PDCD1LG2
Ген, кодирующий белок у вида Homo sapiens
PDCD1LG2
Идентификаторы
ПсевдонимыPDCD1LG2 , B7DC, Btdc, CD273, PD-L2, PDCD1L2, PDL2, bA574F11.2, запрограммированная гибель клеток 1 лиганд 2
Внешние идентификаторыOMIM : 605723; MGI : 1930125; HomoloGene : 10973; GeneCards : PDCD1LG2; OMA :PDCD1LG2 - ортологи
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Энтрез

80380

58205

Ансамбль

ENSG00000197646

ENSMUSG00000016498

UniProt

Q9BQ51

Q9WUL5

РефСек (мРНК)

NM_025239

NM_021396

RefSeq (белок)

NP_079515

NP_067371

Местоположение (UCSC)Хр 9: 5.51 – 5.57 МбХр 19: 29.39 – 29.45 Мб
Поиск в PubMed[3][4]
Викиданные
Просмотр/редактирование человекаПросмотр/редактирование мыши

Лиганд 2 программируемой клеточной смерти 1 (также известный как PD-L2, B7-DC) — это белок , который у людей кодируется геном PDCD1LG2 . [5] [6] PDCD1LG2 также обозначается как CD273 ( кластер дифференциации 273). PDCD1LG2 — это лиганд рецептора иммунной контрольной точки , который играет роль в отрицательной регуляции адаптивного иммунного ответа. [5] [7] PD-L2 — один из двух известных лигандов для белка программируемой клеточной смерти 1 (PD-1). [5]

Структура

Структура рентгеновской кристаллографии высокоаффинного мутантного комплекса hPDL2-hPD1 (1,986 Å), представленная в работе Тана и Кима, PNAS 2019. hPD-1: зеленый/синий, hPD-L2: красный/оранжевый/желтый

PD-L2 — это рецептор клеточной поверхности , принадлежащий к семейству белков B7 . [8] Он состоит из иммуноглобулин-подобного вариабельного домена и иммуноглобулин-подобного константного домена во внеклеточной области, трансмембранного домена и цитоплазматического домена. [8] PD-L2 имеет значительную гомологию последовательностей с другими белками B7, [9] но он не содержит предполагаемую последовательность связывания для CD28/CTLA4 , а именно SQDXXXELY или XXXYXXRT. [9]

Была определена кристаллическая структура мышиного PD-L2, связанного с мышиным PD-1. [ 10 ] а также структура комплекса hPD-L2/мутантный hPD-1. [11]

Выражение

Профиль

PD-L2 в первую очередь экспрессируется на профессиональных антигенпрезентирующих клетках , включая дендритные клетки (ДК) и макрофаги . [12] Другие показали экспрессию PD-L2 в определенных подгруппах Т-хелперных клеток и цитотоксических Т-клетках . [13] [14] Белок PD-L2 широко экспрессируется во многих здоровых тканях, включая ткани желудочно-кишечного тракта , скелетные мышцы , миндалики и поджелудочную железу . [15] Кроме того, PD-L2 имеет умеренную или высокую экспрессию в трижды негативном раке молочной железы и раке желудка и низкую экспрессию в почечно-клеточной карциноме . [16] мРНК PD-L2 широко экспрессируется и не обогащена какой-либо конкретной тканью. [15]

Регулирование

Интерлейкин-4 (ИЛ-4) и фактор стимуляции колоний гранулоцитов-макрофагов (ГМКСФ) повышают экспрессию PD-L2 в ДК in vitro . [12] IFN-α , IFN-β и IFN-γ вызывают умеренное повышение экспрессии PD-L2. [12]

Функция

PD-L2 связывается со своим рецептором PD-1 с константой диссоциации Kd 11,3 нМ. [17] Связывание с PD-1 может активировать пути, ингибирующие активацию иммунных клеток, опосредованную TCR / BCR [12] (более подробное обсуждение см. в разделе Сигнализация PD-1 ). PD-L2 играет важную роль в иммунной толерантности и аутоиммунитете . [18] Как PD-L1, так и PD-L2 могут ингибировать пролиферацию Т-клеток и выработку воспалительных цитокинов. [17] Было показано, что блокирование PD-L2 усугубляет экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит . [18] В отличие от PD-L1, PD-L2, как было показано, активирует иммунную систему. PD-L2 запускает выработку IL-12 в мышиных дендритных клетках, что приводит к активации Т-клеток. [17] Другие показали, что лечение Ig PD-L2 привело к пролиферации Т-хелперных клеток . [18]

