Вариант неопределенного значения

VUS — распространенный результат генетического тестирования.

Вариант неопределенного ( или неизвестного ) значения ( VUS ) — это генетический вариант, который был идентифицирован с помощью генетического тестирования, но чье значение для функции или здоровья организма неизвестно. [1] Два связанных термина — «ген неопределенного значения» (GUS), который относится к гену, который был идентифицирован с помощью секвенирования генома , но чья связь с заболеванием человека не была установлена, и «незначительная мутация», относящийся к варианту гена, который не оказывает влияния на здоровье или функцию организма. Термин «вариант» более предпочтителен в клинической практике, чем « мутация », поскольку его можно использовать для более точного описания аллеля (т. е. без изначального подразумевания патогенности). Когда вариант не оказывает влияния на здоровье, его называют «доброкачественным вариантом». Когда он связан с заболеванием, его называют «патогенным вариантом». «Фармакогеномный вариант» оказывает влияние только тогда, когда человек принимает определенный препарат, и, следовательно, не является ни доброкачественным, ни патогенным. [1]

VUS чаще всего встречается у людей, когда они получают результаты лабораторного теста на мутацию в определенном гене. Например, многие знают, что мутации в гене BRCA1 участвуют в развитии рака молочной железы из-за шумихи вокруг профилактического лечения Анджелины Джоли . [2] Мало кто знает об огромном количестве других генетических вариантов в BRCA1 и вокруг него и других генах, которые могут предрасполагать к наследственному раку молочной железы и яичников. Недавнее исследование генов ATM , BRCA1 , BRCA2 , CDH1 , CHEK2 , PALB2 и TP53 обнаружило 15 311 вариантов последовательности ДНК всего у 102 пациентов. [3] Многие из этих 15 311 вариантов не имеют существенного фенотипического эффекта. То есть, можно увидеть разницу в последовательности ДНК, но эти различия не влияют на рост или здоровье человека. [3]

Выявление значимых или вероятно значимых вариантов является сложной задачей, которая может потребовать экспертного человеческого и in silico анализа, лабораторных экспериментов и даже теории информации . [3] Несмотря на эти усилия, многие люди могут беспокоиться об их конкретном VUS, даже если он не был определен как значимый или вероятно значимый. Большинство обнаруженных VUS не будут исследованы в рецензируемой исследовательской статье, поскольку эти усилия обычно зарезервированы для вероятных патогенных вариантов. [ необходима цитата ]

История

В 2001 году первоначальный проект генома человека был опубликован Международным консорциумом по секвенированию генома человека . [4] С развитием секвенирования следующего поколения стоимость секвенирования резко упала, а количество человеческих геномов и экзомов , секвенируемых каждый год, резко возросло. [5] По состоянию на 2017 год [обновлять]стоимость качественной последовательности всего генома составляет 1000 долларов США или меньше. [6] Если соотношение приблизительно 20 вариантов последовательности ДНК на ген [3] сохраняется для всего генома (примерно с 20 000 генов), это означает, что каждому человеку, который решит секвенировать свой геном, будет предоставлено почти полмиллиона вариантов неизвестного значения. Чтобы помочь людям понять значение всех этих вариантов, классификация является первым шагом. [ необходима цитата ]

Классификация

С тех пор как в 2001 году в рамках проекта «Геном человека» впервые был секвенирован геном человека , что обошлось в 100 миллионов долларов США, расходы резко упали, превзойдя даже закон Мура , и в 2015 году составили ≈1000 долларов США. Более широкое распространение секвенирования генома привело к получению большего количества данных о вариантах неопределенной значимости.

В 2015 году Американский колледж медицинской генетики и геномики (ACMG), Ассоциация молекулярной патологии (AMP) и Коллегия американских патологов (CAP) опубликовали третью редакцию своих рекомендаций по интерпретации вариантов при менделевских расстройствах . [1] В публикации были рекомендованы следующие категории: патогенный , вероятно патогенный , неопределенная значимость , вероятно доброкачественный и доброкачественный . Это руководство является одним из многих ресурсов, опубликованных ACMG в надежде улучшить стандартизацию интерпретации вариантов и отчетности. [1] [7] [8] [9] [10]

По состоянию на 2020 год [обновлять]федеральные агентства по-прежнему в недостаточной степени участвуют в регулировании клинической достоверности (точности) и полезности (рисков и пользы) генетического тестирования. [11] [12] [13] Интерпретация и классификация вариантов в значительной степени субъективны, поскольку лаборатории разработали собственные критерии до появления руководящих принципов ACMG-AMP. [8] [9] [14] Эта субъективность становится еще более проблематичной, когда есть доказательства того, что значимость вариантов со временем меняется. [13] Из-за отсутствия последовательности в официальных руководящих принципах геномному сообществу приходится бороться за эффективную классификацию генетических вариантов. [9] [15] [16]

