Циклический нуклеотид
Циклическая нуклеиновая кислота
Циклический аденозинмонофосфат . Циклическая часть относится к двум одинарным связям между фосфатной группой и рибозой.

Циклический нуклеотид (cNMP) представляет собой одноосновный фосфатный нуклеотид с циклическим расположением связей между сахарной и фосфатной группами. Как и другие нуклеотиды, циклические нуклеотиды состоят из трех функциональных групп: сахара, азотистого основания и одной фосфатной группы. Как можно видеть на изображениях циклического аденозинмонофосфата (cAMP) и циклического гуанозинмонофосфата (cGMP), «циклическая» часть состоит из двух связей между фосфатной группой и 3'- и 5'- гидроксильными группами сахара, очень часто рибозы .

Их биологическое значение включает широкий спектр взаимодействий белок - лиганд . Они были идентифицированы как вторичные мессенджеры в гормональной и ионно-канальной сигнализации в эукариотических клетках, а также как аллостерические эффекторные соединения ДНК -связывающих белков в прокариотических клетках. цАМФ и цГМФ в настоящее время являются наиболее хорошо документированными циклическими нуклеотидами, однако есть доказательства того, что цЦМФ (с цитозином ) также участвует в эукариотической клеточной передаче сообщений. Роль циклического уридинмонофосфата (цУМФ) еще менее известна.

Открытие циклических нуклеотидов внесло большой вклад в понимание механизмов киназы и фосфатазы , а также регуляции белков в целом. Хотя с момента их первоначального открытия прошло более 50 лет, интерес к циклическим нуклеотидам и их биохимическому и физиологическому значению сохраняется.

История

Понимание концепции вторичных мессенджеров, и в частности роли циклических нуклеотидов и их способности передавать физиологические сигналы клетке , берет свое начало в исследовании метаболизма гликогена Карлом и Герти Кори , за которое они были удостоены Нобелевской премии по физиологии и медицине в 1947 году. [1] Ряд дополнительных, но важных открытий в 1950-х годах дополнили их исследования, в первую очередь сосредоточенные на активности гликогенфосфорилазы в печени собаки . Гликогенфосфорилаза катализирует первый шаг в гликогенолизе , процессе расщепления гликогена на его замещающие части глюкозы . [2] Эрл Сазерленд исследовал влияние гормонов адреналина и глюкагона на гликогенфосфорилазу, за что получил Нобелевскую премию по физиологии и медицине в 1971 году. [1]

В 1956 году Эдвин Кребс и Эдмонд Фишер обнаружили, что аденозинтрифосфат (АТФ) необходим для превращения гликогенфосфорилазы b в гликогенфосфорилазу a. Исследуя действие адреналина на гликогенолиз в следующем году, Сазерленд и Уолтер Восилайт сообщили, что неорганический фосфат высвобождается, когда фермент печеночной фосфорилазы инактивируется; но когда он активируется, он включает фосфат. [1] «Активный фактор», который вырабатывали гормоны [2], был окончательно очищен в 1958 году, а затем идентифицирован как содержащий рибозу , фосфат и аденин в равных соотношениях. Кроме того, было доказано, что этот фактор возвращался к 5'-АМФ, когда он был инактивирован. [1]

Евгений Фесенко, Станислав Колесников и Аркадий Любарский в 1985 году обнаружили, что циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ) может инициировать фотоответ в палочках . Вскоре после этого Тадаши Накамура и Джеффри Голд сообщили о роли цНМФ в управляемых ионных каналах хемочувствительных ресничек обонятельных сенсорных нейронов . В 1992 году Лоуренс Хейнс и Кинг-Вай Яу раскрыли роль цНМФ в светозависимом циклонуклеотид-управляемом канале колбочковых фоторецепторов . [3] К концу десятилетия было понято наличие двух типов внутримембранных рецепторов: Rs (который стимулирует циклазу ) и Ri (который ингибирует циклазу). Вэй-Джен Тан и Джеймс Херли в 1998 году сообщили, что аденилатциклаза, которая синтезирует цАМФ, регулируется не только гормонами и нейротрансмиттерами , но также фосфорилированием , кальцием , форсколином и гуаниннуклеотидсвязывающими белками ( G-белками ). [2]

Химия cNMP

Структура

Циклический гуанозинмонофосфат . Циклическая часть относится к двум одинарным связям между фосфатной группой и рибозой.

