ПТПН5
Ген, кодирующий белок у вида Homo sapiens
ПТПН5
Доступные структуры
ПДБПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыPTPN5 , PTPSTEP, STEP, STEP61, протеинтирозинфосфатаза, нерецепторный тип 5, протеинтирозинфосфатаза нерецепторный тип 5
Внешние идентификаторыОМИМ : 176879; МГИ : 97807; гомологен : 8423; Генные карты : PTPN5; OMA :PTPN5 — ортологи
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Энтрез

84867

19259

Ансамбль

ENSG00000110786

ENSMUSG00000030854

UniProt

Р54829

Р54830

РефСек (мРНК)

NM_001163565
NM_013643

RefSeq (белок)

NP_001157037
NP_038671

Местоположение (UCSC)Хр 11: 18.73 – 18.79 МбХр 7: 46.73 – 46.78 Мб
Поиск в PubMed[3][4]
Викиданные
Просмотр/редактирование человекаПросмотр/редактирование мыши

Протеиновая тирозинфосфатаза нерецепторного типа 5 — это фермент , который у человека кодируется геном PTPN5 . [5] [6]

Протеиновая тирозиновая фосфатаза ( PTP ), нерецепторный тип 5, также известная как STEP (обогащенная стриатом протеиновая тирозиновая фосфатаза), была первой обнаруженной специфичной для мозга PTP. [5] Человеческий локус STEP сопоставлен с хромосомой 11p15.2-p15.1, а мышиный ген STEP — с хромосомой 7B3-B5. [7] Единственный ген STEP подвергается альтернативному сплайсингу с образованием нескольких изоформ, [8] [9] наиболее охарактеризованными из которых являются цитозольный белок STEP 46 и связанный с мембраной белок STEP 61. [10] [11]

Субстраты

По состоянию на 2015 год было идентифицировано семь известных целей STEP, включая ERK1/2 , [12] [13] p38 , [12] Fyn , [14] Pyk2 , [15] PTPα , [16] и субъединицы рецептора глутамата GluN2B и GluA2 . [17] [18] [19] Дефосфорилирование STEP киназ ( ERK1/2, p38, Fyn и Pyk2) происходит в регуляторном тирозине в петле активации киназы и приводит к их инактивации. Дефосфорилирование регуляторного тирозина на PTPα предотвращает транслокацию PTPα из цитозоля в липидные рафты , где он обычно активирует Fyn. [16] Таким образом, STEP напрямую инактивирует Fyn, а также предотвращает транслокацию PTPα в компартменты, где он активирует Fyn. Дефосфорилирование STEP GluN2B и GluA2 приводит к интернализации NMDAR (GluN1/GluN2B) и AMPAR (GluA1/GluA2). Таким образом, одна из функций STEP заключается в противодействии синаптическому усилению путем инактивации киназ и интернализации рецепторов, которые имеют решающее значение для развития синаптического усиления.

Клиническое значение

Уровни STEP нарушаются при нескольких заболеваниях. Болезнь Альцгеймера (БА) была первым заболеванием, которое было связано с повышенной экспрессией STEP как в коре головного мозга человека, так и в нескольких моделях БА у мышей. [17] [20] [19] [21] STEP также увеличивается при синдроме ломкой Х-хромосомы , [22] шизофрении , [23] и болезни Паркинсона . [24] В моделях мышей с БА и FXS генетическое снижение экспрессии STEP устраняет многие когнитивные и поведенческие дефициты. [22] [19] Другие лаборатории теперь показали, что активность STEP также снижается при нескольких дополнительных расстройствах. Таким образом, уровни или активность STEP снижаются при болезни Хантингтона , [25] [26] церебральной ишемии , [27] злоупотреблении алкоголем , [28] [29] [30] и стрессовых расстройствах. [31] [32] Новая модель предполагает, что в синаптических участках необходим оптимальный уровень STEP , и что как высокие, так и низкие уровни нарушают синаптическую функцию. [33] [34]

Ингибирование

В настоящее время обнаружено несколько ингибиторов STEP. [15] [35] GlaxoSmithKline выбрала STEP в качестве нового проекта для своего партнерства по исследованию с академическими кругами (DPAc) в 2014 году. Это относительно новая программа по исследованию лекарственных препаратов, которая объединяет академический мир с экспертизой GSK по исследованию лекарственных препаратов для открытия новых ингибиторов проверенных мишеней.

