Несовершенный остеогенез

Несовершенный остеогенез (НО)
Другие имена	Болезнь хрупкой кости, [1] синдром Лобштейна, [1] : 5  fragilitas ossium, [2] болезнь Вролика, [1] : 5  идиопатический остеопсатироз [3] : 347
Голубые склеры являются классическим непатогномоничным признаком несовершенного остеогенеза.
Произношение	/ ˌ ɒ s t i oʊ ˈ dʒ ɛ n ə s ɪ s ˌ ɪ m p ɜːr ˈ f ɛ k t ə / [4] OSS -tee-oh- JEN -ə-siss IM -pur- FEK -tə
Специальность	Педиатрия , медицинская генетика , ортопедия
Симптомы	Кости, которые легко ломаются , синюшный оттенок склер ( белков глаз), низкий рост, гипермобильность суставов , потеря слуха [5]
Начало	Рождение
Продолжительность	Долгосрочно
Причины	Генетический ( аутосомно-доминантный или мутация de novo ) [6]
Метод диагностики	На основании симптомов, ДНК-тестирование
Профилактика	Предимплантационная генетическая диагностика
Управление	Здоровый образ жизни (физкультура, отказ от курения), металлические стержни в длинных трубчатых костях
Медикамент	Бисфосфонаты [7]
Прогноз	Зависит от типа
Частота	1 из 15 000–20 000 человек [8]

Несовершенный остеогенез ( МФА : / ˌɒstioʊˈdʒɛnəsɪsˌɪmpɜːrˈfɛktə / ; [ ^4] OI ), в просторечии известный как болезнь хрупких костей , представляет собой группу генетических нарушений , которые приводят к легкому ломкости костей . [ 1 ] ^{: 85} [ ^9] Диапазон симптомов — как на скелете , так и на других органах тела — может быть от легких до тяжелых. [ ^5] : ¹⁵¹² Симптомы, обнаруженные при различных типах OI, включают в себя голубые белки глаз ( ^склеры ), низкий рост , разболтанные суставы , потерю слуха , проблемы с дыханием ^[10] и проблемы с зубами ( несовершенный дентиногенез ). ^[5] Потенциально опасные для жизни осложнения , все из которых становятся более распространенными при более тяжелом OI, включают: разрыв ( расслоение ) крупных артерий , таких как аорта ; ^{[1] : 333  [11]} недостаточность легочного клапана, вторичная по отношению к деформации грудной клетки ; ^{[1] : 335–341  [12]} и базилярная инвагинация . ^{[13] : 106–107}

Основной механизм обычно заключается в проблеме с соединительной тканью из-за отсутствия или плохого формирования коллагена I типа . ^{[5] : 1513} В более чем 90% случаев OI возникает из-за мутаций в генах COL1A1 или COL1A2 . ^[14] Эти мутации могут быть наследственными по аутосомно-доминантному типу, но также могут возникать спонтанно ( de novo ). ^{[9] [15]} Существует четыре клинически определенных типа: тип I, наименее тяжелый; тип IV, умеренно тяжелый; тип III, тяжелый и прогрессирующе деформирующий; и тип II, перинатально летальный. ^[9] По состоянию на сентябрь 2021 года ^{[обновлять]}известно 19 различных генов, вызывающих 21 задокументированный генетически определенный тип OI, многие из которых встречаются крайне редко и были задокументированы только у нескольких человек. ^{[16] [17]} Диагноз часто основывается на симптомах и может быть подтвержден биопсией коллагена или секвенированием ДНК . ^[10]

Хотя лечения не существует, ^[10] большинство случаев OI не оказывают существенного влияния на продолжительность жизни, ^{[1] : 461  [15]} смерть в детстве от него редка, ^[10] и многие взрослые с OI могут достичь значительной степени автономии, несмотря на инвалидность . ^[18] Поддержание здорового образа жизни путем занятий спортом , сбалансированного питания с достаточным содержанием витамина D и кальция и отказа от курения может помочь предотвратить переломы. ^[19] Людям с OI может потребоваться генетическое консультирование , чтобы их дети не унаследовали это заболевание от них. ^{[1] : 101} Лечение может включать в себя неотложную помощь при переломах костей, обезболивающие препараты , физиотерапию , средства передвижения , такие как ортопедические бандажи и инвалидные коляски , ^[10] добавки витамина D и, особенно в детстве, хирургическое вмешательство с использованием стержней . ^[20] Стержневое вмешательство представляет собой имплантацию металлических интрамедуллярных стержней вдоль длинных костей (например, бедренной кости ) с целью их укрепления. ^[10] Медицинские исследования также подтверждают эффективность использования препаратов класса бисфосфонатов , таких как памидронат , для увеличения плотности костей . ^[21] Бисфосфонаты особенно эффективны у детей; ^[22] однако неясно, повышают ли они качество жизни или снижают частоту переломов. ^[7]

OI поражает только одного из 15 000–20 000 человек, что делает его редким генетическим заболеванием . ^[8] Результаты зависят от генетической причины расстройства (его типа). Тип I (наименее тяжелый) является наиболее распространенным, другие типы составляют меньшинство случаев. ^{[15] [23] [24] OI средней и тяжелой степени в первую очередь влияет на подвижность; если в детстве провести операцию по установке стержней, некоторые из тех, у кого более тяжелые типы OI} , могут обрести способность ходить. ^[25] Это состояние было описано еще в древней истории. ^[26] Латинский термин osteogenesis imperfecta был придуман голландским анатомом Виллемом Вроликом в 1849 году; в буквальном переводе он означает «несовершенное формирование кости». ^{[26] [27] : 683}

Основным симптомом несовершенного остеогенеза являются хрупкие кости с низкой минеральной плотностью ; все типы OI имеют некоторое поражение костей. ^[5] При умеренном и особенно тяжелом OI длинные кости могут быть искривлены , иногда чрезвычайно. ^[28] Слабость костей приводит к тому, что они легко ломаются — исследование, проведенное в эндокринном отделении Национального института детского здоровья в Карачи, Пакистан, показало, что в среднем у нелеченных детей ежегодно случается 5,8 переломов. ^[29] Переломы обычно случаются гораздо реже после полового созревания , но снова начинают увеличиваться у женщин после менопаузы и у мужчин в возрасте от 60 до 80 лет. ^{[1] : 486}

Гипермобильность суставов также является распространенным признаком OI, предположительно, потому что затронутые гены те же самые, что вызывают некоторые типы синдрома Элерса-Данлоса . ^{[5] : 1513  [примечание 1] [30] [31]}

К 50 годам около 50% взрослых с OI испытывают значительную потерю слуха , что происходит гораздо раньше по сравнению с общей популяцией. ^[32] Потеря слуха при OI может быть связана или не связана с видимыми деформациями слуховых косточек и внутреннего уха . ^[33] Потеря слуха часто начинается во втором, третьем и четвертом десятилетии жизни и может быть кондуктивной , сенсоневральной или комбинацией обоих («смешанной»). ^[34] Если потеря слуха не происходит к 50 годам, она значительно менее вероятна в последующие годы. ^[32] Смешанная потеря слуха наиболее распространена среди людей с OI всех возрастных групп, в то время как кондуктивная потеря слуха чаще всего поражает пожилых людей, а сенсоневральная потеря слуха чаще всего поражает детей. ^[35]

Хотя это случается относительно редко, потеря слуха, связанная с OI, может также начаться в детстве; в исследовании сорока пяти детей в возрасте от четырех до шестнадцати лет было обнаружено, что пострадали двое, в возрасте 11 и 15 лет. ^[36] В другом исследовании 2008 года был проверен слух 41 человека с OI. Результаты показали, что 88% из тех, кто старше 20 лет, имели ту или иную форму потери слуха, в то время как только 38% из тех, кто моложе 20 лет, имели ее. ^[37]

