Холецистокинин
Гормон желудочно-кишечного тракта

ССК
Идентификаторы
ПсевдонимыCCK , холецистокинин
Внешние идентификаторыОМИМ : 118440; МГИ : 88297; гомологен : 583; Генные карты : CCK; OMA :CCK – ортологи
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Энтрез

885

12424

Ансамбль

ENSG00000187094

ENSMUSG00000032532

UniProt

Р06307

Р09240

RefSeq (мРНК)

NM_000729
NM_001174138

NM_031161
NM_001284508

RefSeq (белок)

NP_000720
NP_001167609

NP_001271437
NP_112438

Местоположение (UCSC)Хр 3: 42.26 – 42.27 МбХр 9: 121.32 – 121.32 Мб
Поиск в PubMed[3][4]
Викиданные
Просмотр/редактирование человекаПросмотр/редактирование мыши

Холецистокинин ( CCK или CCK-PZ ; от греческого chole , «желчь»; cysto , «мешок»; kinin , «двигать»; следовательно, двигать желчный мешок ( желчный пузырь ) ) — пептидный гормон желудочно -кишечной системы, отвечающий за стимуляцию переваривания жиров и белков . Холецистокинин, ранее называвшийся панкреозимином, синтезируется и секретируется энтероэндокринными клетками в двенадцатиперстной кишке , первом сегменте тонкого кишечника . Его присутствие вызывает высвобождение пищеварительных ферментов и желчи из поджелудочной железы и желчного пузыря соответственно. [5] [6]

История

Доказательства того, что тонкая кишка контролирует выделение желчи, были обнаружены еще в 1856 году, когда французский физиолог Клод Бернар показал, что при нанесении разбавленной уксусной кислоты на отверстие желчного протока, проток выпускает желчь в двенадцатиперстную кишку. [7] [8] В 1903 году французский физиолог Эмиль Вертгеймер  [фр] показал, что этот рефлекс не опосредован нервной системой. [9] В 1904 году французский физиолог Шарль Флейг показал, что выделение желчи опосредовано веществом, которое переносится кровью. [10] Оставалась возможность того, что повышенный поток желчи в ответ на присутствие кислоты в двенадцатиперстной кишке может быть вызван секретином , который был открыт в 1902 году. Проблема была окончательно решена в 1928 году Эндрю Конвеем Айви и его коллегой Эриком Олдбергом из Медицинской школы Северо-Западного университета , которые обнаружили новый гормон, вызывающий сокращение желчного пузыря, и который они назвали «холецистокинин». [11] В 1943 году Алан А. Харпер и Генри С. Рапер из Манчестерского университета открыли гормон, стимулирующий секрецию панкреатических ферментов , и который они назвали «панкреозимин»; [12] однако впоследствии было обнаружено, что панкреозимин является холецистокинином. [13] [14] [15] Шведские биохимики Йоханнес Эрик Йорпес и Виктор Матт предприняли монументальную задачу по выделению и очистке свиного холецистокинина, а затем определению его аминокислотной последовательности . В 1968 году они наконец представили аминокислотную последовательность свиного холецистокинина. [16]

Структура

Холецистокинин является членом семейства пептидных гормонов гастрина/холецистокинина и очень похож по структуре на гастрин , другой желудочно-кишечный гормон . CCK и гастрин имеют одни и те же пять C-концевых аминокислот. CCK состоит из различного количества аминокислот в зависимости от посттрансляционной модификации предшественника из 150 аминокислот, препрохолецистокинина. [17] Таким образом, пептидный гормон CCK существует в нескольких формах, каждая из которых идентифицируется по количеству содержащихся в ней аминокислот, например, CCK-58, CCK-33, CCK-22 и CCK-8 . CCK58 принимает конфигурацию спираль-поворот-спираль . [18] Биологическая активность сосредоточена в C-конце пептида. Большинство пептидов CCK имеют сульфатную группу, присоединенную к тирозину, расположенному в семи остатках от C-конца (см. сульфатирование тирозина ). [17] Эта модификация имеет решающее значение для способности CCK активировать рецептор холецистокинина А. Встречаются также несульфатированные пептиды CCK, которые, следовательно, не могут активировать рецептор CCK-A , но их биологическая роль остается неясной. [17] [19]