Клиническое значение

Экспрессии PD-L2, PD-L1 и PD-1 важны для иммунного ответа на некоторые виды рака . Из-за их роли в подавлении адаптивной иммунной системы были предприняты попытки заблокировать PD-1 и PD-L1, в результате чего были одобрены FDA ингибиторы для обоих (см. пембролизумаб , ниволумаб , атезолизумаб ). По состоянию на 2019 год ингибиторов PD-L2, одобренных FDA, по-прежнему нет. [19]

Прямая роль PD-L2 в прогрессировании рака и регуляции иммунно-опухолевой микросреды изучена не так хорошо, как роль PD-L1. [16] В культурах клеток мышей экспрессия PD-L2 на опухолевых клетках подавляла иммунные реакции, опосредованные цитотоксическими Т-клетками . [20]

Косвенно PD-L2 может быть полезен в качестве биомаркера или прогностического индикатора. Было показано, что экспрессия PD-L2 предсказывает ответ на блокаду PD-1 пембролизумабом независимо от экспрессии PD-L1. [16] Однако PD-L2 предположительно не предсказывает исход при раке, некоторые исследования предполагают, что он предсказывает отрицательные прогнозы [21] [22] [23] , а другие исследования предполагают, что он предсказывает положительные прогнозы. [24]