Потеря слуха чаще всего встречается при НО I типа; реже встречается при НО III и IV типах. ^{[1] : 294–296} Другие части внутреннего уха также могут быть затронуты НО, вызывая проблемы с равновесием ; однако только небольшие исследования обнаружили связь между головокружением и НО. ^{[1] : 308} НО может ухудшить результаты лечения, направленного на коррекцию потери слуха. ^[35]

Помимо связи OI с нейросенсорной тугоухостью, OI ассоциируется с рядом неврологических отклонений, обычно связанных с центральной нервной системой , из-за деформаций скелетных структур, окружающих ее. Неврологические осложнения, особенно базилярная инвагинация , могут неблагоприятно влиять на продолжительность жизни. При OI это чаще всего происходит из-за восходящей миграции дентина , [ ^{38] [13] : 106–107} особенности позвонка C2 . Нейрохирургия может потребоваться для исправления серьезных отклонений, когда они ставят под угрозу жизнь пациента или вызывают либо сильные страдания, либо невыносимые неврологические нарушения . ^{[38] [13] : 106–107}

По мере того, как биологические причины были более точно определены, стало более широко признано, что хотя первичный патологический процесс OI происходит в костях, наиболее распространенные типы OI — вызванные мутациями гена коллагена I типа — в той или иной степени поражают практически все органы человеческого тела . ^[15]

Коллаген типа I присутствует во всей кровеносной и дыхательной системах : от желудочков самого сердца до сердечных клапанов и сосудистой системы , ^{[1] : 329} он является неотъемлемой частью соединительной ткани легких . ^{[1] : 336} Таким образом, сердечно-сосудистые осложнения, среди которых аортальная недостаточность , аневризма аорты и расслоение артерий , иногда сопутствуют OI, ^{[1] : 333} но не так часто, как они сопутствуют синдрому Марфана . ^{[1] : 332}

Респираторные заболевания являются основной причиной смерти при ОИ. ^{[12] [1] : 335} Наиболее очевидным источником респираторных проблем при ОИ является легочная недостаточность, вызванная проблемами в архитектуре грудной стенки . ^{[1] : 341} Однако инфекции дыхательных путей , такие как пневмония , также более смертельны среди людей с ОИ, чем среди населения в целом. ^{[12] [39]} Было обнаружено, что у людей с более серьезными деформациями грудной клетки было более выраженное ограничение легких в небольшом исследовании 2012 года, в котором участвовали 22 итальянских пациента с ОИ типов III и IV, а также 26 здоровых лиц контрольной группы . ^[12]

OI — особенно его тяжелая форма типа III — также оказывает влияние на желудочно-кишечную систему. Было обнаружено, что он связан с рецидивирующей болью в животе и хроническим запором в двух исследованиях пациентов, страдающих OI. ^{[40] [41]} Хронический запор особенно распространен, ^{[1] : 377} и, как полагают, усугубляется асимметричным тазом ( вертлужной протрузией ). ^{[1] : 377  [41]} Особенно в детстве запор, связанный с OI, может вызывать чувство сытости и связанный с этим отказ от пищи, что приводит к недоеданию . ^{[1] : 377}

В настоящее время используются две системы типирования OI. Первая, созданная Дэвидом Силленсом в 1979 году, классифицирует пациентов на четыре типа или синдрома в соответствии с их клиническими проявлениями , не принимая во внимание генетическую причину их заболевания. ^{[42] : 114–115  [43]} Вторая система расширяет модель Силленса, но присваивает новые пронумерованные типы генетически по мере их обнаружения. ^{[44] [43]} Таким образом, люди с OI могут быть описаны как имеющие как клинический тип, так и генетический тип, которые могут быть эквивалентными или нет. ^[43]

Тип I является наиболее распространенным, и 90% случаев являются результатом мутаций либо COL1A1 , либо COL1A2 . ^[9] Симптомы значительно различаются между типами, а также различаются у разных людей, даже в одной семье. ^[45]

По состоянию на 2021 год определено 21 тип ОИ: ^{[16] [17]}

Четыре типа Силленса имеют как клиническое, так и генетическое значение; описания ниже являются клиническими и могут быть применены к нескольким генетическим типам OI. При использовании для обозначения как генетического, так и клинического типа, это указывает на то, что клинические симптомы действительно вызваны мутациями в генах COL1A1 или COL1A2 , которые наследуются аутосомно-доминантным образом. ^[16]

Коллаген нормального качества, но вырабатывается в недостаточном количестве. ^{[5] : 1516} Кости ломаются легче, чем у обычных людей, но не так легко, как при более тяжелых типах OI; может быть сколиоз , хотя и легкий по сравнению с OI типов III и IV, с меньшим углом Кобба ; суставы могут быть свободными; могут быть видны синие склеры; вероятно возникновение потери слуха; ^{[47] : Таблица 1} и может быть небольшое снижение роста. Поскольку существуют случаи отсутствия одного или нескольких из этих симптомов, OI типа I в некоторых случаях остается незамеченным во взрослом возрасте. ^{[5] : 1513–1514}

Некоторые далее разделяют тип I на типы I–A и I–B, определяемые как отличающиеся отсутствием (I–A) или наличием (I–B) дентиногенеза несовершенного (опалесцирующие зубы). ^{[47] [55] : 217} Люди с типом I обычно имеют нормальную продолжительность жизни. ^[56]

Коллаген смертельно дефектен на своем С-конце . ^{[5] : 1512} Большинство случаев заканчиваются смертью вскоре после рождения или в течение первого года жизни из-за дыхательной недостаточности . Другой распространенной причиной смерти являются внутричерепные кровотечения из-за переломов черепа , присутствующих во время или полученных во время или вскоре после рождения. ^{[5] : 1511} Во многих случаях у новорожденного уже есть несколько сломанных костей на момент рождения. У младенцев типа II также наблюдаются серьезные респираторные проблемы и сильно деформированные кости. Шестьдесят процентов младенцев умирают менее чем через 24 часа после рождения, а выживание после первого года крайне маловероятно и обычно требует искусственной вентиляции легких . ^[57] В редких случаях у младенцев, которые выживают в течение первого года жизни, наблюдаются серьезные задержки развития и моторики ; ни один из двух младенцев, исследованных в 2019 году, обоим было около двух лет, не достиг контроля головы , и обоим требовался аппарат искусственной вентиляции легких для дыхания. ^[58]

Тип II также известен как «летальная перинатальная » форма OI ^[59] и несовместим с выживанием во взрослом возрасте. ^[57] Из-за аналогичной сильной деформации костей иногда младенцы с тяжелым типом III изначально ошибочно классифицируются как тип II; как только показывается долгосрочное выживание, их вместо этого рассматривают как имеющих тип III. ^{[5] : 1511  [60]}

Количество коллагена достаточно, но его качество недостаточно высокое. ^{[5] : 1512} Клиническая дифференциация между типами III и IV не всегда проста и еще больше осложняется тем фактом, что у нелеченного взрослого с типом IV могут быть более серьезные симптомы, чем у леченного взрослого с типом III; ^{[5] : 1511  [61]} признаки, обнаруженные только у типа III, — это его прогрессирующая деформирующая природа ^{[5] : 1511–1512} и наличие лица с «треугольным» видом. ^[62] Другим дифференцирующим фактором между типами III и IV являются голубые склеры; при типе III у младенцев обычно голубые склеры, которые постепенно белеют с возрастом, но голубые склеры обычно не наблюдаются при типе IV, ^{[1] : 294–296} хотя они наблюдаются в 10% случаев. ^[63]

Недостаток остеогенеза типа III вызывает остеопенические кости, которые очень легко ломаются, иногда даже в утробе матери , что часто приводит к сотням переломов в течение жизни; ^[24] ранний сколиоз, который прогрессирует до полового созревания; карликовость (окончательный рост взрослого человека часто составляет менее 4 футов или 120 сантиметров); свободные суставы; и возможные проблемы с дыханием из-за малого объема грудной клетки, вызывающего малый объем легких . ^{[5] : 1512}