Функция

CCK играет важную физиологическую роль как нейропептид в центральной нервной системе и как пептидный гормон в кишечнике. [20] Это самый распространенный нейропептид в центральной нервной системе. [21] [22] CCK был тщательно исследован на предмет его роли в пищеварении. [23] В дополнение к своей роли в пищеварении, CCK участвует в регуляции различных поведенческих явлений, включая сытость , аппетит , беспокойство , терморегуляцию , сексуальное поведение, память и реакцию на наркотики, особенно в коре и лимбических областях мозга. [24]

Желудочно-кишечный

CCK синтезируется и высвобождается энтероэндокринными клетками в слизистой оболочке тонкого кишечника (в основном в двенадцатиперстной и тощей кишке), называемыми I-клетками , нейронами энтеральной нервной системы и нейронами в мозге. [5] Он быстро высвобождается в кровоток в ответ на прием пищи. Наибольшим стимулятором высвобождения CCK является наличие жирных кислот и/или определенных аминокислот в химусе, поступающем в двенадцатиперстную кишку . [17] Кроме того, высвобождение CCK стимулируется мониторным пептидом (высвобождаемым ацинарными клетками поджелудочной железы ), белком, высвобождающим CCK (через паракринную сигнализацию, опосредованную энтероцитами в слизистой оболочке желудка и кишечника ), и ацетилхолином (высвобождаемым парасимпатическими нервными волокнами блуждающего нерва ). [25]

Попав в кровеносную систему, ХЦК имеет относительно короткий период полураспада. [26]

Пищеварение

CCK опосредует пищеварение в тонком кишечнике, ингибируя опорожнение желудка. Он стимулирует ацинарные клетки поджелудочной железы к выделению сока, богатого панкреатическими пищеварительными ферментами (отсюда и альтернативное название, панкреозимин ), которые катализируют переваривание жира, белка и углеводов. Таким образом, по мере того, как уровни веществ, стимулирующих высвобождение CCK, падают, концентрация гормона также падает. Высвобождение CCK также ингибируется соматостатином и панкреатическим пептидом. Трипсин, протеаза, выделяемая панкреатическими ацинарными клетками, гидролизует пептид, выделяющий CCK, и пептид-монитор, фактически отключая дополнительные сигналы для секреции CCK. [27]

CCK также вызывает повышенную выработку печеночной желчи и стимулирует сокращение желчного пузыря и расслабление сфинктера Одди (сфинктера Глиссона), что приводит к доставке желчи в двенадцатиперстную часть тонкой кишки. [5] [6] Соли желчных кислот образуют амфипатические липиды , мицеллы, которые эмульгируют жиры, способствуя их перевариванию и всасыванию. [5]

Влияние холецистокинина на желудочно-кишечный тракт. Холецистокинин секретируется I-клетками в тонком кишечнике и вызывает сокращение желчного пузыря, расслабляет сфинктер Одди, увеличивает выработку желчных кислот в печени, задерживает опорожнение желудка и вызывает выработку пищеварительных ферментов в поджелудочной железе.

Сытость

Как пептидный гормон, CCK опосредует чувство сытости, воздействуя на рецепторы CCK, широко распространенные по всей центральной нервной системе . Механизм подавления голода, как полагают, заключается в снижении скорости опорожнения желудка. [28] CCK также оказывает стимулирующее действие на блуждающий нерв , действие, которое может быть подавлено капсаицином . [29] Стимулирующее действие CCK противоположно действию грелина , который, как было показано, подавляет блуждающий нерв. [30]

Эффекты CCK различаются между индивидуумами. Например, у крыс введение CCK значительно снижает голод у взрослых самцов, но немного менее эффективно у молодых субъектов, и даже немного менее эффективно у самок. Эффекты CCK по подавлению голода также снижены у тучных крыс. [31]

Неврологический

CCK широко распространен в центральной нервной системе , причем высокие концентрации обнаружены в лимбической системе . [32] CCK синтезируется как препрогормон из 115 аминокислот , который затем преобразуется в несколько изоформ . [32] Преобладающей формой CCK в центральной нервной системе является сульфатированный октапептид , CCK-8S. [32]

