Оксогуанингликозилаза

фермент ДНК-гликозилаза
ОГГ1
Доступные структуры
ПДБПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыOGG1 , HMMH, HMUTM, OGH1, 8-оксогуанин ДНК-гликозилаза
Внешние идентификаторыОМИМ : 601982; МГИ : 1097693; Гомологен : 1909; Генные карты : OGG1; OMA :OGG1 — ортологи
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Энтрез

4968

18294

Ансамбль

ENSG00000114026

ENSMUSG00000030271

UniProt

О15527

О08760

RefSeq (мРНК)

NM_010957

RefSeq (белок)

NP_035087

Местоположение (UCSC)Хр 3: 9.75 – 9.79 МбХр 6: 113,3 – 113,31 Мб
Поиск в PubMed[3][4]
Викиданные
Просмотр/редактирование человекаПросмотр/редактирование мыши
Домен белка
8-оксогуанин ДНК гликозилаза, N-концевой домен
структура каталитически неактивной человеческой 8-оксогуанингликозилазы q315a, комплексированной с ДНК 8-оксогуанина
Идентификаторы
СимволOGG_N
ПфамПФ07934
Клан ПФАМCL0407
ИнтерПроIPR012904
СКОП21ebm / SCOPe / SUPFAM
Доступные структуры белков:
Пфам  структуры / ECOD  
ПДБRCSB PDB; PDBe; PDBj
PDBsumрезюме структуры

8-оксогуанингликозилаза , также известная как OGG1 , представляет собой фермент ДНК-гликозилазы , который у людей кодируется геном OGG1 . Он участвует в репарации удаления оснований . Он обнаружен у бактерий , архей и эукариотических видов .

Функция

OGG1 — это основной фермент, ответственный за удаление 8-оксогуанина (8-oxoG), мутагенного побочного продукта основания, который возникает в результате воздействия активных форм кислорода (ROS). OGG1 — это бифункциональная гликозилаза, поскольку она способна как расщеплять гликозидную связь мутагенного повреждения, так и вызывать разрыв цепи в остове ДНК. Альтернативный сплайсинг С-концевой области этого гена классифицирует варианты сплайсинга на две основные группы, тип 1 и тип 2, в зависимости от последнего экзона последовательности. Варианты альтернативного сплайсинга типа 1 заканчиваются экзоном 7, а типа 2 заканчиваются экзоном 8. Один набор сплайсированных форм обозначается как 1a, 1b, 2a–2e. [5] Все варианты имеют общую N-концевую область. Было описано много вариантов альтернативного сплайсинга для этого гена, но полноразмерная природа для каждого варианта не была определена. У эукариот N-конец этого гена содержит сигнал митохондриального нацеливания, необходимый для митохондриальной локализации. [6] Однако OGG1-1a также имеет сигнал ядерного расположения на своем C-конце, который подавляет митохондриальное нацеливание и заставляет OGG1-1a локализоваться в ядре. [5] Основная форма OGG1, которая локализуется в митохондриях, — это OGG1-2a. [ 5] Консервативный N-концевой домен вносит остатки в карман связывания 8-оксогуанина . Этот домен организован в одну копию TBP -подобной складки . [7]

Несмотря на предполагаемую важность этого фермента, были получены мыши, лишенные Ogg1, и обнаружено, что они имеют нормальную продолжительность жизни [8] , а мыши с нокаутированным геном Ogg1 имеют более высокую вероятность развития рака, тогда как нарушение гена MTH1 одновременно подавляет развитие рака легких у мышей Ogg1-/-. [9] Было показано, что мыши, лишенные Ogg1, склонны к увеличению массы тела и ожирению, а также к резистентности к инсулину , вызванной диетой с высоким содержанием жиров . [10] Существуют некоторые разногласия относительно того, приводит ли делеция Ogg1 к повышению уровня 8-оксо-2'-дезоксигуанозина (8-oxo-dG): анализ высокоэффективной жидкостной хроматографии с электрохимическим обнаружением (ВЭЖХ-ЭЦД) предполагает, что делеция может привести к повышению уровня 8-oxo-dG в ядерной ДНК в 6 раз и к повышению уровня в митохондриальной ДНК в 20 раз, тогда как анализ ДНК-fapy гликозилазы не показывает никаких изменений в уровнях 8-oxo-dG. [ необходима ссылка ]

