Нодуларин
Нодуларин-Р
2d структура пептида Нодуларина-Р.
Имена
Другие имена
Цикло[(2 S ,3 S ,4 E ,6 E ,8 S ,9 S )-3-амино-9-метокси-2,6,8-триметил-10-фенил-4,6-декадиеноил-D-γ-глутамил-(2 Z )-2-(метиламино)-2-бутеноил-(3 S )-3-метил- D -β-аспартил- L -аргинил]
Идентификаторы
  • 118399-22-7 проверятьИ
3D модель ( JSmol )
  • Интерактивное изображение
ХЭБИ
  • ЧЕБИ:80043 проверятьИ
ChEMBL
  • ChEMBL108308 проверятьИ
ChemSpider
  • 10471625 проверятьИ
Номер ЕС
  • 621-437-9
КЕГГ
  • С15713 проверятьИ
CID PubChem
  • 14217092
УНИИ
  • 0979BIK2QU проверятьИ
  • DTXSID60880022
  • ИнЧИ=1S/C41H60N8O10/c1-8-31-38(54)48-34(40(57)58)26(5)36(52)46-29(15-12-20-44-41(42) 43)37(53)45-28(25(4)35(51)47-30(39(55)56)18-19-33(50)49(31)6)17-16-23(2) 21-24(3)32(59-7)22-27-13-10-9-11-14- 27/ч8-11,13-14,16-17,21,24-26,28-30,32,34H,12,15,18-20,22H2,1-7H3,(H,45,53)( Н,46,52)(Н,47,51)(Н,48,54)(Н,55,56)(Н,57,58)(Н4,42,43,44)/б17-16+,23 -21+,31-8-/т24-,25-,26-,28-,29-,30+,32-,34+/м0/с1 ☒Н
    Ключ: IXBQSRWSVIBXNC-HSKGSTCASA-N ☒Н
  • С/С=С\1/С(=O)N[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@H](CCC(=O)N1C)C(=O)O)C)/С=С/С(=C/[C@H](C)[C@H](CC2=CC=CC=C2)OC)/С)CCCNC(=N)N)C)C(=O)O
Характеристики
С 41 Н 60 Н 8 О 10
Молярная масса824,977  г·моль −1
Опасности
Маркировка СГС :
GHS06: ТоксичноGHS07: Восклицательный знак
Опасность
Х300 , Х310 , Х315 , Х317 , Х319 , Х330 , Х335
P260 , P261 , P262 , P264 , P270 , P271 , P272 , P280 , P284 , P301+P310 , P302+P350 , P302 +P352 , P304+P340 , P305+P351+P338 , P310 , 2 , П320 , П321 , П322 , P330 , P332+P313 , P333+P313 , P337+P313 , P361 , P362 , P363 , P403+P233 , P405 , P501
Если не указано иное, данные приведены для материалов в стандартном состоянии (при 25 °C [77 °F], 100 кПа).
☒Н проверить  ( что такое   ?)проверятьИ☒Н
Химическое соединение

Нодулярины — это мощные токсины, вырабатываемые цианобактерией Nodularia spumigena [ 1] и другими. [2] Эта водная фотосинтетическая цианобактерия образует видимые колонии, которые проявляются в виде цветения водорослей в солоноватых водоемах по всему миру. [3] Цветение Nodularia spumigena в конце лета является одним из крупнейших массовых проявлений цианобактерий в мире. Цианобактерии состоят из множества токсичных веществ, в первую очередь из микроцистинов и нодуляринов: их нелегко дифференцировать. Между ними существует значительная гомология структуры и функции, и микроцистины были изучены более подробно. Из-за этого факты из микроцистинов часто распространяются на нодулярины. [4]

Нодуларин-R является преобладающим вариантом токсина, хотя на сегодняшний день обнаружено 10 вариантов нодуларина. Нодуларины являются циклическими нерибосомальными пентапептидами и содержат несколько необычных непротеиногенных аминокислот, таких как N-метил-дидегидроаминомасляная кислота и β-аминокислота ADDA . Эти соединения являются относительно стабильными: свет, температура и микроволны мало влияют на деградацию соединений. [5]

Нодуларины часто приписывают гастроэнтериту, аллергическим реакциям раздражения и заболеваниям печени. [6] Нодуларин-R наиболее известен как мощный гепатотоксин, который может вызвать серьезные повреждения печени человека и других животных. Предельная концентрация ВОЗ в питьевой воде для нодуларинов (расширенная версия микроцистинов-LR) составляет 1,5 мкг/л. [7]

