PSMD14
Ген, кодирующий белок у вида Homo sapiens

PSMD14
Идентификаторы
ПсевдонимыPSMD14 , PAD1, POH1, RPN11, субъединица протеасомы 26S, не-АТФаза 14
Внешние идентификаторыОМИМ : 607173; МГИ : 1913284; гомологен : 4240; Генные карты : PSMD14; ОМА :PSMD14 - ортологи
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Энтрез

10213

59029

Ансамбль

ENSG00000115233

ENSMUSG00000026914

UniProt

О00487

О35593

РефСек (мРНК)

NM_005805

NM_021526

RefSeq (белок)

NP_005796

NP_067501

Местоположение (UCSC)Хр 2: 161.31 – 161.41 МбХр 2: 61,54 – 61,63 Мб
Поиск в PubMed[3][4]
Викиданные
Просмотр/редактирование человекаПросмотр/редактирование мыши

26S протеасома не-АТФаза регуляторная субъединица 14 , также известная как 26S протеасома не-АТФаза субъединица Rpn11 , представляет собой фермент , который у людей кодируется геном PSMD14 . [ 5] [6] Этот белок является одной из 19 основных субъединиц полностью собранного комплекса протеасомы 19S. [7] Девять субъединиц Rpn3 , Rpn5 , Rpn6 , Rpn7 , Rpn8 , Rpn9 , Rpn11 , SEM1 (дрожжевой аналог человеческого белка DSS1 ) и Rpn12 образуют подкомплекс крышки регуляторной частицы 19S протеасомного комплекса . [7]

Ген

Ген PSMD14 кодирует одну из субъединиц 26S протеасомы, не являющуюся АТФазой. [6] Человеческий ген PSMD14 имеет 12 экзонов и расположен в хромосомном участке 2q24.2.

Белок

Человеческий белок 26S протеасомы не-АТФаза регуляторная субъединица 14 имеет размер 34,6 кДа и состоит из 310 аминокислот. Рассчитанная теоретическая pI этого белка составляет 6,06. [8]

Комплексная сборка

Комплекс протеасомы 26S обычно состоит из основной частицы 20S (CP, или протеасомы 20S) и одной или двух регуляторных частиц 19S (RP, или протеасомы 19S) на одной или обеих сторонах бочкообразной субъединицы 20S. CP и RP имеют различные структурные характеристики и биологические функции. Вкратце, субъединица 20S обладает тремя типами протеолитической активности, включая каспазоподобную, трипсиноподобную и химотрипсиноподобную активности. Эти протеолитически активные центры расположены на внутренней стороне камеры, образованной 4 сложенными друг на друга кольцами субъединиц 20S, предотвращая случайную встречу белка с ферментом и неконтролируемую деградацию белка. Регуляторные частицы 19S могут распознавать меченый убиквитином белок как субстрат для деградации, разворачивать белок в линейную молекулу, открывать «ворота» основной частицы 20S и направлять субстрат в протеолитическую камеру. Для достижения такой функциональной сложности регуляторная частица 19S содержит по меньшей мере 18 конститутивных субъединиц. Эти субъединицы можно разделить на два класса на основе их зависимости от АТФ, как с АТФ-зависимыми субъединицами, так и с АТФ-независимыми субъединицами. Согласно взаимодействию белков и топологическим характеристикам этого многосубъединичного комплекса, регуляторная частица 19S состоит из основания и субкомплекса крышки. Основание состоит из кольца из шести ААА АТФаз (субъединица Rpt1-6, систематическая номенклатура) и четырех не-АТФазных субъединиц ( Rpn1 , Rpn2 , Rpn10 и Rpn13). Субкомплекс крышки регуляторной частицы 19S состоит из 9 субъединиц. Сборка крышки 19S не зависит от процесса сборки основания 19S. Два модуля сборки, модуль Rpn5-Rpn6-Rpn8-Rpn9-Rpn11 и модуль Rpn3-Rpn7-SEM1, были идентифицированы как играющие роль в сборке крышки 19S с использованием дрожжевой протеасомы в качестве модельного комплекса. [9] [10] [11] [12] Субъединица Rpn12 включена в регуляторную частицу 19S, когда крышка и основание 19S связываются вместе. [13] Среди этих субъединиц крышки белок Rpn11 проявляет активность металлопротеазы для гидролиза молекул убиквитина из полиубиквитиновой цепи до того, как белковые субстраты будут развернуты и деградированы. [14] [15] Во время деградации субстрата регуляторные частицы 19S подвергаются переключению конформации, которое характеризуется перестроенным кольцом АТФазы с однородными интерфейсами субъединиц. Примечательно, что Rpn11 мигрирует из закрытого положения прямо над центральной порой, тем самым облегчая деубиквитинирование субстрата, сопутствующее транслокации. [16]