Повышенный оксидантный стресс временно инактивирует OGG1, который привлекает факторы транскрипции, такие как NFkB , и тем самым активирует экспрессию воспалительных генов. [11]

ОГГ1дефицит и повышенный уровень 8-оксо-dG у мышей

Эпителий толстой кишки мыши, не подвергавшейся опухолеобразованию толстой кишки (A), и мыши, подвергающейся опухолеобразованию толстой кишки (B). Ядра клеток окрашены темно-синим гематоксилином (для нуклеиновой кислоты) и иммуноокрашены коричневым на 8-oxo-dG. Уровень 8-oxo-dG был оценен в ядрах клеток крипт толстой кишки по шкале от 0 до 4. У мышей, не подвергавшихся опухолеобразованию, уровень крипт 8-oxo-dG составлял от 0 до 2 (на панели A показан уровень 1), в то время как у мышей, прогрессирующих до опухолей толстой кишки, уровень 8-oxo-dG в криптах толстой кишки составлял от 3 до 4 (на панели B показан уровень 4). Опухолеобразование было вызвано добавлением дезоксихолата в рацион мышей, чтобы получить уровень дезоксихолата в толстой кишке мыши, аналогичный уровню в толстой кишке людей, находящихся на диете с высоким содержанием жиров. [12] Изображения были сделаны с оригинальных микрофотографий.

У мышей без функционального гена OGG1 уровень 8-oxo-dG в печени примерно в 5 раз выше, чем у мышей с диким типом OGG1 . [9] У мышей с дефектом OGG1 также повышен риск развития рака. [9] Кунисада и др. [13] облучали мышей без функционального гена OGG1 (мышей с нокаутом OGG1) и мышей дикого типа три раза в неделю в течение 40 недель УФ-B- светом в относительно низкой дозе (недостаточной, чтобы вызвать покраснение кожи). У обоих типов мышей в эпидермальных клетках через три часа после облучения были высокие уровни 8-oxo-dG. Через 24 часа более половины исходного количества 8-oxo-dG отсутствовало в эпидермальных клетках мышей дикого типа, но 8-oxo-dG оставался повышенным в эпидермальных клетках мышей с нокаутом OGG1 . У облученных мышей с нокаутированным геном OGG1 в дальнейшем наблюдалось более чем в два раза больше случаев развития опухолей кожи по сравнению с облученными мышами дикого типа, а частота злокачественных новообразований в опухолях была выше у мышей с нокаутированным геном OGG1 (73%), чем у мышей дикого типа (50%).

Как было рассмотрено Valavanidis et al., [14] повышенные уровни 8-oxo-dG в ткани могут служить биомаркером окислительного стресса. Они также отметили, что повышенные уровни 8-oxo-dG часто обнаруживаются во время канцерогенеза.

На рисунке, демонстрирующем примеры эпителия толстой кишки мыши, в эпителии толстой кишки мыши, находящейся на нормальной диете, был обнаружен низкий уровень 8-oxo-dG в ее криптах толстой кишки (панель A). Однако у мыши, вероятно, подвергающейся онкогенезу толстой кишки (из-за добавления дезоксихолата в ее диету [12] ), был обнаружен высокий уровень 8-oxo-dG в ее эпителии толстой кишки (панель B). Дезоксихолат увеличивает внутриклеточную продукцию реактивного кислорода, что приводит к увеличению окислительного стресса, [15] > [16], и это может привести к онкогенезу и канцерогенезу.