Из-за тяжести проблем с костями неврологические и судорожные расстройства чаще развиваются при типе III. ^{[5] : 1512} Базилярная инвагинация , которая оказывает давление на ствол мозга , может вызвать или способствовать ранней смерти; хирургическое лечение ее более сложное в случаях OI. ^{[5] : 1512  [13] : 106–107}

Количество коллагена достаточно, но его качество недостаточно высокое. ^{[5] : 1512} Тип IV предназначен для случаев различной степени тяжести, которые не вписываются ни в типы III, ни в I. ^[47] В то время как одной из требуемых характеристик типа IV по Силленсу было наличие нормальных склер, ^{[1] : 294–296  [42] : 114} современная классификация позволяет даже тем, у кого голубые склеры, соответствовать критериям типа IV, если они соответствуют другим клиническим требованиям типа. ^[63]

При типе IV деформация костей может быть от легкой до тяжелой, кости легко ломаются (особенно до полового созревания), распространена карликовость, очевидны коллапс позвоночника и сколиоз, возможна потеря слуха, ^[10] хотя и нечасто. ^{[47] [46]} Тип IV OI в основном определяется в отличие от типа III и типа I, являясь клинической классификацией для пациентов, находящихся где-то посередине между ними. ^{[5] : 1511} Таким образом, тип IV OI часто называют «вариабельным» OI, ^{[42] : 111} при этом тяжесть даже у тех, кто находится в одной семье (то есть с одной и той же генетической мутацией), различается. ^[47]

Показатели переломов костей в препубертальном периоде являются еще одним способом клинической оценки НО типа IV — у людей с этим типом, как правило, наблюдается частота переломов ≈1 в год по сравнению с ≈3 в год при тяжелом НО (тип III) ^{[47] .}

Как и в случае с типом I, некоторые далее разделяют тип IV на типы IV–A и IV–B, определяемые снова по отсутствию (IV–A) или наличию (IV–B) дентиногенеза несовершенного . ^{[47] [55] : 217}

По состоянию на 2020 год генетически определены пятнадцать типов НО: ^[16]

• Тип V – имеет те же клинические признаки, что и тип IV, его можно клинически отличить, наблюдая «сетчатый» вид биопсии кости под микроскопом. Тип V можно дополнительно отличить от других типов OI по «триаде V»: непрозрачная полоса (видимая на рентгеновском снимке), прилегающая к пластинкам роста ; гипертрофированные мозоли (аномально большие массы костной ткани для восстановления), которые образуются в местах переломов в процессе заживления; и кальцификация межкостной мембраны предплечья , ^[50] что может затруднить поворот запястья. ^{[1] : 429}
  Другие признаки этого состояния могут включать растяжение локтя и, как и при других типах OI, искривление длинных трубчатых костей и потерю слуха. ^[64]
  Случаи этого типа вызваны мутациями в гене IFITM5 на хромосоме 11 p15.5. ^{[64] [49]} Отделение типа V от типа IV OI, его клинического типа, было первоначально предложено еще до того, как была известна его генетическая причина, Глорье и др . в 2000 году. ^{[50] [65]} Тип V относительно распространен по сравнению с другими генетически определенными типами OI — он был обнаружен у 4% пациентов с OI в генетическом отделении бразильской больницы Hospital de Clínicas de Porto Alegre . ^[66]
• Тип VI – с теми же клиническими признаками, что и тип III, он отличается костями, которые имеют вид, похожий на тот, что наблюдается при остеомаляции . ^{[1] : 168} Тип VI вызван мутацией потери функции в гене SERPINF1 на хромосоме 17 p13.3. ^{[1] : 170}
• Тип VII – OI, вызванный мутацией в гене CRTAP на хромосоме 3 p22.3; клинически схож с OI типов II и III, в зависимости от пораженного человека. Тип VII был первым рецессивным типом OI, подтвержденным, первоначально обнаруженным среди коренных народов в Квебеке . ^{[67] [68]}
• Тип VIII – OI, вызванный мутацией в гене LEPRE1 на хромосоме 1 p34.2; клинически схож с OI типов II и III, в зависимости от пораженного человека. ^[69]
• Тип IX – OI, вызванный гомозиготной или сложной гетерозиготной мутацией в гене PPIB на хромосоме 15 q22.31. ^[70]
• Тип X – OI, вызванный гомозиготной мутацией в гене SERPINH1 на хромосоме 11q13. ^[71]
• Тип XI – OI, вызванный мутациями в FKBP10 на хромосоме 17q21. Мутации вызывают снижение секреции тримерных молекул проколлагена. Другие мутации в этом гене могут вызывать аутосомно-рецессивный синдром Брука , который похож на OI. ^[72]
• Тип XII – OI, вызванный мутацией сдвига рамки считывания в SP7 на хромосоме 12 q13.13. Эта мутация вызывает деформации костей, переломы и задержку прорезывания зубов . ^[73]
• Тип XIII – OI, вызванный мутацией в гене костного морфогенетического белка 1 ( BMP1 ) на хромосоме 8 p21.3. ^[74] Эта мутация вызывает рецидивирующие переломы, высокую костную массу и гипермобильные суставы . ^[75]
• Тип XIV – OI, вызванный мутациями в гене TMEM38B на хромосоме 9 q31.2. Эта мутация вызывает повторные переломы и остеопению , хотя траектория заболевания сильно варьируется. ^[76]
• Тип XV – OI, вызванный гомозиготными или сложными гетерозиготными мутациями в гене WNT1 на хромосоме 12q13.12. Является аутосомно-рецессивным. ^[75]
• Тип XVI – OI, вызванный мутациями в гене CREB3L1 на хромосоме 11p11.2. Гомозиготная мутация вызывает пренатальное начало рецидивирующих переломов ребер и длинных костей, деминерализацию, снижение окостенения черепа и голубые склеры; клинически это тип II или тип III. ^[77] Члены семьи, гетерозиготные по OI XVI, могут иметь рецидивирующие переломы, остеопению и голубые склеры. ^{[77] [78]}
• Тип XVII – НО, вызванный гомозиготной мутацией в гене SPARC на хромосоме 5 q33, вызывающей дефект белка остеонектина , что приводит к тяжелому заболеванию, характеризующемуся генерализованной платиспондилией , зависимостью от инвалидной коляски и рецидивирующими переломами. ^[79]
• Тип XVIII – OI, вызванный гомозиготной мутацией в гене FAM46A на хромосоме 6 q14.1. Характеризуется врожденным искривлением длинных трубчатых костей, червеобразными костями , синими склерами, коллапсом позвоночника и множественными переломами в первые годы жизни. ^[80]
• Тип XIX – OI, вызванный гемизиготной мутацией в гене MBTPS2 на хромосоме X p22.12. До сих пор OI типа XIX является единственным известным типом OI с рецессивным типом наследования, сцепленным с X-хромосомой , что делает его единственным типом, который чаще встречается у мужчин, чем у женщин. OI типа XIX нарушает регулируемый внутримембранный протеолиз , который имеет решающее значение для здорового формирования костей. ^[81]
• Тип XX – OI, вызванный гомозиготной мутацией в гене MESD на хромосоме 15q25.1. Первоначальные исследования типа XX показывают, что он может вызывать глобальную задержку развития , первую среди типов OI. OI типа XX нарушает сигнальный путь Wnt , который, как полагают, играет роль в развитии костей. ^[82]
• Тип XXI – OI, вызванный гомозиготной мутацией в гене KDELR2 на хромосоме 7 p22.1. Вызывает заболевание, клинически похожее на типы II и III, считается, что оно связано с неспособностью белка-шаперона HP47 отсоединяться от коллагена типа I, поскольку для этого ему необходимо связаться с отсутствующим белком ER lumen, удерживающим рецептор 2, кодируемый KDELR2 . ^[17]