  • ТК-2153 [36]

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000110786 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000030854 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ ab Lombroso PJ, Murdoch G, Lerner M (август 1991 г.). «Молекулярная характеристика протеин-тирозин-фосфатазы, обогащенной в полосатом теле». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 88 (16): 7242– 6. Bibcode : 1991PNAS...88.7242L. doi : 10.1073/pnas.88.16.7242 . PMC 52270. PMID  1714595. 
  6. ^ «Ген Энтреза: тирозиновая фосфатаза белка PTPN5, нерецепторный тип 5 (обогащенный полосатым телом)».
  7. ^ Li X, Luna J, Lombroso PJ, Francke U (август 1995 г.). «Молекулярное клонирование человеческого гомолога гена фосфатазы, обогащенной полосатым телом (STEP), и хромосомное картирование человеческих и мышиных локусов». Genomics . 28 (3): 442– 9. doi : 10.1006/geno.1995.1173 . PMID  7490079.
  8. ^ Sharma E, Zhao F, Bult A, Lombroso PJ (август 1995 г.). «Идентификация двух альтернативно сплайсированных транскриптов STEP: подсемейство обогащенных мозгом протеинтирозиновых фосфатаз». Исследования мозга. Молекулярные исследования мозга . 32 (1): 87– 93. doi : 10.1016/0169-328x(95)00066-2 . PMID  7494467.
  9. ^ Bult A, Zhao F, Dirkx R, Sharma E, Lukacsi E, Solimena M, Naegele JR, Lombroso PJ (декабрь 1996 г.). "STEP61: член семейства обогащенных мозгом PTP локализован в эндоплазматическом ретикулуме". The Journal of Neuroscience . 16 (24): 7821– 31. doi : 10.1523/JNEUROSCI.16-24-07821.1996 . PMC 6579237 . PMID  8987810. 
  10. ^ Lombroso PJ, Naegele JR, Sharma E, Lerner M (июль 1993 г.). «Протеиновая тирозиновая фосфатаза, экспрессируемая в дофаминоцептивных нейронах базальных ганглиев и связанных с ними структурах». The Journal of Neuroscience . 13 (7): 3064– 74. doi : 10.1523/JNEUROSCI.13-07-03064.1993 . PMC 6576687 . PMID  8331384. 
  11. ^ Boulanger LM, Lombroso PJ, Raghunathan A, During MJ, Wahle P, Naegele JR (февраль 1995 г.). «Клеточная и молекулярная характеристика обогащенного мозгом белка тирозинфосфатазы». Журнал нейронауки . 15 (2): 1532– 44. doi : 10.1523/JNEUROSCI.15-02-01532.1995 . PMC 6577844. PMID  7869116 . 
  12. ^ ab Muñoz JJ, Tárrega C, Blanco-Aparicio C, Pulido R (май 2003 г.). "Дифференциальное взаимодействие тирозиновых фосфатаз PTP-SL, STEP и HePTP с митоген-активируемыми протеинкиназами ERK1/2 и p38alpha определяется последовательностью специфичности киназы и находится под влиянием восстанавливающих агентов". The Biochemical Journal . 372 (Pt 1): 193– 201. doi :10.1042/BJ20021941. PMC 1223371 . PMID  12583813. 
  13. ^ Paul S, Nairn AC, Wang P, Lombroso PJ (январь 2003 г.). «NMDA-опосредованная активация тирозинфосфатазы STEP регулирует продолжительность сигнализации ERK». Nature Neuroscience . 6 (1): 34– 42. doi :10.1038/nn989. PMID  12483215. S2CID  32980653.
  14. ^ Nguyen TH, Liu J, Lombroso PJ (июль 2002 г.). «Стриатальная обогащенная фосфатаза 61 дефосфорилирует Fyn в фосфотирозин 420». Журнал биологической химии . 277 (27): 24274– 9. doi : 10.1074/jbc.M111683200 . PMID  11983687.
  15. ^ ab Xu J, Chatterjee M, Baguley TD, Brouillette J, Kurup P, Ghosh D, Kanyo J, Zhang Y, Seyb K, Ononenyi C, Foscue E, Anderson GM, Gresack J, Cuny GD, Glicksman MA, Greengard P, Lam TT, Tautz L, Nairn AC, Ellman JA, Lombroso PJ (август 2014 г.). "Ингибитор тирозиновой фосфатазы STEP устраняет когнитивные дефициты в мышиной модели болезни Альцгеймера". PLOS Biology . 12 (8): e1001923. doi : 10.1371/journal.pbio.1001923 . PMC 4122355. PMID  25093460 . 
