Клональная анергия
Отсутствие реакции иммунной системы на чужеродные вещества

Анергия , в области иммунологии , характеризует отсутствие реакции защитных механизмов организма при столкновении с чужеродными веществами . Это явление включает в себя прямую индукцию периферической толерантности лимфоцитов . Когда человек находится в состоянии анергии, это означает, что его иммунная система неспособна создать типичный ответ против определенного антигена , как правило, собственного антигена. Термин анергия конкретно относится к лимфоцитам , которые проявляют неспособность реагировать на свой обозначенный антиген. Примечательно, что анергия представляет собой один из основных процессов, способствующих толерантности в иммунной системе, наряду с клональным удалением и иммунорегуляцией . [1] Эти процессы в совокупности действуют для изменения иммунного ответа, предотвращая непреднамеренное самоуничтожение, которое может возникнуть в результате сверхактивной иммунной системы.

Механизм

Это явление было впервые описано в В-лимфоцитах Густавом Носсалем и названо « клональной анергией ». Клоны В-лимфоцитов в этом случае все еще могут быть обнаружены живыми в кровообращении, но они неэффективны в формировании иммунных реакций. Позже Рональд Шварц и Марк Дженкинс описали аналогичный процесс, действующий в Т-лимфоците. Многие вирусы ( ВИЧ является наиболее экстремальным примером), по-видимому, используют использование иммунной системой индукции толерантности, чтобы уклониться от иммунной системы, хотя подавление специфических антигенов осуществляется меньшим количеством патогенов (в частности, Mycobacterium leprae ). [2]

На клеточном уровне «анергия» — это неспособность иммунной клетки выработать полноценный ответ против своей цели. В иммунной системе циркулирующие клетки, называемые лимфоцитами, образуют основную армию, которая защищает организм от патогенных вирусов , бактерий и паразитов . Существует два основных вида лимфоцитов — Т-лимфоциты и В-лимфоциты . Среди миллионов лимфоцитов в организме человека только несколько действительно специфичны для какого-либо конкретного инфекционного агента. Во время заражения эти несколько клеток должны быть рекрутированы и быстро размножены. Этот процесс, называемый «клональной экспансией», позволяет организму быстро мобилизовать армию клонов по мере необходимости. Такой иммунный ответ является упреждающим, и его специфичность обеспечивается уже существующими клонами лимфоцитов, которые расширяются в ответ на определенный антиген (процесс, называемый « клональной селекцией »). Затем эта специфическая клональная армия борется с патогеном до тех пор, пока организм не освободится от инфекции. После устранения инфекции клоны, которые больше не нужны, отмирают естественным образом.

Однако небольшое количество армии лимфоцитов организма способно реагировать с белками, которые обычно присутствуют в здоровом организме. Клональное расширение этих клеток может привести к аутоиммунным заболеваниям , при которых организм атакует сам себя. Чтобы предотвратить этот процесс, лимфоциты обладают внутренним механизмом контроля качества. Этот механизм отключает способность лимфоцитов расширяться, если триггером расширения оказывается собственный белок организма. Анергия Т-клеток может возникнуть, когда Т-клетка не получает соответствующей ко-стимуляции в присутствии специфического распознавания антигена. [2] Анергия В-клеток может быть вызвана воздействием растворимого циркулирующего антигена и часто отмечается снижением экспрессии поверхностного IgM и частичной блокадой внутриклеточных сигнальных путей. [2]

Молекулярный механизм индукции анергии в Т-лимфоцитах

Понимание молекулярного механизма индукции анергии в Т-лимфоцитах раскрывает сложное взаимодействие сигнальных путей, управляющих иммунными реакциями. При стимуляции рецептор Т-клеток (TCR) в сочетании с костимулирующими рецепторами организует комплексную активацию всех сигнальных путей Т-клеток , в совокупности называемую полной стимуляцией Т-клеток. Среди этих путей кальций-зависимая ветвь сигнализации лимфоцитов является особенно важной, запускаемой взаимодействием TCR . Это инициирует каскад, кульминацией которого является повышение внутриклеточной концентрации Ca +II [3] , критическое событие в активации Т-клеток. В таких условиях кальций-зависимая фосфатаза кальциневрин действует на фактор транскрипции NFAT , облегчая его транслокацию в ядро, где он регулирует экспрессию генов.