Анксиогенный

Исследования, проведенные как на людях, так и на грызунах, четко указывают на то, что повышенный уровень CCK вызывает повышенную тревожность . [26] Место действия CCK, вызывающего тревожность, по-видимому, является центральным, а его специфическими мишенями являются базолатеральная миндалина , гиппокамп , гипоталамус , околоводопроводное серое вещество и корковые области . [26] [33]

Паникогенный

Фрагмент тетрапептида CCK CCK-4 ( Trp - Met - Asp - Phe -NH 2 ) при введении человеку достоверно вызывает тревогу и панические атаки (паникогенный эффект) и обычно используется в научных исследованиях для этой цели, а также для тестирования новых анксиолитических препаратов. [33] [34] Визуализация регионарного мозгового кровотока у пациентов, перенесших панические атаки, вызванные CCK-4, с помощью позитронно-эмиссионной томографии показывает изменения в передней поясной извилине , области ограды - островка - миндалевидного тела и черве мозжечка . [32]

Галлюциногенный

Несколько исследований указали на CCK как на причину зрительных галлюцинаций при болезни Паркинсона . Мутации в рецепторах CCK в сочетании с мутированными генами CCK усиливают эту связь. Эти исследования также выявили потенциальные расовые/этнические различия в распределении мутированных генов CCK. [20]

Взаимодействия

Было показано, что CCK взаимодействует с рецептором холецистокинина A, расположенным в основном на панкреатических ацинарных клетках, и рецептором холецистокинина B, расположенным в основном в мозге и желудке. Рецептор CCK B также связывает гастрин, желудочно-кишечный гормон, участвующий в стимуляции высвобождения желудочной кислоты и роста слизистой оболочки желудка. [35] [36] [37] Было также показано, что CCK взаимодействует с кальциневрином в поджелудочной железе. Кальциневрин будет продолжать активировать факторы транскрипции NFAT 1–3, которые будут стимулировать гипертрофию и рост поджелудочной железы. CCK может стимулироваться диетой с высоким содержанием белка или ингибиторами протеазы . [38] Было показано, что CCK взаимодействует с нейронами орексина , которые контролируют аппетит и бодрствование ( сон ). [39] CCK может оказывать косвенное влияние на регуляцию сна. [40]

В организме человека ХЦК не может преодолевать гематоэнцефалический барьер , однако некоторые части гипоталамуса и ствола мозга не защищены этим барьером.