Учитывая быструю скорость обнаружения типов, весьма вероятно, что существуют и другие гены, связанные с OI, о которых еще не сообщалось. ^{[83] : 491–492}

Несовершенный остеогенез — это группа генетических нарушений, каждое из которых вызывает хрупкость костей. Несовершенный остеогенез имеет высокую генетическую гетерогенность , то есть множество различных генетических мутаций приводят к одинаковым или схожим наборам наблюдаемых симптомов ( фенотипов ). ^[84]

Основные причины развития расстройства являются результатом мутаций в генах COL1A1 и/или COL1A2 , которые совместно отвечают за выработку коллагена типа I. ^[85] Примерно 90% людей с OI являются гетерозиготными по мутациям в генах COL1A1 или COL1A2 . ^[86] Существует несколько биологических факторов, которые являются результатами доминирующей формы OI. К этим факторам относятся: внутриклеточный стресс; аномальная минерализация тканей; аномальные взаимодействия клеток с клетками; аномальные взаимодействия клеток с матриксом ; нарушенная структура клеточного матрикса; аномальное взаимодействие между неколлагеновыми белками и коллагеном. ^[87]

Предыдущие исследования привели к убеждению, что OI является аутосомно-доминантным заболеванием с несколькими другими вариациями в геномах. ^[8] Однако, с уменьшением стоимости секвенирования ДНК в результате проекта «Геном человека» 2003 года , были выявлены аутосомно-рецессивные формы заболевания. ^[88] Рецессивные формы OI в значительной степени связаны с дефектами коллагеновых шаперонов, ответственных за выработку проколлагена и сборку связанных с ним белков. ^[89] Примерами коллагеновых шаперонов , которые дефектны у пациентов с рецессивными формами OI, являются шаперон HSP47 ( синдром Коула-Карпентера ) и FKBP65 . ^[44] Мутации в этих шаперонах приводят к неправильному паттерну сворачивания белков коллагена 1, что вызывает рецессивную форму заболевания. ^[44] Существует три существенных типа OI, которые являются результатом мутаций в комплексе коллаген-пролил-3-гидроксилирования (компоненты CRTAP, P3H1 и CyPB). ^[44] Эти компоненты отвечают за модификацию коллагена α1(l)Pro986. ^[44] Мутации в других генах, таких как SP7 , SERPINF1 , TMEM38B и BMP1, также могут приводить к нерегулярно сформированным белкам и ферментам , которые приводят к другим рецессивным типам несовершенного остеогенеза. ^[44]

Дефекты в белках фактора пигментного эпителия (PEDF) и трансмембранного белка, индуцированного интерфероном, ограниченным костью (BRIL), являются причинами несовершенного остеогенеза типа V и VI. ^[90] Дефекты в этих белках приводят к дефектной минерализации костей , что вызывает характерную хрупкость костей при несовершенном остеогенезе. ^[90] Единичная точечная мутация в 5′ нетранслируемой области (5′ UTR) гена IFITM5 , который кодирует BRIL, напрямую связана с OI типа V. ^{[64] [91]}

В редком случае типа XIX, впервые обнаруженном в 2016 году, OI наследуется как генетическое заболевание, сцепленное с Х-хромосомой , а его пагубные последствия в конечном итоге являются результатом мутации в гене MBTPS2 . ^[81] Генетические исследования продолжаются, и неизвестно, когда будут идентифицированы все генетические причины OI, поскольку количество генов, которые необходимо протестировать, чтобы исключить это заболевание, продолжает расти. ^{[83] : 491–492}

В исследовании 37 семей было обнаружено 1,3% вероятности того, что OI рецидивирует у нескольких братьев и сестер, рожденных от двух здоровых родителей — это намного более высокий показатель, чем можно было бы ожидать, если бы все такие рецидивы были de novo . ^[92] Причиной является генетический мозаицизм ; то есть некоторые или большинство половых клеток одного родителя имеют доминирующую форму OI, но недостаточно их соматических клеток , чтобы вызвать симптомы или очевидную инвалидность у родителя — разные клетки родителя имеют два (или более) набора слегка отличающихся ДНК. ^{[92] [5] : 1513} Было клинически замечено, что ≈5–10% случаев OI типов II и III можно отнести к генетическому мозаицизму. ^{[1] : 532}

Люди с OI либо рождаются с дефектной соединительной тканью , рождаются без способности производить ее в достаточных количествах, либо, в самых редких генетических типах, рождаются с недостатками в других аспектах формирования костей , таких как белки-шапероны , сигнальный путь Wnt , белок BRIL и т. д. ^[16] При типе I структура коллагена сама по себе нормальная, просто его количество низкое. ^{[5] : 1516} Типы II, III и IV обычно, но не всегда, связаны с дефицитом коллагена типа I. ^[93] Один из возможных дефицитов возникает из-за замены аминокислоты глицина на более объемную аминокислоту, такую ​​как аланин , в тройной спиральной структуре белка коллагена . Более крупные боковые цепи аминокислот приводят к стерическим эффектам , которые создают выпуклость в коллагеновом комплексе , что, в свою очередь, влияет как на молекулярную наномеханику , так и на взаимодействие между молекулами , которые оба нарушаются. ^{[94] [95]} В зависимости от местоположения замены и аминокислоты, используемой вместо нее, наблюдаются различные эффекты, которые объясняют разнообразие типов при OI, несмотря на то, что за большинство случаев отвечают одни и те же два гена коллагена. ^{[96] [95]} Замены глицина на серин или цистеин наблюдаются реже при фатальном OI II типа, тогда как замены на валин , аспарагиновую кислоту , глутаминовую кислоту или аргинин наблюдаются чаще. ^[95]

В более крупном масштабе изменяется соотношение между коллагеновыми фибриллами и кристаллами гидроксиапатита для формирования кости, что приводит к хрупкости. ^[96] Переломы костей происходят из-за того, что напряженное состояние внутри коллагеновых фибрилл изменяется в местах мутаций, где локально большие сдвигающие силы приводят к быстрому разрушению фибрилл даже при умеренных нагрузках, поскольку однородное напряженное состояние, обычно обнаруживаемое в здоровых коллагеновых фибриллах, теряется. ^[94] Таким образом, OI является многомасштабным явлением, где дефекты на самых маленьких уровнях тканей (генетических, нано, микро) по принципу домино влияют на макроуровень тканей . ^[94]

Диагностика обычно основывается на медицинской визуализации , включая простую рентгенографию , и симптомах. При тяжелом OI признаки медицинской визуализации включают аномалии во всех конечностях и в позвоночнике. ^[97] Поскольку рентгеновские лучи часто нечувствительны к сравнительно меньшей потере плотности костной ткани, связанной с OI типа I, может потребоваться сканирование DEXA . ^{[5] : 1514}

Диагноз OI может быть подтвержден с помощью анализа ДНК или коллагенового белка , но во многих случаях для постановки диагноза достаточно наличия переломов костей при небольшой травме и наличия других клинических признаков, таких как голубые склеры . Биопсия кожи может быть выполнена для определения структуры и количества коллагена типа I. Хотя ДНК-тестирование может подтвердить диагноз, оно не может полностью исключить его, поскольку не все мутации, вызывающие OI, еще известны и/или проверены. ^{[83] : 491–492} OI типа II часто диагностируется с помощью ультразвука во время беременности, когда уже могут быть видны множественные переломы и другие характерные признаки. По сравнению с контролем, кортикальная кость OI показывает повышенную пористость, диаметр канала и связность при микрокомпьютерной томографии. ^[98] OI также может быть обнаружен до рождения с помощью метода генетического тестирования in vitro, такого как амниоцентрез . ^[99]

Для того чтобы определить, присутствует ли несовершенный остеогенез, можно провести генетическое секвенирование наиболее распространенных проблемных генов, COL1A1 , COL1A2 и IFITM5 ; ^[100] если мутация не обнаружена, но все еще есть подозрение на OI, можно проверить другие 10+ генов, которые, как известно, вызывают OI. ^[16] Тестирование на дупликацию и делецию также предлагается родителям, которые подозревают, что у их ребенка есть OI. ^[100] Наличие мутаций со сдвигом рамки считывания, вызванных дупликациями и делециями, как правило, является причиной повышенной тяжести заболевания. ^[100]