Расширяя эту сложность, во время полной стимуляции Т-клеток костимулирующий рецептор CD28 активирует PI3K и другие пути, увеличивая ядерные уровни ключевых факторов транскрипции, таких как rel , NF-κB и AP-1, сверх тех, которые индуцируются только активацией TCR. [3] Образование AP-1 , гетеродимера fos / jun , дополнительных комплексов с NFAT , создавая транскрипционный комплекс, имеющий решающее значение для экспрессии генов [4] , связанных с продуктивными ответами Т-клеток , включая IL-2 и его рецептор . [4]

Напротив, сигнализация TCR в отсутствие костимулирующих рецепторов преимущественно активирует кальциевую руку сигнального пути, что приводит к активации только NFAT . Однако без одновременной индукции AP-1 другими путями NFAT не может сформировать транскрипционный комплекс, необходимый для продуктивного ответа Т-клеток . Вместо этого NFAT гомодимеризуется, функционируя как транскрипционный фактор, который вызывает анергию в лимфоците. [5]

Гомодимеры NFAT играют прямую роль в экспрессии генов, связанных с анергией, таких как убиквитинлигаза GRAIL и протеаза каспаза 3. [ 5] Кроме того, анергизированные клетки демонстрируют сниженные уровни экспрессии IL-2 , TNFα и IFNγ , характерные для продуктивного ответа, в то же время способствуя выработке противовоспалительного цитокина IL-10 . [3] Хотя три белка NFAT — NFAT1, NFAT2 и NFAT4 — предустановлены в Т-клетках, они демонстрируют некоторую избыточность. [5]

В контексте презентации антигена антигенпрезентирующими клетками (АПК) Т-лимфоциты подвергаются продуктивному ответу, когда антиген представлен соответствующим образом, активируя костимулирующие рецепторы Т-клеток. Однако, встреча с антигенами, не представленными АПК , или слабо представленными антигенами вызывает анергические реакции в Т-клетках. [5] Примечательно, что сильная стимуляция через IL-2 или TCR /костимулирующие рецепторы может преодолеть анергию, подчеркивая динамическую природу иммунной регуляции. [3] [4]

Более того, недавние исследования пролили свет на роль регуляторных Т-клеток (Tregs) в модуляции Т-клеточных ответов и поддержании иммунной толерантности. Tregs, характеризующиеся экспрессией фактора транскрипции Foxp3, оказывают иммуносупрессивное действие, ингибируя активацию и функцию эффекторных Т-клеток. [5] Важно, что Tregs могут напрямую взаимодействовать с анергическими Т-клетками, еще больше усиливая их состояние невосприимчивости и способствуя периферической толерантности. Это взаимодействие включает различные механизмы, включая секрецию ингибирующих цитокинов, таких как IL-10 и TGF-β, а также зависимое от контакта с клетками подавление, опосредованное молекулами, такими как CTLA-4. [3] Понимание сложных перекрестных помех между Tregs и анергическими Т-клетками дает ценную информацию о поддержании иммунного гомеостаза и имеет значение для терапевтических стратегий, направленных на модуляцию иммунных ответов при аутоиммунных заболеваниях и трансплантации. [4] [5]

Клиническое значение

Анергия может быть использована в терапевтических целях. Иммунный ответ на пересадку трансплантированных органов и тканей может быть минимизирован без ослабления всей иммунной системы — побочного эффекта иммунодепрессантов, таких как циклоспорин . Анергия также может быть использована для того, чтобы заставить активированные лимфоциты стать невосприимчивыми при аутоиммунных заболеваниях, таких как сахарный диабет , рассеянный склероз и ревматоидный артрит . [1] Аналогичным образом, предотвращение анергии в ответ на опухолевый рост может помочь в противоопухолевых реакциях. [6] Она также может быть использована для иммунотерапевтического лечения аллергии. [7]

Доминирующая толерантность

Доминантная и рецессивная толерантность являются формами периферической толерантности (другая толерантность помимо периферической является центральной толерантностью ). Если так называемая рецессивная толерантность связана с анергизированными лимфоцитами, как описано выше, при доминирующей форме толерантности из наивных Т-лимфоцитов развиваются специализированные клетки T-reg , которые активно подавляют иммунный ответ . Подобно рецессивной толерантности, беспрепятственная передача сигналов NFAT также важна для индукции T-reg . В этом случае путь NFAT активирует другой фактор транскрипции – FOXP3 [8] , который является маркером T-reg и участвует в их генетической программе. [4] [9]

Тестирование

Система «Multitest Mérieux» или «CMI Multitest» (Multitest IMC, Istituto Merieux Italia, Рим, Италия) используется в качестве общего теста на уровень клеточного иммунитета . Это внутрикожный тест реактивности кожи (аналогичный туберкулиновым тестам ), в котором контроль ( глицерин ) используется с семью антигенами бактериального или грибкового происхождения ( столбнячный анатоксин , туберкулин , дифтерия , стрептококк , кандида , трихофитон и протей ). В этом тесте реакции классифицируются в зависимости от количества антигенов, вызывающих ответ, и суммарной степени реакции кожи на все семь антигенов. Здесь анергия определяется как область реактивности кожи 0–1 мм, гипоергия – как реакция 2–9 мм в ответ на менее чем три антигена, нормергия – как реакция 10–39 мм или на три или более антигенов, а гиперергия – для реакции 40 мм или более. [10] [11] [12]

Экспериментальные подходы к изучению анергии

Различные химикаты, индуцирующие/ингибирующие описанные сигнальные пути Т-клеток, могут быть использованы для изучения анергии. Анергия в Т-клетках может быть вызвана иономицином , ионофором, способным искусственно повышать внутриклеточную концентрацию ионов кальция . [ необходима цитата ]

Наоборот, хелаторы Ca +II , такие как EGTA, могут изолировать ионы кальция , делая их неспособными вызывать анергию. Блокирование пути, ведущего к анергии, может быть также осуществлено циклоспорином А , который способен ингибировать кальциневрин — фосфатазу, ответственную за дефосфорилирование NFAT , запуская его активацию.