Функция

Как механизм деградации, который отвечает за ~70% внутриклеточного протеолиза, [17] протеасомный комплекс (протеасома 26S) играет критически важную роль в поддержании гомеостаза клеточного протеома. Неправильно свернутые белки и поврежденные белки должны постоянно удаляться для переработки аминокислот для нового синтеза; кроме того, некоторые ключевые регуляторные белки выполняют свои биологические функции посредством селективной деградации; кроме того, белки расщепляются на пептиды для презентации антигена MHC класса I. Чтобы удовлетворить такие сложные требования в биологических процессах посредством пространственного и временного протеолиза, белковые субстраты должны быть распознаны, рекрутированы и в конечном итоге гидролизованы контролируемым образом. Таким образом, регуляторная частица 19S обладает рядом важных возможностей для решения этих функциональных проблем. Чтобы распознавать белки как назначенные субстраты, комплекс 19S имеет субъединицы, которые способны распознавать белки со специальной деградационной меткой, убиквитинированием . Он также имеет субъединицы, которые могут связываться с нуклеотидами (например, АТФ), чтобы способствовать ассоциации между частицами 19S и 20S, а также вызывать конформационные изменения в С-концах альфа-субъединицы, которые формируют субстратный вход комплекса 20S. Rpn11 управляет активностью металлопротеазы для гидролиза молекул убиквитина из полиубиквитиновой цепи до того, как белковые субстраты будут развернуты и деградированы [14]

Клиническое значение

Протеасома и ее субъединицы имеют клиническое значение по крайней мере по двум причинам: (1) нарушенная сложная сборка или дисфункциональная протеасома могут быть связаны с базовой патофизиологией определенных заболеваний, и (2) их можно использовать в качестве лекарственных мишеней для терапевтических вмешательств. Совсем недавно протеасома рассматривалась для разработки новых диагностических маркеров и стратегий. Улучшенное и всестороннее понимание патофизиологии протеасомы должно привести к клиническим применениям в будущем.

Протеасомы образуют основной компонент системы убиквитин-протеасома (UPS) [18] и соответствующего контроля качества клеточного белка (PQC). Убиквитинирование белка и последующий протеолиз и деградация протеасомой являются важными механизмами в регуляции клеточного цикла , роста и дифференциации клеток , транскрипции генов, передачи сигнала и апоптоза . [19] Впоследствии, нарушенная сборка и функционирование комплекса протеасомы приводят к снижению протеолитической активности и накоплению поврежденных или неправильно свернутых видов белка. Такое накопление белка может способствовать патогенезу и фенотипическим характеристикам при нейродегенеративных заболеваниях, [20] [21] сердечно-сосудистых заболеваниях, [22] [23] [24] воспалительных реакциях и аутоиммунных заболеваниях, [25] и системных реакциях на повреждение ДНК, приводящих к злокачественным новообразованиям . [26]