Эпигенетический контроль

В исследовании рака молочной железы было обнаружено, что уровень метилирования промотора OGG1 отрицательно коррелирует с уровнем экспрессии РНК-мессенджера OGG1. [17] Это означает, что гиперметилирование было связано с низкой экспрессией OGG1 , а гипометилирование было связано с повышенной экспрессией OGG1 . Таким образом, экспрессия OGG1 находится под эпигенетическим контролем. Рак молочной железы с уровнями метилирования промотора OGG1 , которые были более чем на два стандартных отклонения выше или ниже нормы, были связаны с уменьшением выживаемости пациентов. [17]

При раковых заболеваниях

OGG1 является основным ферментом, ответственным за удаление 8-oxo-dG. Даже когда экспрессия OGG1 нормальная, присутствие 8-oxo-dG является мутагенным, поскольку OGG1 не на 100% эффективен. Ясуи и др. [18] исследовали судьбу 8-oxo-dG, когда это окисленное производное дезоксигуанозина было вставлено в определенный ген в 800 клетках в культуре. После репликации клеток 8-oxo-dG был восстановлен до G в 86% клонов, вероятно, отражая точную репарацию удаления основания OGG1 или синтез транслезии без мутации. Трансверсии G:C в T:A произошли в 5,9% клонов, делеции одного основания в 2,1% и трансверсии G:C в C:G в 1,2%. Вместе эти мутации были наиболее распространенными, составляя в общей сложности 9,2% из 14% мутаций, сгенерированных в месте вставки 8-oxo-dG. Среди других мутаций в 800 проанализированных клонах также были 3 более крупные делеции, размером 6, 33 и 135 пар оснований. Таким образом, 8-oxo-dG может напрямую вызывать мутации, некоторые из которых могут способствовать канцерогенезу .

Если экспрессия OGG1 в клетках снижена, можно ожидать повышенного мутагенеза и, следовательно, повышенного канцерогенеза . В таблице ниже перечислены некоторые виды рака, связанные с пониженной экспрессией OGG1 .

Таблица 1. Экспрессия OGG1 при спорадических формах рака
РакВыражениеФорма OGG18-оксо-dGМетод оценкиСсылка.
Рак головы и шеиНедостаточное выражениеОГГ1-2а-информационная РНК[19]
Аденокарцинома кардиального отдела желудкаНедостаточное выражениецитоплазматическийповысилсяиммуногистохимия[20]
АстроцитомаНедостаточное выражениеобщая ячейка OGG1-информационная РНК[21]
Рак пищевода48% Недостаточная экспрессияядерныйповысилсяиммуногистохимия[22]
-40% Недостаточная экспрессияцитоплазмаповысилсяиммуногистохимия[22]

Активность OGG1 или OGG в крови и рак

Уровни метилирования OGG1 в клетках крови были измерены в проспективном исследовании 582 ветеранов армии США, средний возраст которых составил 72 года, и которые наблюдались в течение 13 лет. Высокое метилирование OGG1 в определенном регионе промотора было связано с повышенным риском любого вида рака, и в частности с риском рака простаты. [23]

Ферментативная активность, удаляющая 8-оксогуанин из ДНК ( активность OGG ), была снижена в мононуклеарных клетках периферической крови (PBMC) и в парной легочной ткани у пациентов с немелкоклеточным раком легких . [24] Активность OGG также была снижена в PBMC пациентов с плоскоклеточным раком головы и шеи (HNSCC). [25]

Ожидается, что важный эффект в отношении рака будет обусловлен резким усилением экспрессии определенных генов иммунитета, которые регулирует OGG1. [26]

Взаимодействия

Было показано, что оксогуанингликозилаза взаимодействует с XRCC1 [27] и PKC альфа . [28]