Физико-химические свойства

Nodularin-R имеет молекулярную формулу C41H60N8O10 и среднюю молекулярную массу 824,963 г / моль . Соединение имеет 8 определенных стереоцентров. [8] Это твердое вещество. В метаноле нодулярин растворим в концентрации 2 мг/мл. [ 9] Он медленно распадается при температурах выше 104F , pH менее 1 и pH более 9. [10] Нодулярины, как правило, устойчивы к распаду посредством гидролиза и окисления в водных условиях. [11] Опасными продуктами распада нодуляринов являются оксид углерода и диоксид углерода. [12]

Базовая структура для структуры нодулярина - D-Masp 1 - Z 2 -Adda 3 -D-γ-Glu 4 - Mdhb 5 , где Z - вариабельная аминокислота; систематическое название "нодулярин - Z " (сокращенно NOD- Z ) затем присваивается на основе однобуквенного кода (если доступен; в противном случае - более длинный код) аминокислоты. Для обычного NOD-R аминокислота Z - аргинин . [ 13]

Механизм действия

Метаболизм

Нодуларин в первую очередь нацелен на печень, хотя нодуларины также накапливаются в крови, кишечнике и почках. [14] В печени это нацеливание приводит к повреждению цитоскелета, некрозу и быстрому образованию пузырей гепатоцитов . Гибель клеток и быстрое образование пузырей также разрушают более мелкие кровеносные сосуды печени. Повреждение приводит к скоплению крови в печени, что может привести к увеличению веса печени на 100%. Смерть от отравления нодуларином наступает от этого геморрагического шока. Это быстродействующее вещество, которое наступает в течение нескольких часов после приема высокой дозы. [15]

На молекулярном уровне и более подробно, нодуларин обрабатывается сложным образом, чтобы вызвать токсические эффекты. Во время пищеварения нодуларины диффундируют из тонкого кишечника в печень из-за активного поглощения неспецифическим органическим анионным транспортером в транспортной системе переносчика желчных кислот. Этот транспортер экспрессируется в желудочно-кишечном тракте, почках, мозге и печени. [16] Попав в печень, нодуларин ингибирует три ключевых фермента, в частности, каталитические единицы серин/треониновых протеинфосфатаз: протеинфосфатазу 1 (PP-1) и протеинфосфатазу 2A (PP-2A) и протеинфосфатазу 3 (PP-3). [17] Эти ферменты действуют, удаляя фосфат из белка, ингибируя функцию белка.

Особое внимание уделено нодулярину, являющемуся ключевым местом взаимодействия с протеинфосфатазой, что приводит к ингибированию фермента.

Первоначальное нековалентное взаимодействие, включающее боковую цепь ADDA (особенно там, где ADDA имеет двойную связь 6E) нодулярина и свободную D-глутамилкарбоксильной группы циклической структуры фосфатазы, является источником токсичности. Группа ADDA блокирует активность фермента (фосфатазы), взаимодействуя с гидрофобной бороздкой и препятствуя доступу субстрата к щели активного центра. Взаимодействия связи токсин-фосфатаза (нодулярин-PP-1, нодулярин-PP-2A) чрезвычайно сильны. Это приводит к ингибированию активности фермента. Следует отметить, что нодулярины отличаются от микроцистинов в этом: нодулярины связываются нековалентно с протеинфосфатазами, тогда как микроцистины связываются ковалентно. [18]

Дальнейшее взаимодействие включает ковалентную связь Михаэля-добавления электрофильного α, β ненасыщенного карбонила остатка метилдегидроаланина на нодулярине с тиолом цистеина 273 на PP-1. [19] Хотя ковалентная связь на этапе 2 не является существенной для ингибирования активности фермента, она помогает опосредовать активность. Без этой ковалентной связи наблюдается более чем 10-кратное снижение сродства нодулярина к фосфатазе. [20] Ингибирование протеинфосфатаз приводит к увеличению фосфорилирования цитоскелетных белков и связанных с цитоскелетом белков. Гиперфосфорилирование промежуточных филаментов клетки, в частности цитокератина 8 и цитокератина 18 , является основной причиной белкового дисбаланса. Белковый дисбаланс стимулирует перераспределение и перестройку этих белков, что изменяет морфологию всей клетки и целостность мембраны. В частности, это перераспределение приводит к коллапсу актиновых микрофиламентов в цитоскелете гепатоцитов и дислокации a-актинина и талина . Контакт с соседними клетками уменьшается, а синусоидальные капилляры теряют стабильность, что быстро приводит к внутрипеченочному кровоизлиянию и часто приводит к серьезному нарушению функции печени или смерти. [21]

Реактивные окислительные виды

Нодулярины также участвуют в образовании активных окислительных форм (ROS), в частности, супероксидных и гидроксильных радикалов, которые впоследствии вызывают окислительное повреждение ДНК посредством перекисного окисления липидов, белков и ДНК по неизвестному механизму. [22]