Несколько экспериментальных и клинических исследований показали, что аберрации и нарушения регуляции UPS способствуют патогенезу нескольких нейродегенеративных и миодегенеративных заболеваний, включая болезнь Альцгеймера [27] , болезнь Паркинсона [28] и болезнь Пика [29] , боковой амиотрофический склероз (БАС), [29] болезнь Хантингтона [28] , болезнь Крейтцфельдта-Якоба [30] и заболевания двигательных нейронов , полиглутаминовые (PolyQ) заболевания, мышечные дистрофии [31] и несколько редких форм нейродегенеративных заболеваний, связанных с деменцией [32] . Как часть системы убиквитин-протеасома (UPS) , протеасома поддерживает гомеостаз сердечного белка и, таким образом, играет важную роль в ишемическом повреждении сердца [33] гипертрофии желудочков [34] и сердечной недостаточности . [35] Кроме того, накапливаются доказательства того, что UPS играет существенную роль в злокачественной трансформации. Протеолиз UPS играет важную роль в ответах раковых клеток на стимулирующие сигналы, которые имеют решающее значение для развития рака. Соответственно, экспрессия генов путем деградации факторов транскрипции , таких как p53 , c-jun , c-Fos , NF-κB , c-Myc , HIF-1α, MATα2, STAT3 , стерол-регулируемые элементы-связывающие белки и андрогеновые рецепторы , все контролируются UPS и, таким образом, участвуют в развитии различных злокачественных новообразований. [36] Более того, UPS регулирует деградацию продуктов генов-супрессоров опухолей, таких как аденоматозный полипоз толстой кишки ( APC ) при колоректальном раке, ретинобластома (Rb). и супрессор опухолей фон Гиппеля–Линдау (VHL), а также ряд протоонкогенов ( Raf , Myc , Myb , Rel , Src , Mos , Abl ). UPS также участвует в регуляции воспалительных реакций. Эта активность обычно приписывается роли протеасом в активации NF-κB, который далее регулирует экспрессию провоспалительных цитокинов, таких как TNF-α , IL-β, IL-8 , молекулы адгезии( ICAM-1 , VCAM-1 , P-селектин ) и простагландины и оксид азота (NO). [25] Кроме того, UPS также играет роль в воспалительных реакциях в качестве регуляторов пролиферации лейкоцитов, в основном посредством протеолиза циклинов и деградации ингибиторов CDK . [37] Наконец, у пациентов с аутоиммунными заболеваниями , такими как СКВ , синдром Шегрена и ревматоидный артрит (РА), в основном обнаруживаются циркулирующие протеасомы, которые можно использовать в качестве клинических биомаркеров. [38]