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000197646 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000016498 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ abc Latchman Y, Wood CR, Chernova T, Chaudhary D, Borde M, Chernova I, et al. (март 2001 г.). «PD-L2 является вторым лигандом для PD-1 и ингибирует активацию Т-клеток». Nature Immunology . 2 (3): 261– 8. doi :10.1038/85330. PMID  11224527. S2CID  27659586.
  6. ^ "Ген Entrez: PDCD1LG2 запрограммировал клеточную смерть 1 лиганд 2".
  7. ^ McDermott DF, Atkins MB (октябрь 2013 г.). «PD-1 как потенциальная цель в терапии рака». Cancer Medicine . 2 (5): 662–73 . doi :10.1002/cam4.106. PMC 3892798. PMID  24403232 . 
  8. ^ ab Chen L (май 2004). «Коингибиторные молекулы семейства B7-CD28 в контроле Т-клеточного иммунитета». Nature Reviews. Иммунология . 4 (5): 336–47 . doi :10.1038/nri1349. PMID  15122199. S2CID  33548210.
  9. ^ ab Tseng SY, Otsuji M, Gorski K, Huang X, Slansky JE, Pai SI и др. (апрель 2001 г.). "B7-DC, новая молекула дендритных клеток с мощными костимулирующими свойствами для Т-клеток". Журнал экспериментальной медицины . 193 (7): 839– 46. doi :10.1084/jem.193.7.839. PMC 2193370. PMID 11283156  . 
  10. ^ Lázár-Molnár E, Yan Q, Cao E, Ramagopal U, Nathenson SG, Almo SC (июль 2008 г.). «Кристаллическая структура комплекса между программируемой смертью-1 (PD-1) и его лигандом PD-L2». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 105 (30): 10483– 8. doi : 10.1073/pnas.0804453105 . PMC 2492495. PMID  18641123 . 
  11. ^ Tang S, Kim PS (декабрь 2019 г.). «Высокоаффинный человеческий комплекс PD-1/PD-L2 информирует о возможностях открытия лекарств с малыми молекулами иммунных контрольных точек». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 116 (49): 24500– 24506. Bibcode : 2019PNAS..11624500T. doi : 10.1073/pnas.1916916116 . PMC 6900541. PMID  31727844 . 
  12. ^ abcd Sharpe AH, Wherry EJ, Ahmed R, Freeman GJ (март 2007 г.). «Функция программируемой клеточной смерти 1 и ее лигандов в регуляции аутоиммунитета и инфекции». Nature Immunology . 8 (3): 239– 45. doi :10.1038/ni1443. PMID  17304234. S2CID  8749576.
  13. ^ Messal N, Serriari NE, Pastor S, Nunès JA, Olive D (сентябрь 2011 г.). «PD-L2 экспрессируется на активированных человеческих Т-клетках и регулирует их функцию» (PDF) . Молекулярная иммунология . 48 ( 15– 16): 2214– 9. doi :10.1016/j.molimm.2011.06.436. PMID  21752471. S2CID  33134166.
  14. ^ Lesterhuis WJ, Steer H, Lake RA (октябрь 2011 г.). «PD-L2 преимущественно экспрессируется клетками Th2». Молекулярная иммунология . 49 ( 1– 2): 1– 3. doi : 10.1016/j.molimm.2011.09.014. PMID  22000002.
  15. ^ ab "Тканевая экспрессия PDCD1LG2". Атлас белков человека . Получено 2020-03-05 .
  16. ^ abc Yearley JH, Gibson C, Yu N, Moon C, Murphy E, Juco J, et al. (Июнь 2017 г.). «Экспрессия PD-L2 в опухолях человека: значение для терапии анти-PD-1 при раке». Clinical Cancer Research . 23 (12): 3158– 3167. doi : 10.1158/1078-0432.CCR-16-1761 . PMID  28619999.
  17. ^ abc Ghiotto M, Gauthier L, Serriari N, Pastor S, Truneh A, Nunès JA, Olive D (август 2010 г.). «PD-L1 и PD-L2 различаются по молекулярным механизмам взаимодействия с PD-1». Международная иммунология . 22 (8): 651– 60. doi :10.1093/intimm/dxq049. PMC 3168865. PMID  20587542 . 
  18. ^ abc Zhang Y, Chung Y, Bishop C, Daugherty B, Chute H, Holst P, et al. (август 2006 г.). «Регулирование активации и толерантности Т-клеток с помощью PDL2». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 103 (31): 11695– 700. Bibcode : 2006PNAS..10311695Z. doi : 10.1073/pnas.0601347103 . PMC 1544232. PMID  16864790 . 
  19. ^ "Поиск: PDCD1LG2 - Список результатов - ClinicalTrials.gov". clinicaltrials.gov . Получено 2020-03-04 .
  20. ^ Tanegashima T, Togashi Y, Azuma K, Kawahara A, Ideguchi K, Sugiyama D и др. (август 2019 г.). «Подавление иммунитета PD-L2 против спонтанного и связанного с лечением противоопухолевого иммунитета». Clinical Cancer Research . 25 (15): 4808– 4819. doi : 10.1158/1078-0432.CCR-18-3991 . hdl : 2324/4475014 . PMID  31076547.
  21. ^ Wang ZL, Li GZ, Wang QW, Bao ZS, Wang Z, Zhang CB, Jiang T (2019). «Экспрессия PD-L2 коррелирует с молекулярными и клиническими признаками глиомы и действует как неблагоприятный прогностический фактор». Онкоиммунология . 8 (2): e1541535. doi :10.1080/2162402X.2018.1541535. PMC 6343813. PMID  30713802 . 
  22. ^ Yang H, Zhou X, Sun L, Mao Y (2019). «Корреляция между экспрессией PD-L2 и клиническим исходом у пациентов с солидным раком: метаанализ». Frontiers in Oncology . 9 : 47. doi : 10.3389/fonc.2019.00047 . PMC 6413700. PMID  30891423 . 
  23. ^ Tobin JW, Keane C, Gunawardana J, Mollee P, Birch S, Hoang T и др. (2019). «Прогрессирование заболевания в течение 24 месяцев при фолликулярной лимфоме связано с уменьшением интратуморальной иммунной инфильтрации». Журнал клинической онкологии . 37 (34): 3300–3309 . doi : 10.1200/JCO.18.02365 . PMC 6784528. PMID  31570492. 
  24. ^ Obeid JM, Erdag G, Smolkin ME, Deacon DH, Patterson JW, Chen L и др. (2016). "Экспрессия PD-L1, PD-L2 и PD-1 при метастатической меланоме: корреляция с иммунными клетками, инфильтрирующими опухоль, и клиническим исходом". Онкоиммунология . 5 (11): e1235107. doi :10.1080/2162402X.2016.1235107. PMC 5139635. PMID 27999753  . 

