Периферин
Ген, кодирующий белок у вида Homo sapiens
ПРФ
Идентификаторы
ПсевдонимыPRPH , NEF4, PRPH1, периферин
Внешние идентификаторыОМИМ : 170710; МГИ : 97774; гомологен : 4559; GeneCards : PRPH; ОМА :ПРФХ - ортологи
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Энтрез

5630

19132

Ансамбль

ENSG00000135406

ENSMUSG00000023484

UniProt

Р41219

Р15331

РефСек (мРНК)

NM_006262

НМ_001163588
НМ_001163589
НМ_013639

RefSeq (белок)

NP_006253

н/д

Местоположение (UCSC)Хр 12: 49.29 – 49.3 МбХр 15: 98.95 – 98.96 Мб
Поиск в PubMed[3][4]
Викиданные
Просмотр/редактирование человекаПросмотр/редактирование мыши

Периферин — это промежуточный филаментный белок типа III , экспрессируемый в основном в нейронах периферической нервной системы . Он также обнаруживается в нейронах центральной нервной системы , которые имеют проекции к периферическим структурам, таким как спинномозговые двигательные нейроны. Его размер, структура и последовательность/расположение белковых мотивов аналогичны другим промежуточным филаментным белкам типа III, таким как десмин , виментин и глиальный фибриллярный кислый белок . Подобно этим белкам, периферин может самоорганизовываться с образованием гомополимерных филаментных сетей (сетей, образованных из димеров белка периферина ), но он также может гетерополимеризоваться с нейрофиламентами в нескольких типах нейронов. Этот белок у людей кодируется геном PRPH . [5] [6] Считается, что периферин играет роль в удлинении нейритов во время развития и регенерации аксонов после травмы, но его точная функция неизвестна. Он также связан с некоторыми из основных невропатологий, характеризующих боковой амиотрофический склероз (БАС), но, несмотря на обширные исследования того, как нейрофиламенты и периферин способствуют БАС, их роль в этом заболевании до сих пор не определена. [7]

История

Периферин, впервые названный так в 1984 году, до 1990 года также был известен как нейрональный промежуточный филамент 57 кДа. В 1987 году второй отдельный периферически расположенный ретинальный стержневой белок также получил название периферин. Чтобы различать их, этот второй белок называют периферином 2 или периферином/RDS (медленная дегенерация сетчатки) из-за его расположения и роли в заболеваниях сетчатки. [8]

Структура и свойства

Периферин был обнаружен как основной промежуточный филамент в клеточных линиях нейробластомы и в клетках феохромоцитомы крыс . Он классифицируется по структуре гена и кодирующей последовательности как белок промежуточных филаментов типа III из-за его гомологии с виментином, глиальным фибриллярным кислым белком и десмином. [9] Все белки промежуточных филаментов имеют общую вторичную структуру, состоящую из трех основных доменов, наиболее консервативным из которых является центральный домен α-спирального стержня. Эта центральная спираль покрыта неспиральными головкой ( N-концевым ) и хвостом ( C-концевым ) доменами. Домен α-спирального стержня содержит повторяющиеся сегменты гидрофобных аминокислот, так что первый и четвертый остатки каждого набора из семи аминокислот обычно неполярны. Эта специфическая структура позволяет двум полипептидам промежуточных филаментов скручиваться вместе и создавать «гидрофобное уплотнение». [10] Стержень также содержит специфическое размещение чередующихся кислотных и основных остатков, многие из которых расположены на расстоянии 4 аминокислот друг от друга. Такое расстояние является оптимальным для образования ионных солевых мостиков, которые служат для стабилизации α-спирального стержня посредством внутрицепочечных взаимодействий. [10] Переход от внутрицепочечных солевых мостиков к межцепочечным ионным ассоциациям может помочь в сборке промежуточных нитей за счет использования электростатических взаимодействий для стабилизации димеров спиральной спирали. [10] Головные и хвостовые области белков промежуточных нитей различаются по длине и аминокислотному составу, при этом большие вариации длины происходят в хвостовых областях. [10]