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000115233 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000026914 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Spataro V, Toda T, Craig R, Seeger M, Dubiel W, Harris AL, Norbury C (ноябрь 1997 г.). «Устойчивость к различным препаратам и ультрафиолетовому излучению, обусловленная сверхэкспрессией новой человеческой субъединицы протеасомы 26 S». Журнал биологической химии . 272 ​​(48): 30470– 5. doi : 10.1074/jbc.272.48.30470 . PMID  9374539.
  6. ^ ab "Ген Entrez: субъединица 26S протеасомы PSMD14 (просома, макропаин), не-АТФаза, 14".
  7. ^ ab Gu ZC, Enenkel C (декабрь 2014 г.). «Сборка протеасом». Cellular and Molecular Life Sciences . 71 (24): 4729– 45. doi :10.1007/s00018-014-1699-8. PMC 11113775. PMID 25107634.  ​​S2CID 15661805  . 
  8. ^ "Uniprot: O00487 - PSDE_HUMAN".
  9. ^ Le Tallec B, Barrault MB, Guérois R, Carré T, Peyroche A (февраль 2009 г.). «Hsm3/S5b участвует в пути сборки регуляторной частицы 19S протеасомы». Molecular Cell . 33 (3): 389–99 . doi : 10.1016/j.molcel.2009.01.010 . PMID  19217412.
  10. ^ Gödderz D, Dohmen RJ (февраль 2009). "Hsm3/S5b присоединяется к рядам шаперонов сборки протеасомы 26S". Molecular Cell . 33 (4): 415– 6. doi : 10.1016/j.molcel.2009.02.007 . PMID  19250902.
  11. ^ Исоно Э, Нишихара К, Саеки Ю, Яширода Х, Камата Н, Ге Л, Уэда Т, Кикучи Ю, Танака К, Накано А, Тох-э А (февраль 2007 г.). «Путь сборки регуляторной частицы 19S протеасомы 26S дрожжей». Молекулярная биология клетки . 18 (2): 569–80 . doi :10.1091/mbc.E06-07-0635. ПМЦ 1783769 . ПМИД  17135287. 
  12. ^ Фукунага К., Кудо Т., Тох-е А., Танака К., Саэки Ю. (июнь 2010 г.). «Рассечение пути сборки крышки протеасомы у Saccharomyces cerevisiae». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 396 (4): 1048–53 . doi :10.1016/j.bbrc.2010.05.061. ПМИД  20471955.
  13. ^ Томко Р. Дж., Хохштрассер М. (декабрь 2011 г.). «Включение субъединицы Rpn12 связывает завершение сборки крышки регуляторной частицы протеасомы с присоединением крышки к основанию крышки». Molecular Cell . 44 (6): 907– 17. doi :10.1016/j.molcel.2011.11.020. PMC 3251515 . PMID  22195964. 
  14. ^ аб Верма Р., Аравинд Л., Оания Р., Макдональд У.Х., Йейтс-младший, Кунин Э.В., Деше Р.Дж. (октябрь 2002 г.). «Роль металлопротеазы Rpn11 в деубиквитинировании и деградации протеасомой 26S». Наука . 298 (5593): 611–5 . Бибкод : 2002Sci...298..611В. дои : 10.1126/science.1075898 . PMID  12183636. S2CID  35369850.
  15. ^ Лам Ю.А., Сюй В., ДеМартино Г.Н., Коэн Р.Э. (февраль 1997 г.). «Редактирование конъюгатов убиквитина изопептидазой в протеасоме 26S». Природа . 385 (6618): 737–40 . Бибкод : 1997Natur.385..737L. дои : 10.1038/385737a0. PMID  9034192. S2CID  4349219.
  16. ^ Matyskiela ME, Lander GC, Martin A (июль 2013 г.). «Конформационное переключение протеасомы 26S обеспечивает деградацию субстрата». Nature Structural & Molecular Biology . 20 (7): 781– 8. doi :10.1038/nsmb.2616. PMC 3712289 . PMID  23770819. 
  17. ^ Rock KL, Gramm C, Rothstein L, Clark K, Stein R, Dick L, Hwang D, Goldberg AL (сентябрь 1994 г.). «Ингибиторы протеасомы блокируют деградацию большинства клеточных белков и генерацию пептидов, представленных на молекулах MHC класса I». Cell . 78 (5): 761– 71. doi :10.1016/s0092-8674(94)90462-6. PMID  8087844. S2CID  22262916.
  18. ^ Kleiger G, Mayor T (июнь 2014 г.). «Опасное путешествие: экскурсия по системе убиквитин-протеасома». Trends in Cell Biology . 24 (6): 352– 9. doi : 10.1016 /j.tcb.2013.12.003. PMC 4037451. PMID  24457024. 
  19. ^ Goldberg AL, Stein R, Adams J (август 1995 г.). «Новые взгляды на функцию протеасомы: от архебактерий до разработки лекарств». Химия и биология . 2 (8): 503– 8. doi : 10.1016/1074-5521(95)90182-5 . PMID  9383453.
  20. ^ Sulistio YA, Heese K (январь 2015). «Система убиквитин-протеасома и нарушение регуляции молекулярных шаперонов при болезни Альцгеймера». Молекулярная нейробиология . 53 (2): 905– 31. doi :10.1007/s12035-014-9063-4. PMID  25561438. S2CID  14103185.
  21. ^ Ортега З., Лукас Дж. Дж. (2014 ) . «Участие системы убиквитин-протеасома в болезни Хантингтона». Frontiers in Molecular Neuroscience . 7 : 77. doi : 10.3389/fnmol.2014.00077 . PMC 4179678. PMID  25324717. 