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000187094 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000032532 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ abcd Johnson LR (2013). Физиология желудочно-кишечного тракта (восьмое изд.). Филадельфия: Elsevier/Mosby. ISBN 978-0-323-10085-4.
  6. ^ ab Bowen R (28 января 2001 г.). «Холецистокинин». Университет штата Колорадо. Архивировано из оригинала 17 марта 2016 г. Получено 6 ноября 2015 г.
  7. ^ Бернар С (1856). Экспериментальные прикладные уроки физиологии в медицине (на французском языке). Том. 2. Париж, Франция: JB Baillière et fils. п. 430. Из стр. 430: «En effet, si l'on ouvre le двенадцатиперстная кишка sur unживое животное и que l'on touche l'on flote du conduit cholédoque avec une Baguette de verre impregnée d'acétique faible, on voit immédiatement un Flot de Bile Lance dans l'кишечник, это то, что я делаю; pas si, на месте прикосновения к отверстию желчегонного канала с жидкой кислотой, на прикосновении к жидкому легату щелочи, как, например, карбонат натрия». (Действительно, если вскрыть двенадцатиперстную кишку у живого животного и коснуться отверстия желчного протока стеклянной палочкой, пропитанной слабой уксусной кислотой, то немедленно можно увидеть струю желчи, выбрасываемую в кишечник; чего не происходит, если вместо (При соприкосновении устья желчного протока с кислой жидкостью его соприкасают со слабощелочной жидкостью, например, с карбонатом натрия.)
  8. ^ Rehfeld JF (март 2021 г.). «Холецистокинин и концепция гормонов». Endocrine Connections . 10 (3): R139 – R150 . doi :10.1530/EC-21-0025. PMC 8052576. PMID  33640870 .  
  9. ^ Вертхаймер Э (1903). «De l'action des acides et du chromal sur la Sécrétion biliaire (d'après les expériences de M. Ch. Dubois)» [О действии кислот и хлораля на секрецию желчи (по опытам г-на Шарля Дюбуа) ]. Compte Rendus Hebdomadaires des Séances et Mémoires de la Société Biologie (на французском языке). 55 : 286–287 . Из стр. 287: «Это опыт, который происходит в ванной комнате после раздела, который может быть вызван пневмогастриками или симпатиками в грудной клетке: cinq sur douze ont encore donné des resultats positifs». (Эти эксперименты [а именно, введение разбавленной кислоты в двенадцатиперстную кишку, чтобы определить, стимулирует ли кислота затем секрецию желчи] были затем повторены после предварительного разреза [т. е. перерезания] пневмогастральных [т. е. блуждающих нервов] в области шеи и симпатические [нервы] в грудной клетке: пять из двенадцати [опытов] снова дали положительные результаты.)
  10. ^ Флейг С (1904). «Du mode d'action des excitants chimiques des Glandes Digestions» [О способе действия химических стимуляторов пищеварительных желез]. Archives Internationales de Physiologie et de Biochimie (на французском языке). 1 : 286–346 . Со стр. 316-317: «Опыт. — Chien 13 k. chromalosé. On isole une anse de duodéno-jejunum… C'est là pour le moment une the moment un resolue et qui ne m'a donné aucun resultat». (Эксперимент: Собаке массой 13 кг была сделана анестезия хлоралгидратом. Выделяют участок двенадцатиперстной кишки-тощей кишки, вводят в него раствор 0,5% HCl и собирают венозную кровь из участка, как обычно. Вливание [венозная] кровь, которая вводится в течение 30 минут (около 100 см3) собаке весом 7 кг. с канюлей в желчном протоке и [имеющей] связанный пузырный проток. Поток желчи увеличивается вдвое ([ см.] рис. 44). Но является ли это гуморальное действие следствием того же секретина, который действует на поджелудочную железу, или [это следствие действия] особого «кринина» [т. е. гипотетического гормона, который участвует в пищеварении, как у Флейга "сапокринин" (см. стр. 293)] на печень? На данный момент это нерешенный вопрос и [один], который не дал мне никакого результата.)