Патология

  • OGG1 может быть связан с риском развития рака у носителей мутаций BRCA1 и BRCA2 . [29]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000114026 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000030271 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ abc Nishioka K, Ohtsubo T, Oda H, Fujiwara T, Kang D, Sugimachi K, Nakabeppu Y (май 1999). "Экспрессия и дифференциальная внутриклеточная локализация двух основных форм человеческой 8-оксогуаниновой ДНК-гликозилазы, кодируемых альтернативно сплайсированными мРНК OGG1". Молекулярная биология клетки . 10 (5): 1637– 1652. doi :10.1091/mbc.10.5.1637. PMC 30487. PMID  10233168. 
  6. ^ EntrezGene 4968 "OGG1 8-оксогуанин ДНК гликозилаза"
  7. ^ Bjørås M, Seeberg E, Luna L, Pearl LH, Barrett TE (март 2002 г.). «Взаимное „переворачивание“ лежит в основе распознавания субстрата и каталитической активации человеческой 8-оксо-гуаниновой ДНК-гликозилазой». Журнал молекулярной биологии . 317 (2): 171– 177. doi :10.1006/jmbi.2002.5400. PMID  11902834.
  8. ^ Klungland A, Rosewell I, Hollenbach S, Larsen E, Daly G, Epe B, Seeberg E, Lindahl T, Barnes DE (ноябрь 1999 г.). «Накопление премутагенных повреждений ДНК у мышей, дефектных в удалении окислительного повреждения основания». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 96 (23): 13300– 13305. Bibcode : 1999PNAS...9613300K. doi : 10.1073/pnas.96.23.13300 . PMC 23942. PMID  10557315. 
  9. ^ abc Сакуми К., Томинага Ю., Фуруичи М., Сюй П., Цузуки Т., Секигути М., Накабеппу Ю. (март 2003 г.). «Онкогенез легких, связанный с нокаутом Ogg1, и его подавление за счет разрушения гена Mth1». Исследования рака . 63 (5): 902–905 . PMID  12615700.
  10. ^ Sampath H, Vartanian V, Rollins MR, Sakumi K, Nakabeppu Y, Lloyd RS (декабрь 2012 г.). «Дефицит 8-оксогуанин ДНК-гликозилазы (OGG1) увеличивает восприимчивость к ожирению и метаболической дисфункции». PLOS ONE . 7 (12): e51697. Bibcode : 2012PLoSO...751697S. doi : 10.1371/journal.pone.0051697 . PMC 3524114. PMID  23284747 . 
  11. ^ Pan L, Zhu B, Hao W, Zeng X, Vlahopoulos SA, Hazra TK, Hegde ML, Radak Z, Bacsi A, Brasier AR, Ba X, Boldogh I (2 декабря 2016 г.). «Функция повреждений окисленных оснований гуанина в опосредованной 8-оксогуанином ДНК гликозилазе-1 эпигенетической регуляции экспрессии генов, управляемой ядерным фактором κB». Журнал биологической химии . 291 (49): 25553– 25566. doi : 10.1074/jbc.M116.751453 . PMC 5207254. PMID  27756845 . 
  12. ^ ab Prasad AR, Prasad S, Nguyen H, Facista A, Lewis C, Zaitlin B, Bernstein H, Bernstein C (июль 2014 г.). «Новая связанная с диетой модель рака толстой кишки у мышей параллельна раку толстой кишки у человека». World Journal of Gastrointestinal Oncology . 6 (7): 225–243 . doi : 10.4251/wjgo.v6.i7.225 . PMC 4092339. PMID  25024814. 
  13. ^ Kunisada M, Sakumi K, Tominaga Y, Budiyanto A, Ueda M, Ichihashi M, Nakabeppu Y, Nishigori C (июль 2005 г.). «Образование 8-оксогуанина, вызванное хроническим воздействием УФ-B, делает мышей с нокаутом Ogg1 восприимчивыми к канцерогенезу кожи». Cancer Research . 65 (14): 6006– 6010. doi :10.1158/0008-5472.CAN-05-0724. PMID  16024598.
  14. ^ Valavanidis A, Vlachogianni T, Fiotakis K, Loridas S (август 2013 г.). «Легочный окислительный стресс, воспаление и рак: вдыхаемые твердые частицы, волокнистая пыль и озон как основные причины канцерогенеза легких через механизмы реактивных форм кислорода». Международный журнал исследований окружающей среды и общественного здравоохранения . 10 (9): 3886–3907 . doi : 10.3390/ijerph10093886 . PMC 3799517. PMID  23985773 . 
  15. ^ Tsuei J, Chau T, Mills D, Wan YJ (ноябрь 2014 г.). «Нарушение регуляции желчных кислот, дисбактериоз кишечника и рак желудочно-кишечного тракта». Experimental Biology and Medicine . 239 (11): 1489– 1504. doi :10.1177/1535370214538743. PMC 4357421. PMID  24951470 . 
  16. ^ Ajouz H, Mukherji D, Shamseddine A (май 2014 г.). «Вторичные желчные кислоты: недооцененная причина рака толстой кишки». World Journal of Surgical Oncology . 12 : 164. doi : 10.1186/1477-7819-12-164 . PMC 4041630. PMID  24884764 . 