  22. ^ Sandri M, Robbins J (июнь 2014 г.). «Протеотоксичность: недооцененная патология при сердечных заболеваниях». Журнал молекулярной и клеточной кардиологии . 71 : 3– 10. doi : 10.1016/j.yjmcc.2013.12.015. PMC 4011959. PMID  24380730. 
  23. ^ Drews O, Taegtmeyer H (декабрь 2014 г.). «Воздействие на систему убиквитин-протеасомы при заболеваниях сердца: основа новых терапевтических стратегий». Антиоксиданты и окислительно-восстановительная сигнализация . 21 (17): 2322– 43. doi :10.1089/ars.2013.5823. PMC 4241867. PMID  25133688 . 
  24. ^ Wang ZV, Hill JA (февраль 2015). «Контроль качества белка и метаболизм: двунаправленный контроль в сердце». Cell Metabolism . 21 (2): 215–26 . doi :10.1016/j.cmet.2015.01.016. PMC 4317573. PMID 25651176  . 
  25. ^ ab Karin M, Delhase M (февраль 2000 г.). «Киназа I каппа B (IKK) и NF-каппа B: ключевые элементы провоспалительной сигнализации». Семинары по иммунологии . 12 (1): 85–98 . doi :10.1006/smim.2000.0210. PMID  10723801.
  26. ^ Ермолаева МА, Даховник А, Шумахер Б (сентябрь 2015 г.). «Механизмы контроля качества в клеточных и системных реакциях на повреждение ДНК». Ageing Research Reviews . 23 (Pt A): 3– 11. doi :10.1016/j.arr.2014.12.009. PMC 4886828. PMID  25560147 . 
  27. ^ Чеклер Ф, да Коста Калифорния, Анколио К, Шевалье Н, Лопес-Перес Э, Марамбо П (июль 2000 г.). «Роль протеасомы в болезни Альцгеймера». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Молекулярные основы болезней . 1502 (1): 133–8 . doi :10.1016/s0925-4439(00)00039-9. ПМИД  10899438.
  28. ^ ab Chung KK, Dawson VL, Dawson TM (ноябрь 2001 г.). «Роль убиквитин-протеасомного пути при болезни Паркинсона и других нейродегенеративных расстройствах». Trends in Neurosciences . 24 (11 Suppl): S7–14. doi :10.1016/s0166-2236(00)01998-6. PMID  11881748. S2CID  2211658.
  29. ^ ab Ikeda K, Akiyama H, Arai T, Ueno H, Tsuchiya K, Kosaka K (июль 2002 г.). «Морфометрическая переоценка системы двигательных нейронов болезни Пика и бокового амиотрофического склероза с деменцией». Acta Neuropathologica . 104 (1): 21– 8. doi :10.1007/s00401-001-0513-5. PMID  12070660. S2CID  22396490.
  30. ^ Манака Х, Като Т, Курита К, Катагири Т, Шикама Ю, Куджирай К, Каванами Т, Сузуки Ю, Нихей К, Сасаки Х (май 1992 г.). «Заметное увеличение убиквитина спинномозговой жидкости при болезни Крейтцфельдта-Якоба». Письма по неврологии . 139 (1): 47–9 . doi :10.1016/0304-3940(92)90854-z. PMID  1328965. S2CID  28190967.
  31. ^ Mathews KD, Moore SA (январь 2003 г.). «Поясно-конечностная мышечная дистрофия». Current Neurology and Neuroscience Reports . 3 (1): 78– 85. doi :10.1007/s11910-003-0042-9. PMID  12507416. S2CID  5780576.
  32. ^ Mayer RJ (март 2003 г.). «От нейродегенерации к нейрогомеостазу: роль убиквитина». Drug News & Perspectives . 16 (2): 103– 8. doi :10.1358/dnp.2003.16.2.829327. PMID  12792671.
  33. ^ Calise J, Powell SR (февраль 2013 г.). «Система протеасомы убиквитина и ишемия миокарда». Американский журнал физиологии. Физиология сердца и кровообращения . 304 (3): H337–49. doi :10.1152/ajpheart.00604.2012. PMC 3774499. PMID  23220331 . 
  34. ^ Predmore JM, Wang P, Davis F, Bartolone S, Westfall MV, Dyke DB, Pagani F, Powell SR, Day SM (март 2010 г.). «Дисфункция убиквитин-протеасомы при гипертрофических и дилатационных кардиомиопатиях у человека». Circulation . 121 (8): 997– 1004. doi :10.1161/CIRCULATIONAHA.109.904557. PMC 2857348 . PMID  20159828. 
  35. ^ Powell SR (июль 2006 г.). «Система убиквитин-протеасома в физиологии и патологии сердца». Американский журнал физиологии. Физиология сердца и кровообращения . 291 (1): H1 – H19 . doi :10.1152/ajpheart.00062.2006. PMID  16501026. S2CID  7073263.
  36. ^ Адамс Дж (апрель 2003 г.). «Потенциал ингибирования протеасом при лечении рака». Drug Discovery Today . 8 (7): 307– 15. doi :10.1016/s1359-6446(03)02647-3. PMID  12654543.
  37. ^ Ben-Neriah Y (январь 2002). «Регуляторные функции убиквитинирования в иммунной системе». Nature Immunology . 3 (1): 20– 6. doi :10.1038/ni0102-20. PMID  11753406. S2CID  26973319.
  38. ^ Egerer K, Kuckelkorn U, Rudolph PE, Rückert JC, Dörner T, Burmester GR, Kloetzel PM, Feist E (октябрь 2002 г.). «Циркулирующие протеасомы являются маркерами повреждения клеток и иммунологической активности при аутоиммунных заболеваниях». Журнал ревматологии . 29 (10): 2045–52 . PMID  12375310.