Два наиболее хорошо изученных циклических нуклеотида — циклический АМФ (цАМФ) и циклический ГМФ (цГМФ), в то время как циклический ЦМФ (цЦМФ) и циклический УМФ (цУМФ) изучены меньше. цАМФ — это 3'5'-циклический аденозинмонофосфат, цГМФ — это 3'5'-циклический гуанозинмонофосфат, цЦМФ — это цитидин 3',5'-монофосфат, а цУМФ — это уридин 3',5'-циклический фосфат. [4] [5]

Каждый циклический нуклеотид состоит из трех компонентов. Он содержит азотистое основание (то есть азот): например, аденин в цАМФ и гуанин в цГМФ. Он также содержит сахар, в частности, пятиуглеродную рибозу . И, наконец, циклический нуклеотид содержит фосфат. Двукольцевой пурин является азотистым основанием для цАМФ и цГМФ, в то время как цитозин, тимин и урацил имеют однокольцевое азотистое основание ( пиримидин ).

Эти три компонента соединены так, что азотистое основание присоединено к первому углероду рибозы (1' углерод), а фосфатная группа присоединена к 5' углероду рибозы. Хотя все нуклеотиды имеют такую ​​структуру, фосфатная группа образует вторую связь с рибозным кольцом на 3' углероде в циклических нуклеотидах. Поскольку фосфатная группа имеет две отдельные связи с рибозным сахаром, она образует циклическое кольцо. [6]

Соглашение о нумерации атомов используется для идентификации углерода и азота в циклическом нуклеотиде. В пентозе углерод, ближайший к карбонильной группе, обозначен как C-1. Когда пентоза связана с азотистым основанием, нумерация атомов углерода обозначается знаком «штрих» ('), который отличает эти атомы углерода от нумерации атомов азотистого основания. [7]

Таким образом, для цАМФ 3'5'-циклический аденозинмонофосфат указывает на то, что одна фосфатная группа образует циклическую структуру с рибозной группой на 3' и 5' атомах углерода, в то время как рибозная группа также присоединена к аденозину (предполагается, что эта связь находится в 1'-положении рибозы).

Биохимия

Циклические нуклеотиды встречаются как в прокариотических, так и в эукариотических клетках. Контроль внутриклеточных концентраций поддерживается серией ферментативных реакций, включающих несколько семейств белков. У млекопитающих высшего порядка cNMP присутствуют во многих типах тканей.

Синтез и деградация

Общая реакция биосинтеза циклических нуклеотидов с участием циклазы

Циклические нуклеотиды производятся из общей реакции NTP → cNMP + PP i , [8] где N представляет собой азотистое основание. Реакция катализируется специфическими нуклеотидилциклазами, так что производство цАМФ катализируется аденилатциклазой , а производство цГМФ катализируется гуанилатциклазой . [2] Аденилатциклаза была обнаружена как в трансмембранной, так и в цитозольной форме, представляя различные классы белков и различные источники цАМФ. [9]

Общая реакция гидролиза 3' cNMP фосфодиэфирной связи фосфодиэстеразой

Как цАМФ, так и цГМФ расщепляются путем гидролиза 3'- фосфодиэфирной связи , в результате чего образуется 5'НМП. Расщепление осуществляется в основном классом ферментов, известных как фосфодиэстеразы (ФДЭ). В клетках млекопитающих известно 11 семейств ФДЭ с различными изоформами каждого белка, экспрессируемыми в зависимости от регуляторных потребностей клетки. Некоторые фосфодиэстеразы являются специфичными для цНМП, в то время как другие могут гидролизовать неспецифично. [10] Однако пути расщепления цАМФ и цГМФ изучены гораздо лучше, чем пути для цЦМФ или цУМФ. Определение специфических ФДЭ для цЦМФ и цУМФ не было столь тщательно установлено. [11]