Важной дифференциальной диагностикой OI является жестокое обращение с детьми , поскольку оба могут быть представлены врачу множественными переломами на разных стадиях заживления. ^{[5] : 1514} Дифференцировать их может быть сложно, особенно когда отсутствуют другие характерные признаки OI. ^{[1] : 391} Это может стать проблемой в суде; в Соединенных Штатах несколько дел о жестоком обращении с детьми были разрешены с выводом о том, что истинной причиной переломов у детей был несовершенный остеогенез, что привело к судебным искам с требованием возмещения ущерба, таким как дело Элис Веласкес и др. против Соединенных Штатов . ^{[1] : 391  [101]}

Другие дифференциальные диагнозы включают рахит и остеомаляцию , оба вызванные недоеданием , а также редкие скелетные синдромы, такие как синдром Брука , гипофосфатазия , геродермия остеодиспластическая и синдром Элерса-Данлоса . ^{[5] : 1513  [1] : 253–256} Различные формы остеопороза , такие как ятрогенный остеопороз, идиопатический ювенильный остеопороз , остеопороз от бездействия и остеопороз, связанный с физическими упражнениями, также следует рассматривать в качестве объяснений при подозрении на НО. ^{[1] : 255–256}

Лекарства от несовершенного остеогенеза не существует. ^[10] Поддержание здорового образа жизни путем занятий спортом и отказа от курения может помочь предотвратить переломы. ^[102] Лечение может включать уход за сломанными костями, обезболивающие препараты, физиотерапию , средства для облегчения передвижения, такие как ортопедические скобы или инвалидные коляски, а также хирургическое вмешательство. ^[102]

Оценка успеха или неудачи лечения может быть сложной для пациентов с OI, поскольку снижение частоты переломов костей может быть просто совпадением. Хотя эти показатели часто используются в медицинских исследованиях для оценки эффективности лечения, норвежское исследование пятнадцати человек с OI подчеркнуло, что, по их мнению, врачи должны рассматривать пациента в целом, а не только частоту переломов. ^[103]

Переломы костей у людей с несовершенным остеогенезом лечатся примерно так же, как и у населения в целом — кость с несовершенным остеогенезом заживает с той же скоростью, что и кость без несовершенного остеогенеза. ^{[1] : 431} Больший акцент делается на использовании легких материалов для иммобилизации перелома, так как при умеренных или тяжелых типах несовершенного остеогенеза использование тяжелых гипсовых повязок , таких как бедренные колосовидные повязки, может привести к переломам костей на границах гипса, а также к генерализованной остеопении . ^{[1] : 431} Затем легкую гипсовую повязку или шину заменяют съемным ортеза через несколько недель и после того, как на рентгеновском снимке будут видны признаки сращения. ^{[1] : 431} Чтобы предотвратить несращение или неправильное сращение , все переломы следует иммобилизовать, даже если перелом кажется незначительным ( микроперелом ), ^{[1] : 439} поскольку люди с несовершенным остеогенезом подвержены большему риску несращения. ^{[1] : 438}

Инфекции костей , вызванные переломами, лечатся по мере их возникновения с помощью соответствующих антибиотиков и антисептиков , как и у населения в целом. ^{[1] : 424}

В 1998 году первоначальное наблюдательное исследование продемонстрировало эффективность внутривенного памидроната , бисфосфоната , который ранее использовался у взрослых для лечения остеопороза . При тяжелом OI это исследование показало, что памидронат уменьшает боль в костях, предотвращает новые переломы позвонков, восстанавливает форму ранее сломанных тел позвонков и снижает количество переломов длинных костей. ^[104]

Хотя пероральные бисфосфонаты более удобны и дешевле, они не всасываются так же хорошо, а внутривенные бисфосфонаты, как правило, более эффективны, хотя это находится на стадии изучения. Некоторые исследования обнаружили, что пероральные и внутривенные бисфосфонаты, такие как пероральный алендронат и внутривенный памидронат, эквивалентны. ^[105] В двойном слепом исследовании 2013 года у детей с легкой степенью OI пероральный ризедронат увеличил минеральную плотность костей и уменьшил количество непозвоночных переломов. Однако он не уменьшил количество новых переломов позвонков. ^{[106] [107]} Обзор Cochrane в 2016 году пришел к выводу, что, хотя бисфосфонаты, по-видимому, улучшают минеральную плотность костей, неясно, приводит ли это к снижению количества переломов костей или улучшению качества жизни людей с несовершенным остеогенезом. ^[7] Даже в испытаниях с участием 125 детей не было обнаружено причинно-следственной связи между бисфосфонатами и снижением частоты переломов; Плацебо-контролируемые испытания также не смогли доказать, что они привели к увеличению силы, контролю движений или снижению уровня боли. ^[87]

Бисфосфонаты не столь эффективны для увеличения минеральной плотности костей у взрослых. ^[22]

OI является генетическим заболеванием и не вызывается недостаточным потреблением какого-либо витамина или минерала; добавки не могут вылечить OI. Тем не менее, люди с OI, как правило, испытывают серьезный дефицит витамина D в гораздо более высоких показателях, чем население в целом, и причина этого не совсем понятна. ^{[108] [109] [110]} Считается, что тяжесть дефицита и вероятность его возникновения связаны с тяжестью OI. ^[109] Может быть рекомендован прием добавок витамина D, по крайней мере, до тех пор, пока уровни 25(OH)D ₃ в крови пациента не вернутся к норме. ^[108] Дефицит витамина D также вызывает беспокойство, поскольку он может снизить пользу от бисфосфонатов. ^[108]

Хирургическое вмешательство любого типа изначально несет в себе больше рисков, когда проводится пациенту с OI (особенно от умеренной до тяжелой степени). Деформации скелета и дентиногенез несовершенный могут препятствовать доступу к дыхательным путям . ^{[1] : 333} Использование и отлучение от искусственной вентиляции легких также сложнее проводить у пациентов с OI. ^{[1] : 333} Во время самой процедуры или процесса заживления дефектный коллаген OI может привести к геморрагическому диатезу . ^{[1] : 333}

Безопасность анестезии также вызывает больше беспокойства у пациентов с OI, ^{[1] : 333} с анестезиологическими осложнениями в 5,6 раза чаще, когда у пациента OI типа III. ^[111] Уникальной проблемой анестезии при OI являются периоперационные переломы — переломы, полученные из-за транспортировки пациента и методов доступа к дыхательным путям, которые, хотя и являются обычными, когда кости пациента крепкие, могут вызвать травму при хрупких костях OI. ^[112] Например, из-за сообщения 1972 года о переломе плечевой кости от манжеты сфигмоманометра , полученном у пациента с OI во время операции, протоколы мониторинга артериального давления часто модифицируются для пациентов с OI, при этом манжеты неонатального размера и настройки аппарата используются даже у взрослых; ^{[113] : ¶11.72} кроме того, предпочтительнее, чтобы манжета была наложена на наименее деформированную конечность пациента. ^{[20] : ¶14.23}

Металлические стержни могут быть хирургически вставлены в длинные кости для повышения прочности, процедура, разработанная Гарольдом А. Софилдом, когда он был начальником штаба в детской больнице Shriners в Чикаго , больнице, которая предлагает ортопедическую помощь и хирургию детям независимо от платежеспособности их семей. ^[115] Большое количество детей с OI обращалось в Shriners, и Софилд экспериментировал с различными методами укрепления их костей. ^[116] В 1959 году совместно с Эдвардом А. Милларом [ так в оригинале ] Софилд написал основополагающую статью, описывающую трехэтапную операцию, которая в то время казалась радикальной: точное разрушение костей («фрагментация»), размещение полученных фрагментов кости по прямой линии («перестройка»), затем размещение металлических стержней в интрамедуллярных каналах длинных костей для их стабилизации и укрепления («фиксация стержнями»). ^[117] Его лечение оказалось полезным для повышения подвижности людей с OI, и оно было принято во всем мире — оно стало стандартным хирургическим лечением тяжелого OI к 1979 году, когда Дэвид Силленс обнаружил, что ≈ 2 ⁄ 3 обследованных им пациентов с OI типа III перенесли по крайней мере одну операцию по установке стержней. ^{[42] : 108}