  17. ^ ab Fleischer T, Edvardsen H, Solvang HK, Daviaud C, Naume B, Børresen-Dale AL, Kristensen VN, Tost J (июнь 2014 г.). «Комплексный анализ профилей метилирования ДНК высокого разрешения, экспрессии генов, генотипов зародышевой линии и клинических конечных точек у пациентов с раком груди». International Journal of Cancer . 134 (11): 2615– 2625. doi : 10.1002/ijc.28606 . PMID  24395279. S2CID  32537522.
  18. ^ Ясуи М., Канемару И., Камошита Н., Сузуки Т., Аракава Т., Хонма М. (март 2014 г.). «Отслеживание судеб сайт-специфически введенных ДНК-аддуктов в геноме человека». Ремонт ДНК . 15 : 11–20 . doi : 10.1016/j.dnarep.2014.01.003 . PMID  24559511.
  19. ^ Mahjabeen I, Kayani MA (2016). «Потеря экспрессии генов-супрессоров митохондриальных опухолей связана с неблагоприятным клиническим исходом плоскоклеточного рака головы и шеи: данные ретроспективного исследования». PLOS ONE . ​​11 (1): e0146948. Bibcode :2016PLoSO..1146948M. doi : 10.1371/journal.pone.0146948 . PMC 4718451 . PMID  26785117. 
  20. ^ Kohno Y, Yamamoto H, Hirahashi M, Kumagae Y, Nakamura M, Oki E, Oda Y (июнь 2016 г.). «Снижение экспрессии MUTYH, MTH1 и OGG1 и мутация TP53 при диффузной аденокарциноме кардиального отдела желудка». Human Pathology . 52 : 145–152 . doi :10.1016/j.humpath.2016.01.006. PMID  26980051.
  21. ^ Jiang Z, Hu J, Li X, Jiang Y, Zhou W, Lu D (декабрь 2006 г.). «Анализ экспрессии 27 генов репарации ДНК в астроцитоме с помощью низкоплотностного массива TaqMan». Neuroscience Letters . 409 (2): 112– 117. doi :10.1016/j.neulet.2006.09.038. PMID  17034947. S2CID  54278905.
  22. ^ ab Kubo N, Morita M, Nakashima Y, Kitao H, Egashira A, Saeki H, Oki E, Kakeji Y, Oda Y, Maehara Y (апрель 2014 г.). «Окислительное повреждение ДНК при раке пищевода человека: клинико-патологический анализ 8-гидроксидезоксигуанозина и его репарационного фермента». Заболевания пищевода . 27 (3): 285– 293. doi : 10.1111/dote.12107. hdl : 2324/1441070 . PMID  23902537.
  23. ^ Gao T, Joyce BT, Liu L, Zheng Y, Dai Q, Zhang Z, Zhang W, Shrubsole MJ, Tao MH, Schwartz J, Baccarelli A, Hou L (2016). «Метилирование ДНК генов окислительного стресса и риск рака в исследовании нормативного старения». Американский журнал исследований рака . 6 (2): 553–561 . PMC 4859680. PMID  27186424 . 
  24. ^ Paz-Elizur T, Krupsky M, Blumenstein S, Elinger D, Schechtman E, Livneh Z (сентябрь 2003 г.). «Активность восстановления ДНК при окислительном повреждении и риске рака легких». Журнал Национального института рака . 95 (17): 1312– 1319. CiteSeerX 10.1.1.335.8063 . doi : 10.1093/jnci/djg033 . PMID  12953085. 
  25. ^ Paz-Elizur T, Ben-Yosef R, Elinger D, Vexler A, Krupsky M, Berrebi A, Shani A, Schechtman E, Freedman L, Livneh Z (декабрь 2006 г.). «Сниженная репарация окислительного повреждения ДНК 8-оксогуанином и риск рака головы и шеи». Cancer Research . 66 (24): 11683– 11689. doi :10.1158/0008-5472.CAN-06-2294. PMID  17178863. S2CID  23247597.
  26. ^ Vlahopoulos S, Pan L, Varisli L, Dancik GM, Karantanos T, Boldogh I (декабрь 2023 г.). «OGG1 как эпигенетический считыватель влияет на NFκB: что это значит для рака». Cancers (Базель) . 16 (1): 148. doi : 10.3390/cancers16010148 . PMC 10778025. PMID  38201575 . 
  27. ^ Marsin S, Vidal AE, Sossou M, Ménissier-de Murcia J, Le Page F, Boiteux S, de Murcia G, Radicella JP (ноябрь 2003 г.). «Роль XRCC1 в координации и стимуляции окислительного восстановления повреждений ДНК, инициированного ДНК-гликозилазой hOGG1». Журнал биологической химии . 278 (45): 44068– 44074. doi : 10.1074/jbc.M306160200 . PMID  12933815.
  28. ^ Dantzer F, Luna L, Bjørås M, Seeberg E (июнь 2002 г.). «Человеческий OGG1 подвергается фосфорилированию серина и ассоциируется с ядерным матриксом и митотическим хроматином in vivo». Nucleic Acids Research . 30 (11): 2349– 2357. doi :10.1093/nar/30.11.2349. PMC 117190. PMID  12034821. 
  29. ^ Osorio A, Milne RL, Kuchenbaecker K, Vaclová T, Pita G, Alonso R и др. (апрель 2014 г.). «ДНК-гликозилазы, участвующие в репарации эксцизии оснований, могут быть связаны с риском рака у носителей мутаций BRCA1 и BRCA2». PLOS Genetics . 10 (4): e1004256. doi : 10.1371/journal.pgen.1004256 . PMC 3974638 . PMID  24698998. 