Привязка цели

Циклические нуклеотиды можно обнаружить во многих различных типах эукариотических клеток, включая фоторецепторные палочки и колбочки, гладкомышечные клетки и клетки печени . Клеточные концентрации циклических нуклеотидов могут быть очень низкими, в диапазоне 10−7 М , поскольку метаболизм и функция часто локализованы в определенных частях клетки. [1] Высококонсервативный домен связывания циклических нуклеотидов (CNB) присутствует во всех белках, которые связывают cNMP, независимо от их биологической функции. Домен состоит из архитектуры бета-сэндвича с карманом связывания циклических нуклеотидов между бета-слоями . Связывание cNMP вызывает конформационное изменение, которое влияет на активность белка. [12] Также имеются данные, подтверждающие синергический эффект связывания среди нескольких циклических нуклеотидов, при этом cCMP снижает эффективную концентрацию (EC50 ) cAMP для активации протеинкиназы A (PKA). [13]

Биология

Циклические нуклеотиды являются неотъемлемой частью системы коммуникации, действующей внутри клеток. [1] Они действуют как «вторичные посредники», передавая сигналы многих первичных посредников, таких как гормоны и нейротрансмиттеры, к их физиологическим местам назначения. Циклические нуклеотиды участвуют во многих физиологических реакциях, [14] включая рецепторно-эффекторное сопряжение, снижение чувствительности к лекарственным препаратам, каскады протеинкиназ и трансмембранную передачу сигнала. [1]

Циклические нуклеотиды действуют как вторичные мессенджеры, когда первичные мессенджеры, которые не могут проникнуть в клетку, вместо этого связываются с рецепторами в клеточной мембране. Рецептор меняет конформацию и передает сигнал, который активирует фермент внутри клеточной мембраны, называемый аденилатциклазой. Это высвобождает цАМФ внутрь клетки, где он стимулирует протеинкиназу, называемую циклической АМФ-зависимой протеинкиназой. Фосфорилируя белки, циклическая АМФ-зависимая протеинкиназа изменяет активность белка. Роль цАМФ в этом процессе заканчивается при гидролизе до АМФ фосфодиэстеразой. [2]

Циклический нуклеотидИзвестные связывающие белкиПуть/Биологическая ассоциация
лагерь
  1. протеинкиназа А
  2. циклические нуклеотид-зависимые ионные каналы
  3. Эпак
  4. Белок-активатор катаболита (CAP)
  1. расслабление гладких мышц [15]
  2. фото/обонятельные рецепторы [3]
  3. Выработка глюкагона в бета-клетках поджелудочной железы [16]
  4. Регуляция lac-оперона в E. coli [17] [18]
цГМФ
  1. цГМФ-зависимая протеинкиназа (PKG)
  2. циклические нуклеотид-зависимые ионные каналы
  1. расслабление гладких мышц [15]
  2. фото/обонятельные рецепторы [3]
цКМП
  1. цГМФ киназа I
  2. протеинкиназа А
  1. Расслабление гладких мышц [13] [19]

Циклические нуклеотиды хорошо подходят для работы в качестве вторичных мессенджеров по нескольким причинам. Их синтез энергетически выгоден, и они получены из общих метаболических компонентов (АТФ и ГТФ). Когда они распадаются на АМФ/ГМФ и неорганический фосфат, эти компоненты нетоксичны. [14] Наконец, циклические нуклеотиды можно отличить от нециклических нуклеотидов, потому что они меньше и менее полярны . [2]

Биологическое значение

Участие циклических нуклеотидов в биологических функциях различно, в то время как понимание их роли продолжает расти. Существует несколько примеров их биологического влияния. Они связаны с долговременной и кратковременной памятью. [20] Они также работают в печени, координируя различные ферменты, которые контролируют уровень глюкозы в крови и других питательных веществ . [21] У бактерий циклические нуклеотиды связываются с белком-активатором гена катаболита (CAP), который действует, увеличивая метаболическую ферментативную активность за счет увеличения скорости транскрипции ДНК . [5] Они также способствуют расслаблению гладкомышечных клеток в сосудистой ткани, [22] и активируют циклические каналы CNG в фоторецепторах сетчатки и обонятельных сенсорных нейронах . Кроме того, они потенциально активируют циклические каналы CNG в: шишковидной железе , чувствительных нейронах вомероназального органа (который участвует в обнаружении феромонов ), клетках вкусовых рецепторов , клеточной сигнализации в сперме , эпителиальных клетках дыхательных путей, линии нейронов , секретирующих гонадотропин-рилизинг-гормон (ГнРГ) , и внутренних собирательных трубочках продолговатого мозга почек . [3]