Операция по установке стержней часто проводится в надежде, что она даст возможность пациентам с умеренным или тяжелым OI ходить и передвигаться . Обзор 2020 года в The Journal of Bone and Joint Surgery ( JB&JS ) показал, что она остается широко популярной: ≈ 2 ⁄ 3 людей с OI III и IV типов (тяжелый OI) перенесли какую-либо форму операции по установке стержней в своей жизни, в среднем в возрасте 4 лет+1 ⁄ 10 и 7+1 ⁄ 2 года соответственно; ^{[25] : Таблица I} одно из возможных объяснений тенденции к более раннему вмешательству при типе III заключается в том, что половина затронутых детей вообще не могла ходить без операции, так как их конечности были более искривлены, поэтому операция была проведена раньше. ^[25]

У пациентов с типом III OI, перенесших операцию по установке стержней, у 79,5% были установлены стержни в бедренные и большеберцовые кости обеих ног. ^{[25] : Таблица I} Наиболее распространенной формой используемых стержней являются интрамедуллярные (ИМ) стержни , некоторые из которых, такие как ИМ-стержень Фасье-Дюваля, являются телескопическими , что означает, что они предназначены для роста по мере роста ребенка, чтобы избежать необходимости повторных операций. ^[118] Телескопические ИМ-стержни широко используются, ^[119] а распространенный ИМ-стержень Фасье-Дюваля предназначен для установки стержней в бедренную, большеберцовую и плечевую кости. ^{[120] : 1} Операция включает в себя перелом длинных трубчатых костей в одном-трех (или более) ^{[119] : Рисунок 4} местах, а затем фиксацию стержня вдоль кости, чтобы она оставалась прямой. ^{[120] : 11}

В то время как телескопические стержни для внутрикостного остеосинтеза должны расти вместе с бедренной и большеберцовой костью у детей, хирурги предпочитают использовать нетелескопические стержни для внутрикостного остеосинтеза, такие как стержни Раша, для большеберцовой кости, которая растет сравнительно медленнее. Обзор JB&JS показал, что в то время как 69,7% бедренных костей лечились телескопическими стержнями для внутрикостного остеосинтеза, в большеберцовой кости — только 36,9%. ^{[25] : Таблица IV}

В то время как обзор в JB&JS смог сопоставить проведение операции по установке стержней с большей подвижностью при всех типах OI, у пациентов с типом IV операция не снизила частоту переломов костей по сравнению с пациентами без установки стержней — в то время как у пациентов с типом IV со стержневыми большеберцовыми костями наблюдалось 0,93 перелома большеберцовой кости в год, у пациентов с естественными большеберцовыми костями — только 0,81. Однако у пациентов с типом III операция по установке стержней снизила среднее количество переломов большеберцовой кости в год с 0,84 до 0,57. ^{[25] : Таблица V}

Спондилодез может быть выполнен либо в качестве профилактической меры, либо для исправления существующего сколиоза , хотя присущая хрупкость кости OI делает эту операцию более сложной у пациентов с OI, чем у пациентов с подростковым идиопатическим сколиозом, но нормальной плотностью костей. ^[121] Однако, несмотря на риски, три хирурга-ортопеда Немура-Дюпона , которые специализируются на хирургическом вмешательстве при несовершенном остеогенезе, рекомендуют проводить операцию, если искривление превышает 50° после того, как ребенок прошел пиковую скорость роста , поскольку искривление позвоночника может продолжать ухудшаться даже во взрослом возрасте. ^{[13] : 104}

Из-за риска, связанного с базилярной импрессией и базилярной инвагинацией , те же хирурги рекомендуют проводить операцию только в том случае, если давление, оказываемое на спинной мозг и ствол мозга, вызывает реальные неврологические симптомы. ^{[13] : 106–107} После того, как базилярная инвагинация становится симптоматической, только хирургическое вмешательство может остановить или обратить вспять прогрессирование неврологических нарушений . ^{[1] : 345}

Обычно рекомендуется физиотерапия , однако требуются индивидуальные протоколы из-за изменчивости OI. ^{[1] : 378} Физиотерапия используется для укрепления мышц, улучшения подвижности , повышения гибкости и помощи в поддержании веса , хотя это должно проводиться щадящим образом, чтобы свести к минимуму риск перелома костей. ^{[1] : 378} У людей с OI упражнения часто включают в себя аквааэробику , легкие упражнения с сопротивлением и ходьбу, если пациент может. ^{[1] : 378} Однако даже у пациентов с легкой формой OI контактные виды спорта , а также виды деятельности, которые могут оказать ненужную нагрузку на суставы, такие как прыжки , противопоказаны из-за рисков, которые они представляют. ^{[1] : 378}

Людям с ограниченной подвижностью рекомендуется регулярно менять положение в течение дня; людям, которые сидят в инвалидной коляске большую часть дня или весь день, рекомендуется вставать из нее каждые два часа в качестве упражнения, чтобы уменьшить скованность и предотвратить образование пролежней . ^{[1] : 378}

Лица с умеренной и тяжелой степенью OI, которым требуются вспомогательные средства передвижения и адаптированные транспортные средства , сталкиваются со значительными препятствиями при доступе к бассейнам или тренажерным залам, доступным для инвалидных колясок , — у них либо нет таковых в их районе, либо нет возможности туда добраться. ^{[1] : 378} Ожирение может быть более вероятным среди лиц с тяжелой степенью OI (особенно после 20 лет), а у некоторых людей может привести к дальнейшему снижению подвижности. ^{[122] [1] : 371, 373}

Вибрация всего тела на наклонном столе также может использоваться для повышения подвижности длительно обездвиженных ( прикованных к постели ) пациентов с OI; по крайней мере в двух случаях это помогло прикованным к постели детям сидеть прямо. ^{[123] [87]}

Более 1 из 2 человек с OI также имеют дентиногенез несовершенный (DI) — врожденную аномалию в формировании дентина , одного из четырех основных компонентов человеческого зуба . ^[124] Лечение зубов может представлять собой проблему из-за различных деформаций скелета и зубов, вызванных OI. Дети с OI должны проходить стоматологический осмотр, как только у них прорежутся зубы ; это может свести к минимуму потерю структуры зубов из-за аномального дентина, и их следует регулярно контролировать, чтобы сохранить здоровье зубов и полости рта. ^[124]

Многие люди с OI лечатся бисфосфонатами, и существует несколько возможных связанных с этим осложнений при стоматологических процедурах, например, остеонекроз челюсти, связанный с приемом лекарств (MRONJ). Однако в обзоре Cochrane 2016 года по безопасности и эффективности бисфосфонатов при OI не было обнаружено ни одного сообщения о MRONJ, связанном с приемом бисфосфонатов, ни у ребенка, ни у взрослого с OI . ^[7]

Моноклональные антитела давно рассматривались для OI, но по состоянию на 2021 год такая терапия не была одобрена для OI ни в Европейском союзе, ни в Соединенных Штатах. Таким образом, неясно, являются ли они безопасными или эффективными. Среди изученных моноклональных антител были ромосозумаб (таргетирует склеростин , Amgen ), фрезолимумаб ( TGF-β , Sanofi ), блозозумаб (склеростин, Lilly ) и сетрусумаб (склеростин, начато Novartis ). ^[125]