Дальнейшее чтение

  • Boiteux S, Radicella JP (май 2000 г.). «Человеческий ген OGG1: структура, функции и его роль в процессе канцерогенеза». Архивы биохимии и биофизики . 377 (1): 1– 8. doi :10.1006/abbi.2000.1773. PMID  10775435.
  • Park J, Chen L, Tockman MS, Elahi A, Lazarus P (февраль 2004 г.). «Фермент репарации ДНК человеческой 8-оксогуаниновой ДНК N-гликозилазы 1 (hOGG1) и его связь с риском рака легких». Фармакогенетика . 14 (2): 103– 109. doi :10.1097/00008571-200402000-00004. PMID  15077011.
  • Hung RJ, Hall J, Brennan P, Boffetta P (ноябрь 2005 г.). «Генетические полиморфизмы в пути репарации базовых эксцизионных клеток и риск рака: обзор HuGE». American Journal of Epidemiology . 162 (10): 925–942 . doi : 10.1093/aje/kwi318 . PMID  16221808.
  • Mirbahai L, Kershaw RM, Green RM, Hayden RE, Meldrum RA, Hodges NJ (февраль 2010 г.). «Использование молекулярного маяка для отслеживания активности белка репарации оснований OGG1 в живых клетках». DNA Repair . 9 (2): 144– 152. doi :10.1016/j.dnarep.2009.11.009. PMID  20042377.
  • Wang R, Hao W, Pan L, Boldogh I, Ba X (октябрь 2018 г.). «Роль фермента репарации эксцизионных оснований OGG1 в экспрессии генов». Cellular and Molecular Life Sciences . 75 (20): 3741– 3750. doi :10.1007/s00018-018-2887-8. PMC  6154017 . PMID  30043138.
  • Влахопулос С., Адамаки М., Хури Н., Зумпурлис В., Болдог И. (2018). «Роль фермента репарации ДНК OGG1 во врожденном иммунитете и его значение при раке легких». Фармакология и терапия . 194 : 59–72 . doi :10.1016/j.pharmthera.2018.09.004. PMC  6504182. PMID  30240635 .
В статье использован текст из общедоступных источников Pfam и InterPro : IPR012904
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Оксогуанин_гликозилаза&oldid=1237251555"