Периферин, в отличие от кератиновых IF, может самоорганизовываться и существовать в виде гомополимеров (см. полимер ). Они также могут гетерополимеризоваться или ко-организовываться с другими белками типа III или легкой субъединицей нейрофиламента (NF-L) для формирования промежуточных сетей филаментов. [10] Белки типа III, такие как периферин, могут существовать в разных состояниях внутри клетки. Эти состояния включают нефиламентные частицы, которые объединяются в твердые короткие IF или закорючки. Эти закорючки объединяются, образуя длинные IF, которые составляют сети цитоскелета. [11] Исследования сборки сетей в распространяющихся фибробластах и ​​дифференцирующихся нервных клетках показывают, что частицы движутся вдоль микротрубочек зависимым от кинезина и динеина образом, и по мере продолжения распространения частицы полимеризуются в промежуточные филаменты. [11]

В дополнение к основному виду периферина, 57 кДа, у мышей были идентифицированы две другие формы: Per 61 и Per 56. Эти две альтернативы обе производятся путем альтернативного сплайсинга . Per 61 создается путем введения вставки из 32 аминокислот в спираль 2b домена α-спирального стержня периферина. Per 56 производится рецептором на экзоне 9 транскрипта гена периферина, который вызывает сдвиг рамки считывания и замену последовательности из 21 аминокислоты в C-конце, обнаруженной на доминирующей форме 57, на новую последовательность из 8 аминокислот. Функции этих двух альтернативных форм периферина неизвестны. Per 57 и 56 обычно ко-экспрессируются, тогда как Per 61 не обнаруживается при нормальной экспрессии периферина во взрослых двигательных нейронах. [12]

Распределение в тканях

Периферин широко экспрессируется в теле клетки и аксонах нейронов периферической нервной системы . К ним относятся небольшие нейроны корешковых ганглиев, нижние двигательные нейроны , сенсорные и двигательные нейроны черепных нервов и вегетативные нейроны в ганглиях и энтеральной нервной системе. Он также экспрессируется в центральной нервной системе в небольшом наборе нейронов ствола мозга и спинного мозга, которые имеют проекции к периферическим структурам. Некоторые из этих структур включают гипоталамические крупноклеточные ядра, понтинные холинергические ядра, некоторые мозжечковые ядра и рассеянные нейроны в коре головного мозга. [8] Их также можно найти в нейронах вентральных рогов и в холинергических латеродорсальных ядрах покрышки (LDT) и педункулопонтийных ядрах покрышки (PPT). [13]

Сравнение экспрессии периферина в заднем и боковом гипоталамусе у мышей показало, что в заднем гипоталамусе экспрессия в шестьдесят раз выше. Эта более высокая экспрессия обусловлена ​​наличием периферина в туберомаммиллярных нейронах заднего гипоталамуса мыши. [13]

Функция

Разнообразные свойства промежуточных филаментов, по сравнению с консервативными белками микротрубочек и актиновых филаментов, могут быть ответственны за отличительные молекулярные формы различных типов клеток. Например, в нервных клетках экспрессия различных типов IF связана с изменением формы во время развития. Ранние стадии развития нейронов отмечены разрастанием нейритов и аксонов , способствующих асимметричной форме клеток. Во время этих переходов в форме клеток образуются только гомополимерные промежуточные филаменты типа III, такие как те, что содержат периферин. По мере созревания нервной клетки эти IF типа III заменяются более сложными нейрофиламентами типа IV , расширяющими диаметр аксонов для достижения нормальных скоростей потенциалов действия . [14]

Точная функция периферина неизвестна. Экспрессия периферина в развитии наиболее высока во время фазы роста аксонов и снижается постнатально, что предполагает его роль в удлинении нейритов и аксональном руководстве во время развития. Экспрессия также увеличивается после повреждения аксонов, например, периферической аксотомии в двигательных нейронах и ганглиях задних корешков . Эта повышенная регуляция подразумевает, что периферин также может играть роль в регенерации аксонов. [13] Однако эксперименты с использованием клеток PC12 с истощенным периферином и мышей с нокаутом периферина доказывают, что большинству нейронов не требуется периферин для аксонального руководства и повторного роста. Клетки PC12, лишенные периферина, не показали дефектов в росте нейритов, а мыши с нокаутом периферина развиваются нормально, без анатомических аномалий или различных фенотипов. [9] В этих экспериментах дефицит периферина действительно вызывал повышение регуляции α- интернексина , что указывает на возможность того, что этот промежуточный филамент типа IV компенсирует потерю периферина. Будущие исследования мышей с двойным нокаутом генов периферина и α-интернексина могут рассмотреть эту теорию. [9] Однако, в то время как большинство мышей с нокаутом периферина демонстрировали нормальный рост нейронов, его отсутствие действительно влияло на развитие подмножества немиелинизированных сенсорных аксонов. У таких мышей наблюдалось «34%-ное снижение количества немиелинизированных сенсорных волокон L5, что коррелировало с уменьшением связывания лектина IB4 ». [9]