Патогенный

Эта категория зарезервирована для вариантов, которые, как хорошо документировано, вызывают заболевание. Патогенность должна быть указана в отношении конкретного состояния и типа наследования (например, аутосомно-рецессивного или доминантного). Патогенный вариант соответствует строгим критериям, таким как доказательства из хорошо известных функциональных исследований или идентификация у нескольких неродственных людей с заболеванием. [1]

Вероятно патогенный

Варианты в этой категории демонстрируют веские доказательства того, что они вызывают заболевания, но не имеют окончательных доказательств. Термин «вероятно патогенный» указывает на то, что данные подтверждают высокую вероятность (более 90%) того, что вариант является патогенным. [1]

Неопределенное значение

Эта категория предназначена для вариантов, где клиническое значение неизвестно или противоречиво. Для определения того, является ли вариант причиной определенного заболевания, необходимы дополнительные доказательства. [1] По мере появления дополнительных данных и исследований с течением времени варианты неизвестного значения могут быть перемещены в другие категории, часто в доброкачественные или вероятно доброкачественные категории. [17]

Вероятно, доброкачественный

Эта категория используется для вариантов, которые вряд ли являются причиной заболевания, что обычно подтверждается данными о частоте популяции или функциональными исследованиями, предполагающими отсутствие вредного воздействия. Классификация «вероятно доброкачественная» подразумевает более чем 90% уверенности в том, что вариант не является причиной заболевания. [1]

Доброкачественный

Эта категория для вариантов, которые не вызывают заболевания. Эти варианты обычно наблюдаются с высокой частотой в базах данных популяций и имеют веские доказательства против патогенного эффекта, включая предиктивные вычислительные модели и экспериментальные данные, показывающие отсутствие эффекта на кодируемый белок. [1]

Ограничения классификаций

Менее 5% генома человека кодирует белки, а остальная часть связана с некодирующими молекулами РНК, регуляторными последовательностями ДНК , LINE , SINE , интронами и последовательностями, для которых пока не определена функция . [4] Таким образом, только небольшая часть из почти полумиллиона VUS, которые, как ожидается, будут идентифицированы с помощью секвенирования всего генома, может быть отнесена к 5 категориям выше, оставляя пациента почти таким же неосведомленным о своих вариантах, как и без этой информации. [ необходима цитата ]

Большинство базовых последовательностей, регулирующих экспрессию генов , находятся вне кодирующих белок последовательностей, либо внутри интронов, либо вне генов в межгенных областях . Изменения в этих регуляторных областях могут привести к дисфункции гена(ов) и вызвать фенотипические эффекты, которые могут иметь отношение к здоровью и функционированию. [18]

Примером варианта в межгенном энхансере является тот, который связан со светлым цветом волос у северных европейцев. Вариант в энхансере гена KITLG вызывает только 20% изменение экспрессии гена, но вызывает осветление волос. [18] [19]

Примером интронного VUS, контролирующего экспрессию гена, является SNP , обнаруженный в интроне гена FTO . Ген FTO кодирует жировую массу и связанный с ожирением белок, а SNP (или VUS), обнаруженный в его интроне, как показали исследования ассоциаций по всему геному, связан с повышенным риском ожирения и диабета . Первоначально предполагалось, что эта мутация неправильно регулирует FTO, вызывая риск заболевания. Однако позже было показано, что интронный вариант на самом деле регулирует отдаленный ген IRX3 , а не ген FTO. [20] Это всего лишь один пример того, как сложно определить значимость VUS, даже когда на нем сосредоточены многие исследовательские лаборатории, и он иллюстрирует, что клиницисты не могут надежно интерпретировать генетические результаты, которые не были полностью прояснены предыдущими исследованиями. [ необходима цитата ]

Приложения

Количество отчетов VUS делает невозможным упомянуть все такие отчеты. Чтобы дать представление о некоторых приложениях в одной области, возможно, наиболее интересно сосредоточиться на раке молочной железы. Помните, что это лишь часть информации, доступной во всем мире об отчетах VUS, связанных с раком молочной железы, и, как всегда, ваши результаты могут отличаться. [ необходима цитата ]

В исследовании, проведенном в США в 2009 году, в котором приняли участие более 200 женщин, получивших отчеты BRCA VUS и обследованных в течение года после этого, стресс от результата сохранялся в течение года. [21]

Исследование результатов лечения пациентов, проведенное в Нидерландах в 2012 году, показало, что после генетического консультирования по поводу BRCA VUS пациенты считали, что у них другие риски заболевания раком, чем те, которые им объяснили генетические консультанты, и что это ошибочное восприятие повлияло на решения о радикальных медицинских процедурах. [22]

