Оклацитиниб
Медикамент

Фармацевтическая смесь
Оклацитиниб
Клинические данные
Торговые наименованияАпоквел
Другие именаПФ-03394197
AHFS / Drugs.comВетеринарное использование
Пути
введения		Через рот
Класс наркотиковингибитор JAK
Код ATCvet
Правовой статус
Правовой статус
Фармакокинетические данные
Биодоступность89% [1]
Связывание с белками66,3–69,7% [1]
МетаболизмПечень [1]
Период полувыведения3,1–5,2 часа [1]
ВыделениеВ основном печень [1]
Идентификаторы
  • N -Метил{транс-4-[метил(7 H -пирроло[2,3- d ]пиримидин- 4-ил)амино]циклогексил}метансульфонамид
Номер CAS
  • 1208319-26-9
CID PubChem
  • 44631938
ChemSpider
  • 28528036
УНИИ
  • 99GS5XTB51
КЕГГ
  • Д10141
ChEMBL
  • ChEMBL2103874
Панель инструментов CompTox ( EPA )
  • DTXSID501016299
Химические и физические данные
ФормулаС15Н23Н5О2S​​​​​​​​
Молярная масса337,44  г·моль −1
3D модель ( JSmol )
  • Интерактивное изображение
  • CNS(=O)(=O)C[C@@H]1CC[C@H](CC1)N(C)c2[nH]cnc3nccc23
  • ИнЧИ=1S/C15H23N5O2S/c1-16-23(21,22)9-11-3-5-12(6-4-11)20(2)15-13-7-8- 17-14(13)18-10-19-15/h7-8,10-12,16H,3-6,9H2,1-2H3,(H,17,18,19)/t11-,12-
  • Ключ:HJWLJNBZVZDLAQ-HAQNSBGRSA-N

Оклацитиниб , продаваемый под торговой маркой Apoquel , среди прочих, является ветеринарным препаратом, используемым для контроля атопического дерматита и зуда, вызванного аллергическим дерматитом , у собак в возрасте не менее 12 месяцев. [1] [4] По химическому составу это синтетический циклогексиламинопирролопиримидиновый ингибитор янус-киназы , который относительно селективен для JAK1 . [5] Он ингибирует передачу сигнала при активации JAK и, таким образом, помогает снизить экспрессию воспалительных цитокинов . [ необходима медицинская ссылка ]

Оклацитиниб был одобрен для использования в Соединенных Штатах в 2013 году [4] и в Европейском Союзе в 2023 году [2] [6]

Использует

Оклацитиниб предназначен для лечения атопического дерматита и зуда (зуда), вызванных аллергией у собак , хотя он также использовался для уменьшения зуда и дерматита, вызванных заражением блохами . [7] [8] Он считается высокоэффективным для собак и был признан безопасным, по крайней мере, для краткосрочного применения. [9] [10] [11] Его эффективность на первом этапе равна эффективности преднизолона , хотя было обнаружено, что оклацитиниб более эффективен в краткосрочной перспективе с точки зрения зуда и дерматита, долгосрочная безопасность неизвестна. [12] Было обнаружено, что он имеет более быстрое начало действия и вызывает меньше желудочно-кишечных проблем, чем циклоспорин . [10] [13]

Хотя оклацитиниб безопасен в краткосрочной перспективе, его долгосрочная безопасность неизвестна. [10] [14] Хотя некоторые говорят, что он лучше всего подходит только для лечения острых вспышек зуда, другие утверждают, что он также полезен при хроническом атопическом дерматите. [8] [14]

Оклацитиниб использовался не по назначению для лечения астмы и аллергического дерматита у кошек, но точная эффективность не установлена. [12] [8]

Противопоказания

Оклацитиниб не предназначен для использования у собак моложе одного года из-за сообщений о том, что он вызывает демодекоз . [13] Его также следует избегать у собак весом менее 3 кг (6,6 фунта). Большинство других противопоказаний — это исключение случаев, когда потенциальный побочный эффект усугубляет уже существующее состояние: например, поскольку оклацитиниб может вызывать уплотнения или опухоли , его не следует использовать у собак с раком или в анамнезе; [15] поскольку он является супрессантом иммунной системы , его не следует использовать у собак с серьезными инфекциями. [10]

Оклацитиниб, в силу своей низкой связываемости с белками плазмы , имеет мало шансов на реакцию с другими препаратами. Тем не менее, одновременное использование стероидов и оклацитиниба не было протестировано и, таким образом, не рекомендуется. [10]