  16. ^ ab Xu J, Kurup P, Foscue E, Lombroso PJ (май 2015 г.). «Обогащенная триатом протеинтирозинфосфатаза (STEP) регулирует сигнальный путь PTPα/Fyn». Журнал нейрохимии . 134 (4): 629– 41. doi :10.1111/jnc.13160. PMC 4516628. PMID 25951993  . 
  17. ^ ab Snyder EM, Nong Y, Almeida CG, Paul S, Moran T, Choi EY, Nairn AC, Salter MW, Lombroso PJ, Gouras GK, Greengard P (август 2005 г.). "Регулирование трафика рецепторов NMDA бета-амилоидом". Nature Neuroscience . 8 (8): 1051– 8. doi :10.1038/nn1503. PMID  16025111. S2CID  25182223.
  18. ^ Xu J, Kurup P, Zhang Y, Goebel-Goody SM, Wu PH, Hawasli AH, Baum ML, Bibb JA, Lombroso PJ (июль 2009). «Внесинаптические рецепторы NMDA предпочтительно соединяются с эксайтотоксичностью через расщепление STEP, опосредованное кальпаином». The Journal of Neuroscience . 29 (29): 9330– 43. doi :10.1523/JNEUROSCI.2212-09.2009. PMC 2737362 . PMID  19625523. 
  19. ^ abc Zhang Y, Kurup P, Xu J, Carty N, Fernandez SM, Nygaard HB, Pittenger C, Greengard P, Strittmatter SM, Nairn AC, Lombroso PJ (ноябрь 2010 г.). «Генетическое снижение тирозиновой фосфатазы, обогащенной полосатым телом (STEP), устраняет когнитивные и клеточные дефициты в мышиной модели болезни Альцгеймера». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 107 (44): 19014– 9. Bibcode : 2010PNAS..10719014Z. doi : 10.1073/pnas.1013543107 . PMC 2973892. PMID  20956308 . 
  20. ^ Куруп П., Чжан Ю., Сюй Дж., Венкитарамани Д.В., Арутюнян В., Грингард П., Нэрн AC, Ломброзо П.Дж. (апрель 2010 г.). «Абета-опосредованный эндоцитоз рецептора NMDA при болезни Альцгеймера включает убиквитинирование тирозинфосфатазы STEP61». Журнал неврологии . 30 (17): 5948–57 . doi : 10.1523/JNEUROSCI.0157-10.2010. ПМЦ 2868326 . ПМИД  20427654. 
  21. ^ Zhang Y, Kurup P, Xu J, Anderson GM, Greengard P, Nairn AC, Lombroso PJ (ноябрь 2011 г.). «Сниженные уровни тирозиновой фосфатазы STEP блокируют интернализацию β-амилоид-опосредованного рецептора GluA1/GluA2». Journal of Neurochemistry . 119 (3): 664– 72. doi :10.1111/j.1471-4159.2011.07450.x. PMC 3192910 . PMID  21883219. 
  22. ^ ab Goebel-Goody SM, Wilson-Wallis ED, Royston S, Tagliatela SM, Naegele JR, Lombroso PJ (июль 2012 г.). «Генетическая манипуляция STEP устраняет поведенческие отклонения в модели мышей с синдромом ломкой Х-хромосомы». Genes, Brain and Behavior . 11 (5): 586– 600. doi :10.1111/j.1601-183X.2012.00781.x. PMC 3922131 . PMID  22405502. 
  23. ^ Carty NC, Xu J, Kurup P, Brouillette J, Goebel-Goody SM, Austin DR, Yuan P, Chen G, Correa PR, Haroutunian V, Pittenger C, Lombroso PJ (2012). "Тирозинфосфатаза STEP: значение при шизофрении и молекулярный механизм, лежащий в основе антипсихотических препаратов". Трансляционная психиатрия . 2 (7): e137. doi :10.1038/tp.2012.63. PMC 3410627. PMID  22781170. 
  24. ^ Kurup PK, Xu J, Videira RA, Ononenyi C, Baltazar G, Lombroso PJ, Nairn AC (январь 2015 г.). «STEP61 является субстратом лигазы E3 паркин и активируется при болезни Паркинсона». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 112 (4): 1202– 7. Bibcode : 2015PNAS..112.1202K. doi : 10.1073/pnas.1417423112 . PMC 4313846. PMID  25583483 . 
  25. ^ Saavedra A, Giralt A, Rué L, Xifró X, Xu J, Ortega Z, Lucas JJ, Lombroso PJ, Alberch J, Pérez-Navarro E (июнь 2011 г.). «Экспрессия и активность тирозинфосфатазы белка, обогащенного полосатым телом, при болезни Хантингтона: ШАГ в сопротивлении эксайтотоксичности». The Journal of Neuroscience . 31 (22): 8150– 62. doi :10.1523/JNEUROSCI.3446-10.2011. PMC 3472648 . PMID  21632937. 
  26. ^ Gladding CM, Sepers MD, Xu J, Zhang LY, Milnerwood AJ, Lombroso PJ, Raymond LA (сентябрь 2012 г.). «Кальпаин и активация тирозинфосфатазы белка, обогащенного стриатом (STEP), способствуют экстрасинаптической локализации рецептора NMDA в мышиной модели болезни Хантингтона». Human Molecular Genetics . 21 (17): 3739– 52. doi :10.1093/hmg/dds154. PMC 3412376 . PMID  22523092. 