Дальнейшее чтение

  • Tseng SY, Otsuji M, Gorski K, Huang X, Slansky JE, Pai SI и др. (апрель 2001 г.). "B7-DC, новая молекула дендритных клеток с мощными костимулирующими свойствами для Т-клеток". Журнал экспериментальной медицины . 193 (7): 839– 46. doi :10.1084/jem.193.7.839. PMC  2193370. PMID  11283156.
  • Brown JA, Dorfman DM, Ma FR, Sullivan EL, Munoz O, Wood CR и др. (Февраль 2003 г.). «Блокада лигандов программируемой смерти-1 на дендритных клетках усиливает активацию Т-клеток и выработку цитокинов». Журнал иммунологии . 170 (3): 1257– 66. doi : 10.4049/jimmunol.170.3.1257 . PMID  12538684.
  • Ёнгнак П., Козоно Ю., Козоно Х., Иваи Х., Оцуки Н., Джин Х. и др. (август 2003 г.). «Дифференциальные свойства связывания B7-H1 и B7-DC с запрограммированной смертью-1». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 307 (3): 672–7 . doi :10.1016/S0006-291X(03)01257-9. ПМИД  12893276.
  • Цусима Ф., Иваи Х., Оцуки Н., Абэ М., Хиросе С., Ямадзаки Т. и др. (октябрь 2003 г.). «Преимущественный вклад B7-H1 в запрограммированную регуляцию гаптен-специфичных аллергических воспалительных реакций, опосредованную смертью-1». Европейский журнал иммунологии . 33 (10): 2773– 82. doi : 10.1002/eji.200324084 . PMID  14515261. S2CID  34992725.
  • Aramaki O, Shirasugi N, Takayama T, Shimazu M, Kitajima M, Ikeda Y и др. (январь 2004 г.). «Взаимодействие запрограммированной смерти-1-запрограммированной смерти-L1 необходимо для индукции регуляторных клеток путем интратрахеальной доставки аллоантигена». Трансплантация . 77 (1): 6– 12. doi :10.1097/01.TP.0000108637.65091.4B. PMID  14724428. S2CID  25360886.
  • Хэ XH, Лю Y, Сюй LH, Цзэн YY (апрель 2004 г.). «Клонирование и идентификация двух новых вариантов сплайсинга человеческого PD-L2». Acta Biochimica et Biophysica Sinica . 36 (4): 284–9 . doi : 10.1093/abbs/36.4.284 . ПМИД  15253154.
  • Zhang Z, Henzel WJ (октябрь 2004 г.). «Предсказание сигнального пептида на основе анализа экспериментально подтвержденных участков расщепления». Protein Science . 13 (10): 2819– 24. doi :10.1110/ps.04682504. PMC  2286551 . PMID  15340161.
  • Ohigashi Y, Sho M, Yamada Y, Tsurui Y, Hamada K, Ikeda N и др. (апрель 2005 г.). «Клиническое значение лиганда-1 программируемой смерти-1 и экспрессии лиганда-2 программируемой смерти-1 при раке пищевода человека». Clinical Cancer Research . 11 (8): 2947– 53. doi : 10.1158/1078-0432.CCR-04-1469 . PMID  15837746.
  • Saunders PA, Hendrycks VR, Lidinsky WA, Woods ML (декабрь 2005 г.). «Участие PD-L2:PD-1 в пролиферации Т-клеток, продукции цитокинов и адгезии, опосредованной интегрином». European Journal of Immunology . 35 (12): 3561– 9. doi : 10.1002/eji.200526347 . PMID  16278812. S2CID  43876326.
  • Pfistershammer K, Klauser C, Pickl WF, Stöckl J, Leitner J, Zlabinger G, et al. (Май 2006). «Нет доказательств дуализма в функции и рецепторах: PD-L2/B7-DC является ингибиторным регулятором активации человеческих Т-клеток». European Journal of Immunology . 36 (5): 1104– 13. doi :10.1002/eji.200535344. PMC  2975063 . PMID  16598819.
  • Абельсон АК, Йоханссон СМ, Козырев СВ, Кристьянсдоттир Х, Гуннарссон И, Свенгссон Е и др. (январь 2007 г.). «Нет доказательств связи между генетическими вариантами лигандов PDCD1 и СКВ». Гены и иммунитет . 8 (1): 69–74 . doi : 10.1038/sj.gene.6364360 . ПМИД  17136123.
  • Матаки Н., Кикучи К., Каваи Т., Хигасияма М., Окада Ю., Курихара С. и др. (февраль 2007 г.). «Экспрессия PD-1, PD-L1 и PD-L2 в печени при аутоиммунных заболеваниях печени». Американский журнал гастроэнтерологии . 102 (2): 302– 12. doi :10.1111/j.1572-0241.2006.00948.x. PMID  17311651. S2CID  8083797.
  • Wang SC, Lin CH, Ou TT, Wu CC, Tsai WC, Hu CJ и др. (апрель 2007 г.). «Лиганды гена программируемой клеточной смерти 1 у пациентов с системной красной волчанкой». Журнал ревматологии . 34 (4): 721– 5. doi :10.1093/rheumatology/34.8.721. PMID  17343323.


Значок заглушки

Эта статья о мембранных белках является заглушкой . Вы можете помочь Википедии, расширив ее.

Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=PDCD1LG2&oldid=1193782240"