PMA , форбол 12-миристат 13-ацетат, вместе с иономицином используется для индукции полной активации Т-клеток путем имитации сигналов, которые естественным образом поступают при активации TCR /костимулирующих рецепторов. [3]

Ссылки

  1. ^ ab Schwartz RH (август 1993). "Т-клеточная анергия". Scientific American . 269 (2): 61– 71. doi :10.1038/scientificamerican0893-62. PMID  8351512.
  2. ^ abc Janeway Jr CA , Travers P, Walport M, Shlomchik M (2001). Иммунобиология (Пятое изд.). Нью-Йорк и Лондон: Garland Science. ISBN 0-8153-4101-6.
  3. ^ abcdef Macián F, García-Cózar F, Im SH, Horton HF, Byrne MC, Rao A (июнь 2002 г.). «Транскрипционные механизмы, лежащие в основе толерантности лимфоцитов». Cell . 109 (6): 719– 731. doi : 10.1016/S0092-8674(02)00767-5 . PMID  12086671.
  4. ^ abcde Rudensky AY, Gavin M, Zheng Y (июль 2006 г.). «FOXP3 и NFAT: партнеры в толерантности». Cell . 126 (2): 253– 256. doi : 10.1016/j.cell.2006.07.005 . PMID  16873058.
  5. ^ abcdef Soto-Nieves N, Puga I, Abe BT, Bandyopadhyay S, Baine I, Rao A, Macian F (апрель 2009 г.). «Транскрипционные комплексы, образованные димерами NFAT, регулируют индукцию толерантности Т-клеток». Журнал экспериментальной медицины . 206 (4): 867– 876. doi :10.1084/jem.20082731. PMC 2715123. PMID  19307325 . 
  6. ^ Saibil SD, Deenick EK, Ohashi PS (декабрь 2007 г.). «Звук тишины: модуляция анергии в Т-лимфоцитах». Current Opinion in Immunology . 19 (6): 658– 664. doi :10.1016/j.coi.2007.08.005. PMID  17949964.
  7. ^ Ролланд Дж., О'Хехир Р. (декабрь 1998 г.). «Иммунотерапия аллергии: анергия, делеция и иммунное отклонение». Current Opinion in Immunology . 10 (6): 640– 645. doi :10.1016/s0952-7915(98)80082-4. PMID  9914222.
  8. ^ Tone Y, Furuuchi K, Kojima Y, Tykocinski ML, Greene MI, Tone M (февраль 2008 г.). «Smad3 и NFAT взаимодействуют, чтобы вызвать экспрессию Foxp3 через его энхансер». Nature Immunology . 9 (2): 194– 202. doi :10.1038/ni1549. PMID  18157133. S2CID  7005085.
  9. ^ Hermann-Kleiter N, Baier G (апрель 2010 г.). «NFAT дергает за ниточки во время эффекторных функций CD4+ T-хелперных клеток». Blood . 115 (15): 2989– 2997. doi : 10.1182/blood-2009-10-233585 . PMID  20103781.
  10. ^ Мюллер Н., Шнайдер Т., Цейтц М., Март Т. (2001). «Болезнь Уиппла: новые аспекты патогенеза и диагностики» (PDF) . Acta Endoscopica . 31 : 243–253 . doi :10.1007/BF03020891. S2CID  30195122.
  11. ^ Spornraft P, Fröschl M, Ring J, Meurer M, Goebel FD, Ziegler-Heitbrock HW и др. (июль 1988 г.). "Соотношение T4/T8 и абсолютное количество клеток T4 на разных клинических стадиях саркомы Капоши при СПИДе" (PDF) . The British Journal of Dermatology . 119 (1): 1– 9. doi :10.1111/j.1365-2133.1988.tb07095.x. PMID  3261596. S2CID  29214452. Архивировано из оригинала (PDF) 2011-06-11.
  12. ^ De Flora S, Grassi C, Carati L (июль 1997 г.). «Ослабление симптоматики, подобной гриппу, и улучшение клеточно-опосредованного иммунитета при длительном лечении N-ацетилцистеином». The European Respiratory Journal . 10 (7): 1535–1541 . doi : 10.1183/09031936.97.10071535 . PMID  9230243.

Дальнейшее чтение

  • Дженкинс МК (февраль 1992 г.). «Роль клеточного деления в индукции клональной анергии». Immunology Today . 13 (2): 69– 73. doi :10.1016/0167-5699(92)90137-V. PMID  1349483.
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Клональная_анергия&oldid=1231341832#Тестирование"