Побочные эффекты

Оклацитиниб не имеет побочных эффектов, которые большинство ингибиторов JAK имеют у людей; вместо этого побочные эффекты редки, слабы и в основном проходят сами по себе. [13] [14] [16] Наиболее распространенными побочными эффектами являются желудочно-кишечные проблемы ( рвота , диарея и потеря аппетита ) и летаргия . Проблемы с ЖКТ иногда можно облегчить, давая оклацитиниб с пищей. [10] [15] Могут появиться новые кожные или подкожные уплотнения, такие как папилломы , [10] [17] и собаки сталкиваются с повышенной восприимчивостью к инфекциям, таким как демодекоз. [1] [15] Наблюдается временное снижение нейтрофилов , эозинофилов и моноцитов , а также сывороточного глобулина , в то время как уровни холестерина и липазы повышаются. Снижение лейкоцитов длится всего около 14 дней. Ни одно из повышений или понижений не является клинически значимым (т.е. ни одно из них не выводит соответствующие значения за пределы нормальных диапазонов). [1] [17] [18]

Менее распространенные побочные эффекты оклацитиниба включают кровавую диарею; пневмонию ; инфекции кожи , уха и /или мочевыводящих путей ; и гистиоцитомы (доброкачественные опухоли). Также сообщалось о повышении аппетита, агрессии и жажды . [10] [15]

Фармакодинамика

Механизм действия

Оклацитиниб не является кортикостероидом или антигистаминным препаратом , а скорее модулирует выработку сигнальных молекул, называемых цитокинами, в некоторых клетках. [13] Обычно цитокин связывается с рецептором JAK (Janus kinase) , заставляя две отдельные цепи объединяться и самофосфорилироваться . Это приводит к появлению белков STAT , которые активируются и затем направляются в ядро, чтобы увеличить транскрипцию генов, кодирующих цитокины, тем самым увеличивая выработку цитокинов. [19]

Оклацитиниб ингибирует сигнальные члены семейства JAK ( JAK1 , JAK2 , JAK3 и тирозинкиназу 2 ), наиболее эффективно JAK1, при этом не оказывая значительного ингибирования на не-JAK-киназы. [5] [19]

РецепторСреднее значение IC 50 (нМ)
ЯК110
ЯК218
ЯК399
TYK284

Это вызывает ингибирование провоспалительных и зудогенных (вызывающих зуд) цитокинов, которые зависят от JAK1 и JAK3, включая IL-2 , IL-4 , IL-6 , IL-13 и IL-31 [1] [12] [13] ( TSLP , другой зудогенный цитокин, который использует JAK, также, как было обнаружено, ингибируется). [20] [21] IL-31 является ключевым цитокином в зудогенных рецепторах нейронов вблизи кожи, а также побуждает мононуклеарные клетки периферической крови и кератиноциты высвобождать провоспалительные цитокины. [16] Подавление IL-4 и IL-13 вызывает снижение дифференцировки Th2 -клеток , что играет роль в атопическом дерматите. [19] Относительно небольшое влияние оклацитиниба на JAK2 не позволяет ему подавлять кроветворение или врожденный иммунный ответ . [7] [13]

Оклацитиниб ингибирует JAK, а не сами зудогенные цитокины; исследования на мышах показали, что внезапное прекращение приема препарата приводит к усилению зуда, вызванного эффектом рикошета, когда вырабатывается больше цитокинов для преодоления отсутствия реакции со стороны JAK. [21]

Фармакокинетика

Оклацитиниб хорошо усваивается при приеме внутрь; для достижения пиковой концентрации в плазме требуется менее часа, а его биодоступность составляет 89%. [1] У большинства собак зуд начинает стихать в течение четырех часов и полностью проходит в течение 24 часов. Оклацитиниб выводится в основном путем метаболизма в печени , хотя также наблюдается некоторая степень клиренса через почки и желчные протоки . [1]