Сетрусумаб, ранее известный как BPS-804, представляет собой моноклональное антитело, нацеленное на склеростин , и было изучено при ОИ конкретно больше, чем любые другие. В организме склеростин связывается с рецепторами LRP5 и LRP6 , что приводит к ингибированию сигнального пути Wnt . Это уменьшает образование костной ткани и не является проблемой, если у человека здоровые кости. ^[126] Однако считается, что снижение концентрации склеростина в организме может привести к образованию большего количества костной ткани, и это является предпосылкой того, почему моноклональные антитела, которые снижают концентрацию естественного склеростина, могут помочь укрепить кость при ОИ. ^[127] Хотя сетрусумаб был впервые разработан в фармацевтической компании Novartis, Novartis продала свои права на патент на препарат Mereo Biopharma в 2015 году, которая продолжила его разработку совместно с Ultragenyx . ^{[125] [128]} В 2019 году Mereo объявила о завершении сбора данных для своего испытания сетрусумаба фазы II-B ; исследование было завершено 12 ноября 2020 года. ^{[125] [129]} Несмотря на то, что данные испытания не показали улучшения плотности костной ткани на сканировании QCT , что было его основной целью, были отмечены улучшения на сканировании DXA . ^[130] В пресс-релизе от сентября 2020 года Mereo сообщила, что стремится провести испытание фазы III в 2021 году и получила обозначение редкого детского заболевания (RPD) от Управления по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA). ^[131]

Romosozumab , который также является моноклональным антителом, нацеленным на склеростин, является одобренным препаратом в США и ЕС для лечения остеопороза . Аналитик фармацевтической промышленности Evercore заметил, что «это может уничтожить экономику сетрусумаба », поскольку ромосозумаб стоит дешевле, чем лекарство от редкого заболевания, утверждая, что это будет «жизненно важно» для прибыли Ultragenyx , чтобы доказать, что его сетрусумаб более эффективен, чем ромосозумаб при OI. ^[125] Клиническое исследование, оценивающее эффективность ромосозумаба при OI, началось в сентябре 2020 года и по состоянию на сентябрь 2021 года продолжается. ^[132] Ultragenyx прогнозирует, что его испытания фазы 2/3 для сетрусумаба будут завершены в 2026 году. ^{[133] [134]}

Как генетическое заболевание, основа профилактики несовершенного остеогенеза в двадцать первом веке основана на предотвращении рождения пораженных людей в первую очередь . Генетическое консультирование может помочь пациентам и их семьям определить, какие типы скрининга, если таковые имеются, подходят для их ситуации. Пациенты могут рассмотреть возможность проведения предимплантационной генетической диагностики после экстракорпорального оплодотворения , чтобы выбрать оплодотворенные эмбрионы, которые не поражены. ^{[1] : 247–248} Распространенные мутации, вызывающие несовершенный остеогенез, могут быть обнаружены с помощью секвенирования экзома и секвенирования всего генома . Если беременность уже наступила, может быть проведена процедура амниоцентеза , чтобы проверить, поражен ли плод. ^{[1] : 247} Если поражен, то семья должна решить, хотят ли они прервать беременность и попробовать снова, что поднимает вопросы медицинской этики и права женщины на выбор . ^{[135] [136]}

Без вмешательства пациенты с наиболее распространенными мутациями, вызывающими несовершенный остеогенез, имеют 50% шанс на беременность передать расстройство, так как эти мутации наследуются по аутосомно-доминантному типу менделевского наследования . ^{[1] : 247} Те, у кого редкие аутосомно-рецессивные формы OI, имеют 25% шанс передать расстройство. Генетическое тестирование затронутых членов семьи может быть использовано для определения того, какой тип наследования применяется. ^{[1] : 101}

Поскольку НО I типа может быть трудно обнаружить у новорожденного ребенка, можно провести анализ пуповинной крови ребенка, чтобы определить, передалась ли она по наследству, если семья уже отказалась от более инвазивных методов генетического скрининга. ^{[1] : 247} В более тяжелых случаях диагноз может быть поставлен с помощью ультразвука, особенно если НО уже является возможным. ^{[1] : 248} Этическая проблема с пренатальным скринингом на НО часто возникает, когда родители спрашивают, насколько серьезно пострадает их ребенок — на такие вопросы пока трудно дать окончательный ответ. ^{[1] : 382}

Если у человека, не страдающего НО, уже есть ребенок с НО, существует большая вероятность (хотя все еще довольно малая), что у его будущих детей будет НО из-за генетического мозаицизма . ^{[92] [1] : 100, 1513}

Критика прав инвалидов в отношении пренатального скрининга на OI, проводимая некоторыми биоэтиками и некоторыми затронутыми лицами, негативно сравнивает его с евгеникой , причем даже те, кто не выступает против абортов, выступают против селективных абортов по этическим соображениям, поскольку их существование выдает веру в то, что жизнь людей с OI «менее достойна того, чтобы жить [и] менее ценна». ^{[1] : 388}

Прогноз при несовершенном остеогенезе полностью зависит от его типа (см. § Классификация).

При легкой форме расстройства, тип I, продолжительность жизни пациентов близка к общей продолжительности жизни населения. ^{[1] : 461} Однако при типе II пациенты очень редко доживают до двух лет и обычно умирают в первые недели жизни. ^{[5] : 1511} Оценка продолжительности жизни пациентов с типами III и IV более сложна, поскольку выбор образа жизни может привести к фатальным травматическим повреждениям, которые в противном случае не произошли бы или не были бы фатальными для общей популяции. Ожидаемая продолжительность жизни при типе IV OI считается близкой к нормальной, но при типе III она ниже, чем в общей популяции. ^[48]

Исследование данных Национального регистра пациентов Дании  [da], проведенное в 2016 году, показало, что среди всех типов OI смертность от всех причин была в три раза выше, что привело к потере около семи лет у женщин и девяти лет у мужчин. ^[15] Исследование 1996 года, опубликованное в British Medical Journal, показало, что смертность при OI III типа значительно выше, при этом многие пациенты умирают в возрасте 20, 30 и 40 лет; пациенты, дожившие до 10 лет, также имели большую продолжительность жизни, чем новорожденные. ^[137]

Людям с легкой формой НО (тип I) во взрослом возрасте требуется немного адаптивного оборудования , хотя в младенчестве они достигают основных этапов развития моторики со значительной задержкой по сравнению с общей популяцией. ^{[1] : 477}

С помощью адаптивного оборудования, такого как костыли , моторизованные инвалидные коляски , шины , удлинители досягаемости и/или модификации дома, многие люди с умеренным или тяжелым OI могут достичь или поддерживать значительную степень независимости . ^{[18] [1] : 488} При лечении и физиотерапии ожидается, что максимальные уровни мобильности будут составлять ходьба без посторонней помощи в сообществе для типа I, ходьба в домашних условиях или ходьба в спортивных целях для типа III и ходьба в домашних условиях или в сообществе для типа IV; из-за изменчивости OI между людьми достигнутая мобильность варьируется и может быть ниже этого ожидаемого максимума. ^{[1] : 476}

В Соединенных Штатах заболеваемость несовершенным остеогенезом оценивается как один случай на 20 000 живорождений. ^[138] По оценкам, от 20 000 до 50 000 человек в Соединенных Штатах страдают от несовершенного остеогенеза. ^[139]

Наиболее распространенными типами являются I, II, III и IV, в то время как остальные встречаются очень редко. ^[140] Тип I является наиболее распространенным и, как сообщается, встречается примерно в три раза чаще, чем тип II. Распространенность типов III и IV менее определена. ^[23] В исследовании 1989 года в Дании было обнаружено, что тип I составляет 71% случаев, а тип II — 12% случаев, а другие типы составляют остальные 17%. ^[15] В исследовании 2015 года в Швеции тип I был почти в шесть раз более распространен, чем тип III, и почти в четыре раза более распространен, чем тип IV. ^[24]