Дальнейшее чтение

  • Амброджио XI, Риз DC, Дешэ Р. Дж. (январь 2004 г.). "JAMM: цинковый сайт, подобный металлопротеазе, в протеасоме и сигналосоме". PLOS Biology . 2 (1): E2. doi : 10.1371/journal.pbio.0020002 . PMC  300881 . PMID  14737182.
  • Rush J, Moritz A, Lee KA, Guo A, Goss VL, Spek EJ, Zhang H, Zha XM, Polakiewicz RD, Comb MJ (январь 2005 г.). "Иммуноаффинное профилирование фосфорилирования тирозина в раковых клетках". Nature Biotechnology . 23 (1): 94– 101. doi :10.1038/nbt1046. PMID  15592455. S2CID  7200157.
  • Nabhan JF, Ribeiro P (июнь 2006 г.). «Протеасомальная субъединица 19 S POH1 способствует регуляции убиквитинирования c-Jun, стабильности и субклеточной локализации». Журнал биологической химии . 281 (23): 16099– 107. doi : 10.1074/jbc.M512086200 . PMID  16569633.
  • Gallery M, Blank JL, Lin Y, Gutierrez JA, Pulido JC, Rappoli D, Badola S, Rolfe M, Macbeth KJ (январь 2007 г.). «Мотив JAMM человеческой деубиквитиназы Poh1 необходим для жизнеспособности клеток». Molecular Cancer Therapeutics . 6 (1): 262– 8. doi :10.1158/1535-7163.MCT-06-0542. PMID  17237285. S2CID  13102406.
  • Ewing RM, Chu P, Elisma F, Li H, Taylor P, Climie S, McBroom-Cerajewski L, Robinson MD, O'Connor L, Li M, Taylor R, Dharsee M, Ho Y, Heilbut A, Moore L, Zhang S, Ornatsky O, Bukhman YV, Ethier M, Sheng Y, Vasilescu J, Abu-Farha M, Lambert JP, Duewel HS, Stewart II, Kuehl B, Hogue K, Colwill K, Gladwish K, Muskat B, Kinach R, Adams SL, Moran MF, Morin GB, Topaloglou T, Figeys D (2007). "Крупномасштабное картирование взаимодействий белок-белок человека с помощью масс-спектрометрии". Молекулярная системная биология . 3 (1): 89. doi :10.1038/msb4100134. PMC  1847948. PMID  17353931 .
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=PSMD14&oldid=1227053961"