом , например, при раке простаты. [8] [9] Существует много механизмов, посредством которых дисфункция белка Rab, как было показано, вызывает рак. Назовем несколько, повышенная экспрессия онкогенного Rab1, наряду с белками Rab1A, способствует росту опухолей, часто с плохим прогнозом. Сверхэкспрессия Rab23 была связана с раком желудка . Помимо прямого вызывания рака, нарушение регуляции белков Rab также было связано с прогрессированием уже существующих опухолей и способствовало их злокачественности. [5]
болезнь Паркинсона
Мутации белка Rab39b связаны с Х-сцепленной умственной отсталостью, а также с редкой формой болезни Паркинсона . [10]
Типы белков Rab
На сегодняшний день у людей идентифицировано около 70 различных Rab. [2] Они в основном участвуют в везикулярном трафике. Их сложность можно понять, если рассматривать их как адресные метки для везикулярного трафика, определяющие идентичность и маршрутизацию везикул. В скобках указаны эквивалентные названия в модельных организмах Saccharomyces cerevisiae [11] и Aspergillus nidulans . [12]
| Имя | Субклеточное расположение |
|---|---|
| RAB1 (Ypt1, RabO) | комплекс Гольджи |
| РАБ2А | ЭР, цис-сеть Гольджи |
| РАБ2Б | |
| РАБ3А | Секреторные и синаптические пузырьки |
| РАБ3Б | |
| РАБ4А | Переработка эндосом |
| РАБ4Б | |
| РАБ5А | Везикулы, покрытые клатрином, плазматические мембраны |
| RAB5C (Vps21, RabB) | Ранние эндосомы |
| RAB6A (Ypt6, RabC) | Сеть Гольджи и транс-Гольджи |
| РАБ6Б | |
| РАБ6С | |
| РАБ6Д | |
| RAB7 (Ypt7, RabS) | Поздние эндосомы, вакуоли |
| РАБ8А | Базолатеральные секреторные пузырьки |
| РАБ8Б | |
| РАБ9А | Поздняя эндосома, транс-сеть Гольджи |
| РАБ9Б | |
| RAB11A (Ypt31, RabE) | Рециркулирующие эндосомы, пост-Гольджи экзоцитарные переносчики |
| РАБ13 | Гольджи, эндосома, цитозоль, плазматическая мембрана |
| РАБ14 | Ранние эндосомы |
| РАБ17 | Эндосома |
| РАБ18 | Липидные капли, аппарат Гольджи, эндоплазматический ретикулум |
| РАБ20 | Гольджи, митохондрии, ранняя фагосома, ранняя эндосома |
| РАБ23 | Плазматическая мембрана |
| РАБ25 | Мелкомасштабный транспорт, стимулятор развития опухолей [13] |
| РАБ27 | Внеклеточные везикулы, эндосома |
| РАБ29 | Вербует LRRK2 в TGN |
| РАБ39А | Связывает каспазу-1 в инфламмасоме |
Другие белки Rab
Ссылки
- ^ Stenmark H, Olkkonen VM (2001). "Семейство Rab GTPase". Genome Biology . 2 (5): REVIEWS3007. doi : 10.1186 /gb-2001-2-5-reviews3007 . PMC 138937. PMID 11387043.
- ^ аб Сето, Синтаро; Цудзимура, Кунио; Хории, Тосинобу; Коиде, Юкио (01 января 2014 г.), Хаят, Массачусетс (редактор), «Глава 10 - Выживание микобактерий в альвеолярных макрофагах в результате ингибирования образования аутофагосом коронином-1a», Аутофагия: рак, другие патологии, воспаление, Иммунитет, инфекция и старение , Амстердам: Academic Press, стр. 161–170, doi : 10.1016/b978-0-12-405877-4.00010-x, ISBN 978-0-12-405877-4, получено 2020-11-19
- ^ Hutagalung AH, Novick PJ (январь 2011 г.). «Роль Rab GTPases в мембранном трафике и клеточной физиологии». Physiological Reviews . 91 (1): 119–49. doi :10.1152/physrev.00059.2009. PMC 3710122 . PMID 21248164.
- ^ abc Seabra MC, Mules EH, Hume AN (январь 2002 г.). «Rab GTPases, внутриклеточный трафик и заболевания». Тенденции в молекулярной медицине . 8 (1): 23–30. doi :10.1016/s1471-4914(01)02227-4. PMID 11796263.
- ^ ab Tzeng HT, Wang YC (октябрь 2016 г.). "Rab-опосредованный везикулярный трафик при раке". Журнал биомедицинской науки . 23 (1): 70. doi : 10.1186/s12929-016-0287-7 . PMC 5053131. PMID 27716280 .
- ^ Cremers FP, Armstrong SA, Seabra MC, Brown MS, Goldstein JL (январь 1994 г.). "REP-2, белок эскорта Rab, кодируемый геном choroideremia-like". Журнал биологической химии . 269 (3): 2111–7. doi : 10.1016/S0021-9258(17)42142-9 . PMID 8294464.
- ^ Seabra MC, Ho YK, Anant JS (13 октября 1995 г.). «Дефицитное геранилгеранирование Ram/Rab27 при хороидеремии». Журнал биологической химии . 270 (41): 24420–24427. doi : 10.1074/jbc.270.41.24420 . PMID 7592656.
- ^ Джонсон IR, Паркинсон-Лоуренс EJ, Шандала T, Вайгерт R, Батлер LM, Брукс DA (декабрь 2014 г.). «Измененный биогенез эндосом при раке простаты имеет потенциал биомаркера». Molecular Cancer Research . 12 (12): 1851–62. doi :10.1158/1541-7786.MCR-14-0074. PMC 4757910. PMID 25080433 .
- ^ Джонсон IR, Паркинсон-Лоуренс EJ, Киган H, Спиллейн CD, Барри-О'Кроули J, Уотсон WR и др. (ноябрь 2015 г.). «Экспрессия эндосомальных генов: новый индикатор прогноза для пациентов с раком простаты?». Oncotarget . 6 (35): 37919–29. doi :10.18632/oncotarget.6114. PMC 4741974 . PMID 26473288.
- ^ Lesage S, Bras J, Cormier-Dequaire F, Condroyer C, Nicolas A, Darwent L, Guerreiro R, Majounie E, Federoff M, Heutink P, Wood NW, Gasser T, Hardy J, Tison F, Singleton A, Brice A (июнь 2015 г.). "Мутации потери функции в RAB39B связаны с типичной болезнью Паркинсона с ранним началом". Неврология. Генетика . 1 (1): e9. doi : 10.1212/NXG.00000000000000009. PMC 4821081. PMID 27066548.
- ^ "База данных геномов Saccharomyces (SGD)". Yeast Genome Org . Стэнфордский университет.
- ^ «База данных генома аспергилла (AspGD)». Стэнфордский университет.
- ^ Kessler D, Gruen GC, Heider D, Morgner J, Reis H, Schmid KW, Jendrossek V (2012). «Действие малых GTPases Rab11 и Rab25 в транспортировке везикул во время миграции клеток». Cellular Physiology and Biochemistry . 29 (5–6): 647–56. doi : 10.1159/000295249 . PMID 22613965.
Внешние ссылки
- rab+G-белки в рубриках медицинских предметов Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)