Локализация PRPH PRPH расположен в области q12-q13 12-й хромосомы человека.

Ген (PRPH)

Полная последовательность генов периферина (PRPH) человека (GenBank L14565), крысы (GenBank M26232) и мыши (EMBL X59840) была опубликована, а комплементарные ДНК (кДНК), описанные на данный момент, относятся к периферину крысы, мыши и Xenopus. [8] Использование зонда кДНК мыши во время процедуры гибридизации in situ позволило локализовать ген PRPH в области EF мышиной хромосомы 15 и области q12-q13 человеческой хромосомы 12. [6]

Общая структура гена периферина состоит из девяти экзонов , разделенных восемью интронами . Эта конфигурация сохраняется среди трех известных видов млекопитающих с известным кодированием периферина, а именно человека, крысы и мыши. Нуклеотидные последовательности экзонов человека и крысы были на 90% идентичны и дали предсказанный белок, который отличался только 18 из 475 аминокислотных остатков. Сравнение интронов 1 и 2 также дало высокую гомологию консервативных сегментов. 5'-фланкирующие области и регуляторные последовательности также были очень похожи, и во всех известных генах периферина были обнаружены отрицательный регуляторный элемент фактора роста нервов, сайт связывания белка Hox (см. ген Hox ) и элемент теплового шока. [15]

Механизмы регулирования

Фактор роста нервов (NGF) играет главную роль в регуляции периферина. Он является как транскрипционным индуктором, так и посттрансляционным регулятором экспрессии периферина в клетках PC12 и нейробластомы. Механизм активации, вызванной NGF, происходит через 5'-фланкирующие элементы и внутригенные последовательности, включающие бокс TATA и другие элементы выше по течению, а также депрессию в отрицательном элементе. Конкретные сигналы, регулирующие экспрессию периферина in vivo, неизвестны. Ген периферина транскрипционно активируется как в мелких, так и в крупных сенсорных нейронах дорсального корешкового ганглия примерно на 10-й день, и мРНК присутствует в этих клетках после 2-го постнатального дня и на протяжении всей взрослой жизни. Посттранскрипционные механизмы уменьшают обнаруживаемый периферин только до клеток небольшого размера; однако, разрушение периферических отростков в нейронах дорсального корешкового ганглия приводит к появлению мРНК и обнаруживаемого периферина в крупных клетках. [8]

Провоспалительные цитокины, интерлейкин-6 и фактор ингибирования лейкемии , также могут вызывать экспрессию периферина через сигнальный путь JAK-STAT . Эта специфическая регуляция связана с регенерацией нейронов. [12]

Потенциальная роль в патогенезе бокового амиотрофического склероза

Белковые и нейрофиламентные агрегаты характерны для пациентов с боковым амиотрофическим склерозом, прогрессирующим фатальным нейродегенеративным заболеванием . Сфероиды, в частности, которые являются белковыми агрегатами нейрональных промежуточных филаментов, были обнаружены у пациентов с боковым амиотрофическим склерозом. Периферин был обнаружен в таких сфероидах в сочетании с другими нейрофиламентами при других нейрональных заболеваниях, что позволяет предположить, что периферин может играть роль в патогенезе бокового амиотрофического склероза. [7]