В исследовании 2015 года в Великобритании, где BRCA VUS встречаются в 10-20% тестов, 39% специалистов по раку молочной железы, принявших участие в исследовании, не знали, как объяснить отчет VUS пациенту без семейного анамнеза, а 71% не были уверены в клинических последствиях отчетов тестов. [23]

Ссылки

  1. ^ abcdefghi Richards S, Aziz N, Bale S, Bick D, Das S, Gastier-Foster J, et al. (май 2015 г.). «Стандарты и рекомендации по интерпретации вариантов последовательностей: совместная консенсусная рекомендация Американского колледжа медицинской генетики и геномики и Ассоциации молекулярной патологии». руководство. Генетика в медицине . 17 (5): 405– 24. doi :10.1038/gim.2015.30. PMC  4544753. PMID  25741868 .
  2. ^ Рейнберг С. «Мастэктомия Анджелины Джоли и рост генного тестирования». WebMD . Получено 20 января 2017 г.
  3. ^ abcd Mucaki EJ, Caminsky NG, Perri AM, Lu R, Laederach A, Halvorsen M и др. (апрель 2016 г.). «Унифицированная аналитическая структура для приоритизации некодирующих вариантов неопределенной значимости при наследственном раке груди и яичников». первичный. BMC Medical Genomics . 9 : 19. doi : 10.1186/s12920-016-0178-5 . PMC 4828881. PMID  27067391 . 
  4. ^ ab Lander ES, Linton LM, Birren B, Nusbaum C, Zody MC, Baldwin J, et al. (Февраль 2001). «Первоначальное секвенирование и анализ генома человека» (PDF) . Nature . 409 (6822): 860– 921. Bibcode :2001Natur.409..860L. doi : 10.1038/35057062 . PMID  11237011.
  5. ^ "Размер рынка секвенирования следующего поколения, доля, аналитический отчет". Grand View Research, Inc. Получено 26 июля 2015 г.
  6. ^ Кюнемунд М., Вэй К., Дараи Э., Ван И., Эрнандес-Нейта И., Ян З. и др. (январь 2017 г.). «Целевое секвенирование ДНК и анализ мутаций in situ с использованием микроскопии мобильного телефона». первичный. Nature Communications . 8 : 13913. Bibcode : 2017NatCo...813913K. doi : 10.1038/ncomms13913. PMC 5247573. PMID 28094784  . 
  7. ^ "Ресурсы медицинской генетической практики". www.acmg.net . Получено 23 ноября 2020 г. .
  8. ^ ab Kim YE, Ki CS, Jang MA (сентябрь 2019 г.). «Проблемы и соображения при интерпретации вариантов последовательности для менделевских расстройств». Annals of Laboratory Medicine . 39 (5): 421– 429. doi :10.3343/alm.2019.39.5.421. PMC 6502951. PMID  31037860 . 
  9. ^ abc Amendola LM, Jarvik GP, Leo MC, McLaughlin HM, Akkari Y, Amaral MD и др. (июнь 2016 г.). «Эффективность рекомендаций по интерпретации вариантов ACMG-AMP среди девяти лабораторий в исследовательском консорциуме клинического секвенирования». American Journal of Human Genetics . 98 (6): 1067– 1076. doi :10.1016/j.ajhg.2016.03.024. PMC 4908185 . PMID  27181684. 
  10. ^ Riggs ER, Andersen EF, Cherry AM, Kantarci S, Kearney H, Patel A и др. (февраль 2020 г.). «Технические стандарты для интерпретации и отчетности о конституционных вариантах числа копий: совместная консенсусная рекомендация Американского колледжа медицинской генетики и геномики (ACMG) и Ресурса клинического генома (ClinGen)». Генетика в медицине . 22 (2): 245– 257. doi :10.1038/s41436-019-0686-8. PMC 7313390. PMID  31690835. 
  11. ^ "Регулирование генетических тестов". NIH . Национальный институт исследований генома человека . Получено 20 января 2017 г. .
  12. ^ Burke W (апрель 2014 г.). «Генетические тесты: клиническая валидность и клиническая полезность». Current Protocols in Human Genetics . 81 : 9.15.1–8. doi :10.1002/0471142905.hg0915s81. PMC 4084965. PMID 24763995  . 
  13. ^ ab Evans BJ, Javitt G, Hall R, Robertson M, Ossorio P, Wolf SM и др. (март 2020 г.). «Как закон и политика могут повысить качество геномного анализа и интерпретации для клинической помощи?». Журнал права, медицины и этики . 48 (1): 44– 68. doi : 10.1177/1073110520916995. PMC 7447152. PMID  32342785 . 