  27. ^ Deb I, Manhas N, Poddar R, Rajagopal S, Allan AM, Lombroso PJ, Rosenberg GA, Candelario-Jalil E, Paul S (ноябрь 2013 г.). «Нейропротекторная роль обогащенной мозгом тирозиновой фосфатазы, STEP, при фокальной церебральной ишемии». The Journal of Neuroscience . 33 (45): 17814– 26. doi :10.1523/JNEUROSCI.2346-12.2013. PMC 3818554 . PMID  24198371. 
  28. ^ Hicklin TR, Wu PH, Radcliffe RA, Freund RK, Goebel-Goody SM, Correa PR, Proctor WR, Lombroso PJ, Browning MD (апрель 2011 г.). «Алкогольное ингибирование функции рецептора NMDA, долгосрочное потенцирование и обучение страху требуют обогащенной полосатым телом тирозиновой фосфатазы белка». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 108 (16): 6650– 5. Bibcode : 2011PNAS..108.6650H. doi : 10.1073/pnas.1017856108 . PMC 3081035. PMID  21464302 . 
  29. ^ Darcq E, Hamida SB, Wu S, Phamluong K, Kharazia V, Xu J, Lombroso P, Ron D (июнь 2014 г.). «Ингибирование обогащенной полосатым телом тирозиновой фосфатазы 61 в дорсомедиальном полосатом теле достаточно для увеличения потребления этанола». Journal of Neurochemistry . 129 (6): 1024– 34. doi :10.1111/jnc.12701. PMC 4055745 . PMID  24588427. 
  30. ^ Легастелуа, Р.; Дарк, Э.; Вегнер, СА; Ломброзо, П.Дж.; Рон, Д. (2015). «Обогащенная полосатым телом тирозиновая фосфатаза контролирует реакции на аверсивные стимулы: значение для употребления этанола». PLOS ONE . 10 (5): e0127408. Bibcode : 2015PLoSO..1027408L. doi : 10.1371/journal.pone.0127408 . PMC 4438985. PMID  25992601 . 
  31. ^ Yang CH, Huang CC, Hsu KS (май 2012). «Критическая роль протеинтирозинфосфатазы нерецепторного типа 5 в определении индивидуальной восприимчивости к развитию когнитивных и морфологических изменений, связанных со стрессом». The Journal of Neuroscience . 32 (22): 7550– 62. doi : 10.1523/JNEUROSCI.5902-11.2012 . PMC 6703597 . PMID  22649233. 
  32. ^ Dabrowska J, Hazra R, Guo JD, Li C, Dewitt S, Xu J, Lombroso PJ, Rainnie DG (декабрь 2013 г.). "Обогащенная полосатым телом протеинтирозиновая фосфатаза — ШАГИ к пониманию хронической стресс-индуцированной активации нейронов рилизинг-фактора кортикотропина в ядре ложа крысы терминальной полоски". Biological Psychiatry . 74 (11): 817– 26. doi :10.1016/j.biopsych.2013.07.032. PMC 3818357 . PMID  24012328. 
  33. ^ Goebel-Goody SM, Baum M, Paspalas CD, Fernandez SM, Carty NC, Kurup P, Lombroso PJ (январь 2012 г.). «Терапевтические последствия использования тирозинфосфатазы белка, обогащенного полосатым телом (STEP), при нейропсихиатрических расстройствах». Pharmacological Reviews . 64 (1): 65– 87. doi :10.1124/pr.110.003053. PMC 3250079 . PMID  22090472. 
  34. ^ Karasawa T, Lombroso PJ (декабрь 2014 г.). «Нарушение функции тирозинфосфатазы белка, обогащенного полосатым телом (STEP), при нейропсихиатрических расстройствах». Neuroscience Research . 89 : 1– 9. doi : 10.1016/j.neures.2014.08.018. PMC 4259835. PMID  25218562 . 
  35. ^ Baguley TD, Xu HC, Chatterjee M, Nairn AC, Lombroso PJ, Ellman JA (октябрь 2013 г.). «Идентификация фрагментов на основе субстрата для разработки селективных непептидных ингибиторов тирозинфосфатазы белка, обогащенного полосатым телом». Журнал медицинской химии . 56 (19): 7636– 50. doi :10.1021/jm401037h. PMC 3875168. PMID 24083656  . 
  36. ^ Baguley TD, Nairn AC, Lombroso PJ, Ellman JA (март 2015 г.). «Синтез аналогов бензопентатиепина и их оценка в качестве ингибиторов фосфатазы STEP». Bioorg. Med. Chem. Lett . 25 (5): 1044– 6. doi :10.1016/j.bmcl.2015.01.020. PMC 4334692. PMID  25666825 . 