Альтернативный сплайсинг

Был идентифицирован альтернативно сплайсированный вариант мышиного периферина, который включает интрон 4, область, которая сплайсируется из обильных форм периферина. Из-за изменения рамки считывания этот вариант производит более крупную форму периферина (Per61). В человеческом периферине включение интронов 3 и 4, областей, которые аналогичным образом сплайсируются из обильных форм белка периферина, приводит к образованию укороченного белка периферина (Per28). В обоих случаях антитело, специфичное к пептиду, кодируемому интронными областями, окрашивало нитевидные включения в тканях, пораженных боковым амиотрофическим склерозом. Эти исследования показывают, что такой альтернативный сплайсинг может играть роль в заболевании и поддается дальнейшему изучению. [7]

Мутации

Эксперименты по изучению сверхэкспрессии периферина у мышей показали, что мутации PRPH играют роль в патогенезе бокового амиотрофического склероза, а более поздние исследования изучали распространенность таких мутаций у людей. Хотя существует множество полиморфных вариантов PRPH, два варианта PRPH были обнаружены только у пациентов с БАС, оба из которых состояли из мутации сдвига рамки считывания . В первом варианте делеция одной пары оснований в экзоне 1 PRPH была предиктором вида периферина, усеченного до 85 аминокислот. Это усечение отрицательно повлияло на способность сети нейрофиламентов собираться, таким образом, предполагая, что мутации в PRPH могут играть роль, по крайней мере, в небольшом проценте случаев бокового амиотрофического склероза у людей. [16]

Второй вариант состоял из замены аминокислоты с аспартата на тирозин в результате единичной точечной мутации в экзоне 1. Было также показано, что это отрицательно влияет на сборку сети нейрофиламентов. Мутации PRPH, наблюдаемые при боковом амиотрофическом склерозе, вызывают изменение трехмерной структуры белка. Следовательно, мутантный периферин образует агрегаты вместо нитевидной сети, которую он обычно образует. [17]

Другое клиническое значение

Периферин может быть вовлечен в патологию инсулинозависимого сахарного диабета (или сахарного диабета 1 типа ) у животных; однако, прямой связи у пациентов-людей не обнаружено. В модели не страдающей ожирением диабетической мыши периферин был обнаружен как известный аутоантиген (см. антиген ). Клоны В-клеток, реагирующие на периферин, также были обнаружены на ранних стадиях заболевания. Поскольку периферин экспрессируется как в периферической нервной системе, так и у молодых животных бета-клетками островков , возможно, что разрушение как элементов периферической нервной системы, так и бета-клеток островков при инсулинозависимом сахарном диабете обусловлено иммунным ответом на аутореактивный периферин. [13]

Периферин также может играть роль в окончательной диагностике болезни Гиршпрунга . Пациентам с подозрением на это заболевание проводят ректальную биопсию для выявления наличия или отсутствия ганглиозных клеток . Однако идентификация этих клеток может быть очень сложной, особенно у новорожденных, у которых незрелые ганглиозные клетки легко спутать с эндотелиальными , мезенхимными и воспалительными клетками. Для облегчения идентификации был разработан протокол, использующий периферин и иммуногистохимическое окрашивание S-100, чтобы помочь в распознавании ганглиозных клеток в ректальных биопсиях. [18]

Потенциальные приложения

В настоящее время изучается возможное участие промежуточных филаментов, таких как периферин, в нейродегенеративных заболеваниях. Также изучаются взаимодействия между промежуточными филаментами и другими белками. Было показано, что периферин ассоциируется с протеинкиназой Cε, вызывая ее агрегацию и приводя к усилению апоптоза . Возможно, можно регулировать эту агрегацию и апоптоз с помощью siRNA и протеинкиназы Cε. [19] Определение источника и возможного разрешения белковых агрегатов является многообещающим направлением для потенциальных терапевтических средств. [7]