Ссылки

  1. ^ abcdefghijkl "Apoquel- oclacitinib maleate tablet, coated". DailyMed . 28 июля 2021 г. Получено 19 февраля 2024 г.
  2. ^ ab "Prolevare EPAR". Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) . 17 февраля 2023 г. Получено 19 февраля 2024 г.
  3. ^ "Apoquel EPAR". Европейское агентство по лекарственным средствам . 15 октября 2013 г. Получено 26 июня 2024 г.
  4. ^ ab "FDA одобряет Apoquel (таблетки оклацитиниба) для контроля зуда и воспаления у собак, страдающих аллергией" (пресс-релиз). Zoetis. 16 мая 2013 г. Архивировано из оригинала 23 февраля 2017 г. Получено 23 февраля 2017 г.
  5. ^ ab Gonzales AJ, Bowman JW, Fici GJ, Zhang M, Mann DW, Mitton-Fry M (август 2014 г.). «Оклацитиниб (Апоквел) — новый ингибитор Янус-киназы с активностью против цитокинов, участвующих в аллергии». Журнал ветеринарной фармакологии и терапии . 37 (4): 317– 324. doi :10.1111/jvp.12101. PMC 4265276 . PMID  24495176. 
  6. ^ "Prolevare Film-coated tablet". Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) . 23 апреля 2023 г. Получено 19 февраля 2024 г.
  7. ^ ab Cowan A, Yosipovitch G (2015). Фармакология зуда. Springer. стр.  363–364 . ISBN 978-3-662-44605-8.
  8. ^ abc Hnilica KA, Patterson AP (2016). Дерматология мелких животных - Электронная книга: Цветной атлас и терапевтическое руководство. Elsevier Health Sciences. стр. 190. ISBN 978-0-323-39067-5.
  9. ^ Cote E (2014). Клинический ветеринарный консультант - Электронная книга: Собаки и кошки. Elsevier Health Sciences. стр. 1765. ISBN 978-0-323-24074-1.
  10. ^ abcdefgh Фальк Э, Феррер Л (декабрь 2015 г.). «Оклацитиниб» (PDF) . Краткая информация для клинициста . Архивировано из оригинала (PDF) 17 мая 2017 года . Проверено 28 февраля 2018 г.
  11. ^ Мориелло К. "Атопический дерматит у собак". Ветеринарный справочник Merck . Получено 27 февраля 2018 г.
  12. ^ abc Papich MG (2015). Справочник Сондерса по ветеринарным препаратам: мелкие и крупные животные. Elsevier Health Sciences. стр. 574. ISBN 978-0-323-24485-5.
  13. ^ abcdef Ривьер JE, Папич MG (2017). Ветеринарная фармакология и терапия. John Wiley & Sons. С.  2955– 2966. ISBN 978-1-118-85588-1.
  14. ^ abc Saridomichelakis MN, Olivry T (январь 2016 г.). «Обновленная информация о лечении атопического дерматита у собак». Veterinary Journal . 207 : 29–37 . doi :10.1016/j.tvjl.2015.09.016. PMID  26586215. S2CID  9511235.
  15. ^ abcd Barnette C (2017). "Оклацитиниб". VCA . LifeLearn . Получено 27 февраля 2018 г. .
  16. ^ ab Layne EA, Moriello KA (1 апреля 2015 г.). «Что нового в старой проблеме: варианты лекарств для лечения зуда при аллергии у собак». dvm360 . Архивировано из оригинала 4 марта 2018 г. . Получено 27 февраля 2018 г. .
  17. ^ ab "Apoquel, INN-oclacitinib maleate" (PDF) . Европейское агентство по лекарственным средствам . Получено 27 февраля 2018 г. .
  18. ^ Cosgrove SB, Wren JA, Cleaver DM, Walsh KF, Follis SI, King VI и др. (декабрь 2013 г.). «Слепое, рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование эффективности и безопасности ингибитора янус-киназы оклацитиниба (Апоквел) у собак, принадлежащих клиентам, с атопическим дерматитом». Ветеринарная дерматология . 24 (6): 587–97 , e141-2. doi :10.1111/vde.12088. PMC 4286885. PMID 24581322  . {{cite journal}}: CS1 maint: переопределенная настройка ( ссылка )
  19. ^ abc Damsky W, King BA (апрель 2017 г.). "JAK-ингибиторы в дерматологии: обещание нового класса лекарств" (PDF) . Журнал Американской академии дерматологии . 76 (4): 736– 744. doi :10.1016/j.jaad.2016.12.005. PMC 6035868 . PMID  28139263. Архивировано из оригинала (PDF) 4 марта 2018 г. . Получено 4 марта 2018 г. . 
  20. ^ Оливри Т., Мэйхью Д., Папс Дж. С., Линдер К. Э., Передо К., Раджпал Д. и др. (октябрь 2016 г.). «Ранняя активация воспалительных и зудящих путей Th2/Th22 при поражениях кожи при остром атопическом дерматите у собак». Журнал исследовательской дерматологии . 136 (10): 1961– 1969. doi : 10.1016/j.jid.2016.05.117 . PMID  27342734.{{cite journal}}: CS1 maint: переопределенная настройка ( ссылка )
  21. ^ ab Fukuyama T, Ganchingco JR, Bäumer W (январь 2017 г.). «Демонстрация феномена отскока после резкой отмены ингибитора JAK1 оклацитиниба». European Journal of Pharmacology . 794 : 20–26 . doi :10.1016/j.ejphar.2016.11.020. PMID  27847179. S2CID  41919568.
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Oclacitinib&oldid=1262152398"