Дальнейшее чтение

  • Канамару Х., Асахина К. (октябрь 1990 г.). «[Венозная аневризма V. saphena accessoria - описание случая]». Нихон Гека Гаккай Засши . 91 (10): 1648–51 . PMID  2263249.
  • Li X, Luna J, Lombroso PJ, Francke U (август 1995 г.). «Молекулярное клонирование человеческого гомолога гена фосфатазы, обогащенной полосатым телом (STEP), и хромосомное картирование человеческих и мышиных локусов». Genomics . 28 (3): 442– 9. doi : 10.1006/geno.1995.1173 . PMID  7490079.
  • Yoneya T, Yamada Y, Kakeda M, Osawa M, Arai E, Hayashi K, Nishi N, Inoue H, Nishikawa M (июль 1997 г.). «Молекулярное клонирование нового белка тирозинфосфатазы рецепторного типа из печени плода мыши». Gene . 194 (2): 241– 7. doi :10.1016/S0378-1119(97)00174-1. PMID  9272866.
  • Пулидо Р., Суньига А., Ульрих А. (декабрь 1998 г.). «PTP-SL и STEP протеинтирозиновые фосфатазы регулируют активацию внеклеточных сигнально-регулируемых киназ ERK1 и ERK2 путем ассоциации через мотив взаимодействия киназы». Журнал EMBO . 17 (24): 7337– 50. doi : 10.1093 /emboj/17.24.7337. PMC  1171079. PMID  9857190.
  • Nguyen TH, Liu J, Lombroso PJ (июль 2002 г.). "Стриатальная обогащенная фосфатаза 61 дефосфорилирует Fyn в фосфотирозин 420". Журнал биологической химии . 277 (27): 24274– 9. doi : 10.1074/jbc.M111683200 . PMID  11983687.
  • Eswaran J, von Kries JP, Marsden B, Longman E, Debreczeni JE, Ugochukwu E, Turnbull A, Lee WH, Knapp S, Barr AJ (май 2006 г.). «Кристаллические структуры и идентификация ингибиторов для PTPN5, PTPRR и PTPN7: семейство человеческих MAPK-специфических белковых тирозиновых фосфатаз». The Biochemical Journal . 395 (3): 483– 91. doi :10.1042/BJ20051931. PMC  1462698 . PMID  16441242.
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=PTPN5&oldid=1214973041"