Примерами нарушений путей cNMP являются: мутации в генах каналов CNG связаны с дегенерацией сетчатки и цветовой слепотой ; [3] а сверхэкспрессия цитозольной или растворимой аденилатциклазы (sAC) связана с карциномой простаты человека. Было показано, что ингибирование sAC или нокдаун трансфекцией РНК-интерференции (RNAi) предотвращает пролиферацию клеток карциномы простаты. Регуляторный путь, по-видимому, является частью пути EPAC, а не пути PKA. [9]

Фосфодиэстеразы, основные регуляторы деградации cNMP, часто являются мишенями для терапии. Кофеин является известным ингибитором PDE, в то время как препараты, используемые для лечения эректильной дисфункции, такие как силденафил и тадалафил, также действуют посредством ингибирования активности фосфодиэстераз. [10]

Ссылки

  1. ^ abcdefg Beavo JA, Brunton LL (сентябрь 2002 г.). «Исследования циклических нуклеотидов — продолжают расширяться после полувека». Nat. Rev. Mol. Cell Biol . 3 (9): 710– 8. doi :10.1038/nrm911. PMID  12209131. S2CID  33021271.
  2. ^ abcdef Newton RP, Smith CJ (сентябрь 2004 г.). «Циклические нуклеотиды». Фитохимия . 65 (17): 2423– 37. doi :10.1016/j.phytochem.2004.07.026. PMID  15381406.
  3. ^ abcde Kaupp UB, Seifert R (июль 2002 г.). «Циклические нуклеотид-управляемые ионные каналы». Physiol. Rev. 82 ( 3): 769– 824. CiteSeerX 10.1.1.319.7608 . doi :10.1152/physrev.00008.2002. PMID  12087135. 
  4. ^ Сейферт, Р. (2015). "cCMP и cUMP: появляющиеся вторичные мессенджеры". Тенденции в биохимических науках . 40 (1): 8– 15. doi :10.1016/j.tibs.2014.10.008. PMID  25435399.
  5. ^ ab Гомельский, Марк (2011). "цАМФ, ц-ди-ГМФ, ц-ди-АМФ и теперь цГМФ: бактерии используют их все!". Молекулярная микробиология . 79 (3): 562– 565. doi :10.1111/j.1365-2958.2010.07514.x. PMC 3079424. PMID  21255104 . 
  6. ^ Нельсон, Дэвид; Майкл Кокс (2008). Lehninger Principles of Biochemistry (Пятое изд.). Нью-Йорк, Нью-Йорк: WH Freeman and Company. ISBN 978-0-7167-7108-1.
  7. ^ "Нумерация нуклеотидов". Университет Тулейна . Получено 9 мая 2013 г.
  8. ^ «Национальная медицинская библиотека — Медицинские предметные рубрики, Аденилатциклаза».
  9. ^ ab Flacke JP, Flacke H, Appukuttan A, et al. (Февраль 2013). «Растворимая аденилатциклаза типа 10 сверхэкспрессируется в карциноме простаты и контролирует пролиферацию клеток рака простаты». J. Biol. Chem . 288 (5): 3126– 35. doi : 10.1074/jbc.M112.403279 . PMC 3561535. PMID  23255611 . 
  10. ^ ab Bender AT, Beavo JA (сентябрь 2006 г.). «Циклические нуклеотидфосфодиэстеразы: молекулярная регуляция для клинического использования». Pharmacol. Rev. 58 ( 3): 488– 520. doi :10.1124/pr.58.3.5. PMID  16968949. S2CID  7397281.
  11. ^ Reinecke D, Schwede F, Genieser HG, Seifert R (2013). "Анализ субстратной специфичности и кинетики циклических нуклеотидных фосфодиэстераз с N'-метилантранилоилзамещенными пуриновыми и пиримидиновыми 3',5'-циклическими нуклеотидами методом флуоресцентной спектрометрии". PLOS ONE . ​​8 (1): e54158. Bibcode :2013PLoSO...854158R. doi : 10.1371/journal.pone.0054158 . PMC 3544816 . PMID  23342095. 