  11. ^ Айви AC, Олдберг E (октябрь 1928 г.). «Гормональный механизм сокращения и эвакуации желчного пузыря». Американский журнал физиологии . 86 (3): 599– 613. doi : 10.1152/ajplegacy.1928.86.3.599 .
  12. ^ Harper AA, Raper HS (июнь 1943 г.). «Панкреозимин, стимулятор секреции панкреатических ферментов в экстрактах тонкого кишечника». Журнал физиологии . 102 (1): 115– 125. doi :10.1113/jphysiol.1943.sp004021. PMC 1393423. PMID  16991584 . 
  13. ^ Jorpes E, Mutt V (январь–февраль 1966). «Холецистокинин и панкреозимин, один единственный гормон?». Acta Physiologica Scandinavica . 66 (1): 196– 202. doi :10.1111/j.1748-1716.1966.tb03185.x. PMID  5935672.
  14. ^ Konturek PC, Konturek SJ (декабрь 2003 г.). «История желудочно-кишечных гормонов и польский вклад в разъяснение их биологии и связи с нервной системой» (PDF) . Журнал физиологии и фармакологии . 54 (Приложение 3): 83–98 . PMID  15075466.
  15. ^ Броден Б. (январь 1958 г.). «Эксперименты с холецистокинином в холецистографии». Acta Radiologica . 49 (1): 25–30 . doi : 10.3109/00016925809170975 . PMID  13508336.
  16. ^ Mutt V, Jorpes JE (октябрь 1968 г.). «Структура свиного холецистокинина-панкреозимина. 1. Расщепление тромбином и трипсином». European Journal of Biochemistry . 6 (1): 156–162 . doi : 10.1111/j.1432-1033.1968.tb00433.x . PMID  5725809.
  17. ^ abcd Чаудхри О, Смолл К, Блум С (июль 2006 г.). «Желудочно-кишечные гормоны, регулирующие аппетит». Философские труды Лондонского королевского общества. Серия B, Биологические науки . 361 (1471): 1187– 1209. doi :10.1098/rstb.2006.1856. PMC 1642697. PMID  16815798 . 
  18. ^ Reeve JR, Eysselein VE, Rosenquist G, Zeeh J, Regner U, Ho FJ и др. (май 1996 г.). «Доказательства того, что CCK-58 имеет структуру, которая влияет на его биологическую активность». The American Journal of Physiology . 270 (5 Pt 1): G860 – G868 . doi :10.1152/ajpgi.1996.270.5.G860. PMID  8967499.
  19. ^ Agersnap M, Rehfeld JF (август 2014). «Измерение несульфатированных холецистокининов». Scandinavian Journal of Clinical and Laboratory Investigation . 74 (5): 424– 431. doi :10.3109/00365513.2014.900695. PMID  24734780. S2CID  207421432.
  20. ^ ab Lenka A, Arumugham SS, Christopher R, Pal PK (май 2016 г.). «Генетические субстраты психоза у пациентов с болезнью Паркинсона: критический обзор». Журнал неврологических наук . 364 : 33–41 . doi :10.1016/j.jns.2016.03.005. PMID  27084212. S2CID  31298855.
  21. ^ Ma Y, Giardino WJ (сентябрь 2022 г.). «Механизмы нейронных цепей нейропептидной системы холецистокинина (CCK) при зависимости». Addiction Neuroscience . 3 : 100024. doi :10.1016/j.addicn.2022.100024. PMC 9380858 . PMID  35983578. 
  22. ^ Moran TH, Schwartz GJ (1994). «Нейробиология холецистокинина». Критические обзоры по нейробиологии . 9 (1): 1– 28. PMID  8828002.
  23. ^ Ma Y, Giardino WJ (сентябрь 2022 г.). «Механизмы нейронных цепей нейропептидной системы холецистокинина (CCK) при зависимости». Addiction Neuroscience . 3 : 100024. doi :10.1016/j.addicn.2022.100024. PMC 9380858 . PMID  35983578. 
  24. ^ Ротцингер С., Ваккарино Ф.Дж. (2003). «Подтипы рецепторов холецистокинина: роль в модуляции поведения, связанного с тревогой и вознаграждением, в моделях животных». Журнал психиатрии и нейронауки . 28 (3): 171–181 .
  25. ^ Chey WY, Chang T (1 января 2001 г.). «Нейронная гормональная регуляция экзокринной панкреатической секреции». Панкреатология . 1 (4): 320–335 . doi :10.1159/000055831. PMID  12120211. S2CID  22629842.
  26. ^ abc Skibicka KP, Dickson SL (декабрь 2013 г.). «Энтероэндокринные гормоны — центральное влияние на поведение». Current Opinion in Pharmacology . 13 (6): 977– 982. doi : 10.1016/j.coph.2013.09.004 . PMID  24091195.
  27. ^ Liddle RA (сентябрь 1995 г.). «Регуляция секреции холецистокинина внутрипросветными рилизинг-факторами». The American Journal of Physiology . 269 (3 Pt 1): G319 – G327 . doi :10.1152/ajpgi.1995.269.3.G319. PMID  7573441.
