ингибитор ФДЭ3

Ингибитор ФДЭ3 — это препарат, который подавляет действие фермента фосфодиэстеразы ФДЭ3 . Они используются для терапии острой сердечной недостаточности и кардиогенного шока .

Амринон , милринон и эноксимон используются в клинической практике для краткосрочного лечения сердечной недостаточности при наличии кардиогенного шока. ^[1]

Ингибиторы PDE3 показаны в качестве инотропных средств для терапии острой сердечной недостаточности, если катехоламины неэффективны. ^[2] Хорошо контролируемые исследования показали, что эти препараты, как правило, увеличивают смертность , ^[3] когда используются для терапии острой сердечной недостаточности, поэтому их следует применять под тщательным наблюдением. ^[1]

Цилостазол используется для лечения перемежающейся хромоты . Этот препарат имеет гораздо более слабый положительный инотропный эффект, чем препараты, используемые для терапии острой сердечной недостаточности, и не имеет существенных побочных эффектов со стороны сердца. ^[4]

Противопоказания : тяжелая обструктивная кардиомиопатия , гиповолемия , тахикардия и аневризма желудочков . Во время лечения запрещено кормление грудью . ^[1]

Наиболее важными побочными эффектами при использовании для лечения острой сердечной недостаточности являются аритмия , тромбоцитопения и повышение уровня трансаминаз . ^{[1] [2]}

Одобренные ингибиторы ФДЭ3 включают следующее:

• амринон
• цилостазол
• милринон
• эноксимон
• пимобендан (одобрен для использования человеком в Японии, ^[5] одобрен для собак в других странах)

Ингибиторы PDE3 являются типом ингибиторов фосфодиэстеразы . Ингибирование изофермента PDE 3 приводит к увеличению внутриклеточной концентрации вторичного мессенджера циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). цАМФ опосредует фосфорилирование протеинкиназ , что в свою очередь активирует сердечные кальциевые каналы . Увеличенный приток кальция из саркоплазматического ретикулума ( СР) во время фазы 2 (фаза плато) сердечного потенциала действия приводит к положительному инотропному эффекту ингибиторов PDE3: они увеличивают силу сердечного сокращения. Увеличенный рефлюкс кальция в СР после фазы плато отвечает за их положительный лузитропный эффект: они увеличивают скорость релаксации. Кроме того, ингибиторы PDE3 действуют как вазодилататоры . ^{[1] [2]}

Признание того, что знания о ФДЭ могут быть использованы для разработки лекарств, которые являются ингибиторами ФДЭ, привело к обширным исследованиям. В большинстве исследований использовались аналоги нуклеотидных субстратов или производные ингибиторов природных продуктов, таких как ксантин (например, теофиллин ) и папаверин . ^{[6] [7]}

Активный сайт PDE3 можно рассматривать как резюме идей о топографии рецептора, полученных из ингибиторов первого поколения. Модель версии Уэллса и др. , цитируемая в работе Эрхардта и Чоу (1991), включает следующее:

1. Область связывания фосфата
2. Липофильная область , которая вмещает неполярную сторону рибозного фрагмента
3. Участок связывания пиримидина
4. Часть участка связывания имидазола участка связывания пиримидина
5. Стерически затрудненный сайт
6. Область с толерантностью к массе ^[6]

С тех пор как селективные ингибиторы PDE3 были признаны кардиотоническими препаратами, возник большой интерес к разработке новых препаратов в этой категории. В ходе соответствующих исследований было синтезировано большое количество гетероциклических соединений. Эти соединения представляют собой второе поколение ингибиторов PDE. Хотя они были направлены в основном на PDE3, они представляют значительную связь между структурой и активностью для PDE в целом. ^[6]

Модель «гетероцикл-фенил-имидазол» (HPI) считается необходимой для положительной инотропной активности в сердечной мышце, и многие ингибиторы второго поколения соответствуют этой модели. ^[6]

Гетероциклическая область : внутри каждого гетероцикла присутствует диполь и смежный кислотный протон (амидная функция). Считается, что эти атомы имитируют электрофильный центр в фосфатной группе в цАМФ и подтверждены как первичное место связывания. Гетероцикл является аналогом ингибитора переходного состояния ФДЭ. Алкильные группы, ограниченные либо метилом , либо этилом , на гетероциклическом кольце обычно усиливают активность, за редкими исключениями. ^{[6] [7]}

Фенильная область : кажется, что должен присутствовать богатый электронами центр, такой как фенил . Благоприятное воздействие небольших алкильных групп на гетероцикл может заключаться в скручивании центрального кольца от точной копланарности с гетероциклическим кольцом. Подобный скручивание существует в цАМФ , и существует общее согласие, что ингибиторы PDE3 с высоким сродством должны принимать энергетически выгодную планарную конформацию, которая имитирует анти-конформацию цАМФ. ^{[6] [7]}

Область имидазола : Различные заместители были помещены в пара-положение центрального фенильного кольца. Они являются электронно-богатыми фрагментами, и, по-видимому, положительно заряженный фрагмент не может быть допущен в этой области рецептора PDE. Существует общее согласие относительно этой ингибиторной активности: лактам ≥ алкил-CONH- ≥ имидазоил = пиридин вместо центрального фенила с его азотом в аналогичной позиции 4 ≥ алкил-S- > простой эфир > галогенид = амин > имидазолий (который полностью неактивен). ^[6]

Выявление особенностей, общих для большинства селективных ингибиторов, привело к созданию «пятиточечной модели» со следующими признаками:

1. Наличие сильного диполя ( карбонильной группы) на одном конце молекулы.
2. Соседний кислотный протон.
3. Небольшой алкильный заместитель в гетероциклическом кольце.
4. Относительно ровный общий рельеф.
5. Электронно-богатый центр и/или акцептор водородной связи напротив диполя. ^[7]

Теофиллин — неселективный агент. Напротив, мерибендан — высокоселективный ингибитор. ^[7]

Кроме того, мерибендан обладает более высоким уровнем селективности по сравнению с исходным соединением CI-930, поскольку, помимо основного азота, смежного с лактамным фрагментом, он обладает другим основным азотом (бензимидазольным кольцом), противоположным первичному сайту связывания. ^[7]

RPL-554 является аналогом треквинсина и, как и треквинсин, является двойным ингибитором ферментов фосфодиэстеразы ФДЭ-3 и ФДЭ-4. ^[8] По состоянию на октябрь 2015 года ингаляционный RPL-554, доставляемый через небулайзер, находился в разработке для лечения ХОБЛ и изучался при астме. ^[9]