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000135406 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000023484 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ «Ген Энтреза: Периферин».
  6. ^ ab Moncla A, Landon F, Mattei MG, Portier MM (апрель 1992 г.). «Хромосомная локализация генов периферина у мыши и человека». Genetical Research . 59 (2): 125– 9. doi : 10.1017/s0016672300030330 . PMID  1378416.
  7. ^ abcd Liem RK, Messing A (июль 2009). «Дисфункции нейрональных и глиальных промежуточных филаментов при заболеваниях». Журнал клинических исследований . 119 (7): 1814– 24. doi :10.1172/JCI38003. PMC 2701870. PMID  19587456 . 
  8. ^ abcd Вейл, Рональд; Крейс, Томас (1999). Руководство по цитоскелетным и моторным белкам (2-е изд.). Партнерство Сэмбрука и Туза.
  9. ^ abcd Larivière RC, Nguyen MD, Ribeiro-da-Silva A, Julien JP (май 2002 г.). «Уменьшенное количество немиелинизированных сенсорных аксонов у мышей с нулевым периферином». Journal of Neurochemistry . 81 (3): 525– 32. doi :10.1046/j.1471-4159.2002.00853.x. PMID  12065660. S2CID  15737750.
  10. ^ abcde Фукс Э., Вебер К. (1994). «Промежуточные филаменты: структура, динамика, функция и болезнь». Annual Review of Biochemistry . 63 : 345–82 . doi :10.1146/annurev.bi.63.070194.002021. PMID  7979242.
  11. ^ ab Chang L, Shav-Tal Y, Trcek T, Singer RH, Goldman RD (февраль 2006 г.). «Сборка промежуточной сети филаментов с помощью динамической котрансляции». The Journal of Cell Biology . 172 (5): 747–58 . doi : 10.1083 /jcb.200511033. PMC 2063706. PMID  16505169. 
  12. ^ ab Xiao S, McLean J, Robertson J (2006). «Нейрональные промежуточные филаменты и БАС: новый взгляд на старый вопрос». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Молекулярные основы заболеваний . 1762 ( 11– 12): 1001– 12. doi : 10.1016/j.bbadis.2006.09.003 . PMID  17045786.
  13. ^ abcd Eriksson KS, Zhang S, Lin L, Larivière RC, Julien JP, Mignot E (2008). "Периферин нейрофиламента III типа экспрессируется в туберомаммиллярных нейронах мыши". BMC Neuroscience . 9 : 26. doi : 10.1186/1471-2202-9-26 . PMC 2266937 . PMID  18294400. 
  14. ^ Chang L, Goldman RD (август 2004). «Промежуточные филаменты опосредуют цитоскелетные перекрестные помехи». Nature Reviews. Molecular Cell Biology . 5 (8): 601– 13. doi :10.1038/nrm1438. PMID  15366704. S2CID  31835055.
  15. ^ Foley J, Ley CA, Parysek LM (июль 1994). «Структура гена человеческого периферина (PRPH) и идентификация потенциальных регуляторных элементов». Genomics . 22 (2): 456– 61. doi :10.1006/geno.1994.1410. PMID  7806235.
  16. ^ Gros-Louis F, Larivière R, Gowing G, Laurent S, Camu W, Bouchard JP, Meininger V, Rouleau GA, Julien JP (октябрь 2004 г.). «Делеция со сдвигом рамки считывания в гене периферина, связанная с боковым амиотрофическим склерозом». Журнал биологической химии . 279 (44): 45951– 6. doi : 10.1074/jbc.M408139200 . PMID  15322088.
  17. ^ Leung CL, He CZ, Kaufmann P, Chin SS, Naini A, Liem RK, Mitsumoto H, Hays AP (июль 2004 г.). «Патогенная мутация гена периферина у пациента с боковым амиотрофическим склерозом». Brain Pathology . 14 (3): 290– 6. doi :10.1111/j.1750-3639.2004.tb00066.x. PMC 8095763. PMID 15446584.  S2CID 43439366  . 
  18. ^ Холланд SK, Хесслер RB, Рейд-Николсон MD, Рамалингам P, Ли JR (сентябрь 2010 г.). «Использование иммуногистохимии периферина и S-100 в диагностике болезни Гиршпрунга». Modern Pathology . 23 (9): 1173– 9. doi : 10.1038/modpathol.2010.104 . PMID  20495540.
  19. ^ Sunesson L, Hellman U, Larsson C (июнь 2008 г.). «Протеинкиназа Cepsilon связывает периферин и вызывает его агрегацию, которая сопровождается апоптозом клеток нейробластомы». Журнал биологической химии . 283 (24): 16653– 64. doi : 10.1074/jbc.M710436200 . PMID  18408015.
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Peripherin&oldid=1188197773"