  28. ^ Shillabeer G, Davison JS (февраль 1987). «Проглумид, антагонист холецистокинина, увеличивает опорожнение желудка у крыс». The American Journal of Physiology . 252 (2 Pt 2): R353 – R360 . doi :10.1152/ajpregu.1987.252.2.R353. PMID  3812772.
  29. ^ Хольцер П. (июль 1998 г.). «Нервное повреждение, восстановление и адаптация в желудочно-кишечном тракте. II. Неуловимое действие капсаицина на блуждающий нерв». Американский журнал физиологии . 275 (1): G8-13. doi :10.1152/ajpgi.1998.275.1.G8. PMID  9655678.
  30. ^ Kobelt P, Tebbe JJ, Tjandra I, Stengel A, Bae HG, Andresen V, et al. (март 2005 г.). "CCK ингибирует орексигенный эффект периферического грелина". American Journal of Physiology. Regulatory, Integrative and Comparative Physiology . 288 (3): R751 – R758 . doi :10.1152/ajpregu.00094.2004. PMID  15550621.
  31. ^ Fink H, Rex A, Voits M, Voigt JP (ноябрь 1998 г.). «Основные биологические действия CCK — критическая оценка результатов исследований». Experimental Brain Research . 123 ( 1– 2): 77– 83. doi : 10.1007/s002210050546. PMID  9835394. S2CID  11251325.
  32. ^ abcd Bowers ME, Choi DC, Ressler KJ (декабрь 2012 г.). «Нейропептидная регуляция страха и тревоги: влияние холецистокинина, эндогенных опиоидов и нейропептида Y». Physiology & Behavior . 107 (5): 699– 710. doi :10.1016/j.physbeh.2012.03.004. PMC 3532931 . PMID  22429904. 
  33. ^ ab Zwanzger P, Domschke K, Bradwejn J (сентябрь 2012 г.). «Нейронная сеть панического расстройства: роль нейропептида холецистокинина». Депрессия и тревога . 29 (9): 762– 774. doi : 10.1002/da.21919 . PMID  22553078. S2CID  24581213.
  34. ^ Bradwejn J (июль 1993 г.). «Нейробиологические исследования роли холецистокинина при паническом расстройстве». Журнал психиатрии и нейробиологии . 18 (4): 178–188 . PMC 1188527. PMID  8104032 . 
  35. ^ Harikumar KG, Clain J, Pinon DI, Dong M, Miller LJ (январь 2005 г.). «Различные молекулярные механизмы связывания агонистических пептидов с рецепторами холецистокинина типов A и B, продемонстрированные с помощью флуоресцентной спектроскопии». Журнал биологической химии . 280 (2): 1044–1050 . doi : 10.1074/jbc.M409480200 . PMID  15520004.
  36. ^ Алой Л., Карако С., Панико М., Заннетти А., Дель Веккьо С., Тезауро Д. и др. (март 2004 г.). «Оценка 111In-DTPAGlu-G-CCK8 in vitro и in vivo для визуализации рецептора холецистокинина-B». Журнал ядерной медицины . 45 (3): 485–494 . PMID  15001692. ProQuest  219229095.
  37. ^ Galés C, Poirot M, Taillefer J, Maigret B, Martinez J, Moroder L, et al. (Май 2003). «Идентификация тирозина 189 и аспарагина 358 рецептора холецистокинина 2 при прямом взаимодействии с критически важным С-концевым амидом холецистокинина с помощью молекулярного моделирования, направленного мутагенеза и структурно-аффинных исследований». Молекулярная фармакология . 63 (5): 973– 982. doi :10.1124/mol.63.5.973. PMID  12695525. S2CID  38395309.
  38. ^ Gurda GT, Guo L, Lee SH, Molkentin JD, Williams JA (январь 2008 г.). «Холецистокинин активирует сигнализацию панкреатического кальциневрина-NFAT in vitro и in vivo». Молекулярная биология клетки . 19 (1): 198– 206. doi :10.1091/mbc.E07-05-0430. PMC 2174201. PMID  17978097 . 
  39. ^ Tsujino N, Yamanaka A, Ichiki K, Muraki Y, Kilduff TS, Yagami K и др. (август 2005 г.). «Холецистокинин активирует нейроны орексина/гипокретина через рецептор холецистокинина А». The Journal of Neuroscience . 25 (32): 7459– 7469. doi : 10.1523/JNEUROSCI.1193-05.2005 . PMC 6725310. PMID  16093397. 
  40. ^ Капас Л. (2010). Метаболические сигналы в регуляции сна: роль холецистокинина (PDF) . Журнал нейронауки (диссертация на соискание ученой степени доктора философии). Университет Сегеда.
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Cholecystokinin&oldid=1271841673"