  14. ^ Hoskinson DC, Dubuc AM, Mason-Suares H (февраль 2017 г.). «Современное состояние клинической интерпретации вариантов последовательностей». Current Opinion in Genetics & Development . 42 : 33–39 . doi :10.1016/j.gde.2017.01.001. PMC 5446800. PMID  28157586 . 
  15. ^ Amendola LM, Dorschner MO, Robertson PD, Salama JS, Hart R, Shirts BH и др. (март 2015 г.). «Actionable exomic accidental findings in 6503 Participants: challenges of variation classification». Genome Research . 25 (3): 305– 15. doi :10.1101/gr.183483.114. PMC 4352885 . PMID  25637381. 
  16. ^ Хоффман-Эндрюс Л. (декабрь 2017 г.). «Известное неизвестное: проблемы генетических вариантов неопределенного значения в клинической практике». Журнал права и биологических наук . 4 (3): 648–657 . doi : 10.1093/jlb/lsx038 . PMC 5965500. PMID  29868193 . 
  17. ^ Chen E, Facio FM, Aradhya KW, Rojahn S, Hatchell KE, Aguilar S, Ouyang K, Saitta S, Hanson-Kwan AK, Capurro NN, Takamine E, Jamuar SS, McKnight D, Johnson B, Aradhya S (2 октября 2023 г.). «Скорость и классификация вариантов неопределенной значимости в генетическом тестировании наследственных заболеваний». JAMA Netw Open . 6 (10): e2339571. doi :10.1001/jamanetworkopen.2023.39571. PMC 10600581. PMID  37878314 . 
  18. ^ ab Khurana E, Fu Y, Chakravarty D, Demichelis F, Rubin MA, Gerstein M (февраль 2016 г.). «Роль вариантов некодирующей последовательности при раке». Nature Reviews. Genetics . 17 (2): 93– 108. doi :10.1038/nrg.2015.17. PMID  26781813. S2CID  14433306.
  19. ^ Guenther CA, Tasic B, Luo L, Bedell MA, Kingsley DM (июль 2014 г.). «Молекулярная основа классического светлого цвета волос у европейцев». Nature Genetics . 46 (7): 748– 52. doi :10.1038/ng.2991. PMC 4704868 . PMID  24880339. 
  20. ^ Smemo S, Tena JJ, Kim KH, Gamazon ER, Sakabe NJ, Gómez-Marín C и др. (март 2014 г.). «Варианты, ассоциированные с ожирением, в пределах FTO образуют дальние функциональные связи с IRX3». Nature . 507 (7492): 371– 5. Bibcode :2014Natur.507..371S. doi :10.1038/nature13138. PMC 4113484 . PMID  24646999. 
  21. ^ O'Neill SC, Rini C, Goldsmith RE, Valdimarsdottir H, Cohen LH, Schwartz MD (октябрь 2009 г.). «Дистресс среди женщин, получающих неинформативные результаты BRCA1/2: 12-месячные результаты». Psycho-Oncology . 18 (10): 1088– 96. doi :10.1002/pon.1467. PMC 3503506 . PMID  19214961. 
  22. ^ Vos J, Gómez-García E, Oosterwijk JC, Menko FH, Stoel RD, van Asperen CJ и др. (январь 2012 г.). «Открытие психологического черного ящика в генетическом консультировании. Психологическое воздействие ДНК-тестирования предсказывается восприятием консультируемых, медицинское воздействие — патогенным или неинформативным результатом BRCA1/2». первичный. Психоонкология . 21 (1): 29– 42. doi :10.1002/pon.1864. PMID  21072753. S2CID  206373791.
  23. ^ Eccles BK, Copson E, Maishman T, Abraham JE, Eccles DM (ноябрь 2015 г.). «Понимание генетических результатов BRCA VUS специалистами по раку молочной железы». BMC Cancer . 15 : 936. doi : 10.1186/s12885-015-1934-1 . PMC 4660681. PMID  26608569 . 

Дальнейшее чтение

  • Li MM, Datto M, Duncavage EJ, Kulkarni S, Lindeman NI, Roy S и др. (январь 2017 г.). «Стандарты и руководства по интерпретации и отчетности о вариантах последовательностей при раке: совместные консенсусные рекомендации Ассоциации молекулярной патологии, Американского общества клинической онкологии и Коллегии американских патологов». Журнал молекулярной диагностики . 19 (1): 4– 23. doi :10.1016/j.jmoldx.2016.10.002. PMC 5707196.  PMID 27993330  .
  • Крейг Вентер обсуждает влияние проекта генома человека: от проектирования жизни к продлению здоровой жизни -- Дж. Крейг Вентер (UCTV, опубликовано 25 января 2017 г.)
  • Когда результаты покидают лабораторию: практические проблемы, связанные с генетическим тестированием зародышевой линии при лечении онкологических заболеваний (UWTV, опубликовано 30 января 2017 г.)
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Вариант_неопределенного_признака&oldid=1251774475#Патогенный"