  12. ^ Rehmann H, Wittinghofer A, Bos JL (январь 2007 г.). «Захват циклических нуклеотидов в действии: снимки из кристаллографических исследований». Nat. Rev. Mol. Cell Biol . 8 (1): 63– 73. doi :10.1038/nrm2082. PMID  17183361. S2CID  7216248.
  13. ^ ab Wolter S, Golombek M, Seifert R (декабрь 2011 г.). «Дифференциальная активация цАМФ- и цГМФ-зависимых протеинкиназ циклическими пуриновыми и пиримидиновыми нуклеотидами». Biochem. Biophys. Res. Commun . 415 (4): 563– 6. doi :10.1016/j.bbrc.2011.10.093. PMID  22074826.
  14. ^ ab Bridges, D; Fraser ME; Moorhead GB (2005). "Циклические нуклеотидсвязывающие белки в геномах Arabidopsis thaliana и Oryza sativa". BMC Bioinformatics . 6 : 6. doi : 10.1186/1471-2105-6-6 . PMC 545951. PMID  15644130 . 
  15. ^ ab Eckly-Michel A, Martin V, Lugnier C (сентябрь 1997 г.). «Участие циклических нуклеотид-зависимых протеинкиназ в вазорелаксации, опосредованной циклическим АМФ». Br. J. Pharmacol . 122 (1): 158– 64. doi :10.1038/sj.bjp.0701339. PMC 1564898. PMID  9298542 . 
  16. ^ Holz GG (январь 2004 г.). «Epac: новый белок, связывающий цАМФ, в поддержку передачи сигнала, опосредованного рецептором глюкагоноподобного пептида-1, в бета-клетках поджелудочной железы». Диабет . 53 (1): 5–13 . doi :10.2337/diabetes.53.1.5. PMC 3012130. PMID  14693691 . 
  17. ^ Zhou Y, Zhang X, Ebright RH (июль 1993 г.). «Идентификация активирующей области белка-активатора катаболитного гена (CAP): изоляция и характеристика мутантов CAP, специфически дефектных в активации транскрипции». Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 90 (13): 6081– 5. Bibcode :1993PNAS...90.6081Z. doi : 10.1073/pnas.90.13.6081 . PMC 46871 . PMID  8392187. {{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  18. ^ Meiklejohn AL, Gralla JD (декабрь 1985 г.). «Вход РНК-полимеразы в lac-промотор». Cell . 43 (3 Pt 2): 769– 76. doi : 10.1016/0092-8674(85)90250-8 . PMID  3907860.
  19. ^ Деш М., Шиннер Э., Кес Ф., Хофманн Ф., Зайферт Р., Шлоссманн Дж. (сентябрь 2010 г.). «Циклический цитидин-3',5'-монофосфат (цЦМФ) передает сигналы через киназу цГМФ I». ФЭБС Летт . 584 (18): 3979– 84. doi : 10.1016/j.febslet.2010.07.059 . ПМИД  20691687.
  20. ^ Биво, Джозеф; Шаррон Фрэнсис; Майлз Хаусли (2010). Циклические нуклеотидные фосфодиэстеразы в здоровье и болезни . Бока-Ратон, Флорида: CRC Press. стр. 546. ISBN 9780849396687.
  21. ^ Сазерленд, Эрл; Робинсон GA; Бутчер RW (1968). «Некоторые аспекты биологической роли аденозин 3',5'-монофосфата (циклического АМФ)». Circulation . 37 (2): 279– 306. doi : 10.1161/01.CIR.37.2.279 .
  22. ^ Lincoln, TM; Cornwell TL (1991). «К пониманию механизма действия циклического АМФ и циклического ГМФ при релаксации гладких мышц». Blood Vessels . 28 ( 1– 3): 129– 37. doi :10.1159/000158852. PMID  1848122.
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Cyclic_nucleotide&oldid=1261379509"