Большинство людей с OI получают его от родителей, но во многих случаях это совершенно новая ( de novo или «спорадическая») мутация в семье. Среди исследований пациентов с выживаемыми типами OI, OI типа III чаще всего возникает de novo (85%), за ним следуют тип IV (50%) и тип I (34%). ^{[6] : Таблица 1}

В некоторых популяциях частота OI может быть выше, чем можно было бы ожидать, если у них больше среднего числа носителей рецессивных форм заболевания. ^{[1] : 20–21  [141]}

Состояние или его типы имели различные другие названия на протяжении многих лет и в разных странах; однако, «несовершенный остеогенез» был наиболее широко принятым названием для этого состояния с конца 20-го века. Среди некоторых наиболее распространенных альтернатив — «fragilitas ossium»; ^[2] «синдром Экмана–Лобштейна» и «синдром Вролика», оба эпонимы ; и, разговорное выражение , «болезнь хрупких костей». ^[1]

OI был обнаружен у древнеегипетского младенца, мумифицированного около 1000 г. до н.э., первоначально археологи отвергли его как содержащий останки обезьяны. [142] [143] : 161 Предполагается, что норвежский король Ивар Бескостный , ^{живший около 800} г. н.э. , [ 144  ] также страдал ^OI . ^[145]

Николя де Мальбранш часто считается первым человеком, описавшим физические характеристики OI в своей книге 1688 года «Поиск истины»  [fr] , в которой он описывает человека, у которого всю жизнь были «сломаны кости в тех местах, где были бы кости убийцы». Однако его уверенное описание патологии расстройства , которое создает то, что он назвал « enfants monstrueux » («чудовищные дети»), научно несостоятельно — он писал, что это было связано с тем, что мать до родов наблюдала за публичной казнью колесованием . [ 27 ] : ^{683 [  143] : 165–168  [146]}

Самые ранние современные научные исследования OI начались в 1788 году Олофом Якобом Экманом, который описал это состояние, которое он назвал « врожденной остеомаляцией », в своей докторской диссертации и упомянул случаи, восходящие к 1678 году, все в одной семье, на протяжении трех поколений. ^[147] Описание состояния Экманом упоминало карликовость, хрупкость костей и искривление длинных трубчатых костей. ^{[148] : 763} В 1831 году Эдмунд Аксман дал подробное описание этого состояния у себя и своих двух братьев, будучи первым, кто упомянул голубые склеры как характерный признак OI. ^{[27] : 683} Жан Лобштейн впервые описал легкую форму состояния, сегодня известную как тип I, в 1833 году, назвав ее « идиопатический остеопсатироз ». ^{[3] : 347}

Только в 1912 году потеря слуха была однозначно признана симптомом OI, впервые упомянутым в краткой статье английского врача Чарльза Аллена Адэра-Дайтона. ^{[149] [143] : 168–169}

Виллем Вролик , голландский анатом , который также был куратором «Музея Вроликий», что дало ему возможность увидеть множество образцов тел, имеющих врожденные дефекты , ввел термин «несовершенный остеогенез» ^{[27] : 683} в своей двуязычной книге на латыни и голландском языке по тератологии « Иллюстрации эмбриогенеза человека и млекопитающих» , впервые опубликованной в 1849 году. ^[150]

Включено описание останков младенца, у которого было то, что сейчас известно как перинатально фатальный OI типа II ^{[3] : 347  [1] : 5} (что подтверждено повторным исследованием останков в 1998 году Балджетом и др. ). ^[151] Останки были сначала переданы отцу Вролика, который не мог их осмыслить. Вролик описал плохо минерализованные кости, искривленные длинные кости и переломы на разных стадиях заживления. ^[152] Вролик правильно определил, что то, что он назвал OI у младенца, было вызвано не вторичным рахитом , а врожденной аномалией, вызывающей первичную остеопению ; он предположил, что это было связано с недостатком «внутренней генеративной энергии». ^[151]

Классификация OI также развивалась по мере улучшения его научного понимания. До появления современного генетического тестирования OI классифицировался в две большие группы: несовершенный врожденный остеогенез и несовершенный поздний остеогенез , разделение, впервые предложенное немецким врачом Э. Лузером в 1906 году. ^{[2] [153]} Congenita использовался для описания современных клинических типов II, III и некоторых случаев IV, когда при рождении состояние было очевидным либо из-за искривления конечностей, либо из-за переломов, полученных внутриутробно . [ ^42] Tarda использовался для классификации современного OI типа I и некоторых случаев типа IV, когда врожденная хрупкость костей становилась очевидной только спустя долгое время после рождения. ^[2] Идея о том, что эти «поздние» и «пренатальные» формы были проявлениями одного и того же расстройства, была впервые предложена в 1897 году Мартином Бенно Шмидтом ; ^[154] к 1950-м годам этот факт был общепризнан. ^{[3] : 346}

Современная система из четырех типов (I, II, III, IV) была введена в статье Дэвида Силленса , Элисон Сенн и Дэвида Дэнкса в журнале «Медицинская генетика» в 1979 году ^{[42] [155]} и с тех пор стала стандартными терминами среди врачей, пациентов и исследователей. ^{[43] [47] [156]} Современные генетические типы (те, у которых номера больше IV) вошли в употребление по мере того, как обнаруживалось все больше и больше рецессивно наследуемых форм OI с момента открытия первой из них Роем Морелло и др. в 2006 году. ^{[46] [8] [67]} В 2010 году Международная номенклатурная группа по конституционным нарушениям скелета (INCDS) «освободила» типы Силленса от молекулярной ссылки , согласившись на их новую клиническую роль в связи с тем, что для них было «удивительным» увеличением числа генетических причин OI. ^{[156] [47]}

В своей статье для Annual Review of Genetics в 2012 году доктора Питер Байерс и Шона М. Пайотт сетовали на то, как расширение числа типов за счет включения генетических типов создало систему, которая « разрослась как Топси ». ^{[83] : 492} Они предполагают, что действительно может быть невозможно создать систему, которая будет полезна для врачей и которая точно описывает генетическую причину OI человека, при этом всегда будут попытки отдать приоритет одному использованию за счет другого. ^{[83] : 492}

Было проведено много медицинских исследований причин несовершенного остеогенеза, что принесло пользу не только людям с НО, но и медицине в целом. За десять лет с 2006 по 2016 год многочисленные открытия не связанных с коллагеном рецессивных генных мутаций, которые по-прежнему приводили к клиническим признакам НО у тех, у кого они были, привели к многочисленным прорывам в медицинском понимании процесса развития здоровых костей. ^[8]

У собак OI является аутосомно-рецессивным заболеванием, что означает, что собаки с двумя копиями аллеля будут поражены. ^[157] Многие организации по разведению пород и ветеринары предлагают тесты на OI, чтобы определить, является ли собака носителем OI. ^{[157] [158]} Чтобы предотвратить OI, гетерозиготных по OI собак следует скрещивать только с неносителями. ^[158]

Естественные мутации, вызывающие OI, были обнаружены у золотистых ретриверов , такс и биглей . OI также был обнаружен у данио-рерио и мышей . ^[159]

Хотя собаки, мыши, рыбы и люди генетически не идентичны, некоторые из этих животных моделей были официально признаны представляющими различные типы OI у людей. Например, гомозиготные мыши oim / oim испытывают спонтанные переломы костей, малый размер тела и кифоз, что делает их моделью OI типа III. Между тем, гетерозиготные мыши oim ^/+ кажутся нормальными, но имеют кости, которые значительно слабее, чем у диких мышей, что делает их моделью OI типа I. ^{[159] [160]} Как и в случае человеческого OI, местоположение гена, который мутирует, влияет на тяжесть возникающего заболевания — мышь G859C Col1a1 является моделью OI типа II, поскольку все пораженные мыши умирают в перинатальном периоде. ^[159]

Тестирование на животных на идентифицированных животных моделях может привести к разработке методов лечения OI у людей. ^[159]