Активность, способствующая развитию опухолей

Нодулярины привлекли большое внимание как канцерогенная угроза, поскольку бактерии обладают опухолеинициирующей и опухолепромотирующей активностью. Их опухолепромотирующая активность намного сильнее, чем у микроцистинов; считается, что это связано с меньшей кольцевой структурой нодуляринов, что позволяет им легче проникать в гепатоциты. Эта опухолепромотирующая активность достигается посредством индуцированной экспрессии генов TNF-альфа и протоонкогенов , хотя точный механизм неизвестен. Кроме того, продукты генов-супрессоров опухолей ретинобластомы и p53 инактивируются фосфорилированием (описанным выше). Если супрессор опухолей инактивируется, вероятно, произойдет рост опухоли.

С точки зрения общественного здравоохранения и эпидемиологии, существует взаимосвязь первичного рака печени в районах Китая с нодуляринами и микроцистинами в воде прудов, канав, рек и мелких колодцев. [23]

Эксперименты на крысах, где животные подвергались воздействию нелетальных доз нодулярина, предоставили доказательства его канцерогенности посредством инициирующей и стимулирующей опухоль активности. Это достигается путем ингибирования PP-1 и PP-2A. Нодулярины были вовлечены в экспрессию онкогенов и генов-супрессоров опухолей фактора некроза опухоли-альфа , c-jun , jun-B, jun-D, c-fos , fos-B и экспрессии генов fra-1 . Для лучшего понимания канцерогенности нодуляринов необходимо больше данных. [24]

Медицинские аспекты

Симптомы

Симптомы воздействия включают волдыри вокруг рта, боль в горле, головную боль, боль в животе, тошноту и рвоту, диарею, сухой кашель и пневмонию. [25] Если нелетальные дозы потребляются в течение длительного времени, повреждение печени может проявиться в виде хронических симптомов заболевания печени. Эти симптомы включают желтуху, легкое кровотечение, вздутие живота, психическую дезориентацию или спутанность сознания, сонливость или кому.

Нодулярины обычно поражают водную жизнь, такую ​​как рыбы и растения. Однако в некоторых случаях нодулярины были упомянуты в качестве причин смерти собак, овец и людей (Доусон и др.). Отравление нодулярином не очень распространено среди людей: очень мало случаев были зарегистрированы и подтверждены как отравление нодулярином.

Контакт

Нодулярины могут вызывать симптомы при приеме внутрь, вдыхании и чрескожном контакте. Методы воздействия включают аспирацию бактерий, воздействие на кожу, прием внутрь и/или вдыхание во время любительских видов спорта, профессиональной рыбалки или бытового использования, такого как принятие душа. [26] Обычные процессы очистки воды не полностью удаляют нодулярины и микроцистины из сырой воды. [27] Нодулярины также могут попадать в организм через загрязненную питьевую воду или загрязненные морепродукты. В частности, нодулярины были обнаружены в относительно высоких концентрациях в балтийских моллюсках, синих мидиях, камбале, треске и трехиглой колюшке и относительно более низких концентрациях в сельди и лососе. [28] Кроме того, было задокументировано, что нодулярины попадают в организм человека через загрязненную воду во время диализа почек. [29] Порывы ветра могут распространять вещества из цветущих цианобактерий на расстояние до 10 км, увеличивая площадь потенциального воздействия.

Токсикология

В настоящее время концентрации токсинов обычно определяются как масса нодуляринов внутри клеток и растворенных в определенном объеме воды. Предварительный норматив безопасности нодуляринов составляет 1 мкг/л. Летальная доза (LD) пероральной токсичности оценивается по микроцистинам и сообщается как 5 мг/кг. Токсичность нодуляринов, основанная на LD и ингаляционной токсичности, сопоставима с токсичностью химических фосфорорганических нервно-паралитических агентов. [30]

Уход

Поскольку отравление нодулярином встречается редко, и по-прежнему сложно однозначно отличить отравление от нодуляринов, стандартного метода лечения не существует. Кроме того, поскольку нодулярины и микроцистины оказывают быстрое и необратимое повреждение печени, терапия имеет мало или вообще не имеет значения. Хроническое воздействие низких концентраций одинаково пагубно для печени. [31] Следует принимать серьезные меры предосторожности, чтобы избежать воздействия. [32]

Исследования показали, что лечение мелатонином во время и после него (доза: 15 мг/кг массы тела) может иметь защитные функции против окислительного стресса и повреждений, вызванных нодуляринами. [33]

Безопасность

К группам риска отравления нодуларином относятся люди, животные и растения, живущие в радиусе 10 км от побережья и озерных территорий. Кроме того, повышенному риску подвергаются люди в возрасте 50 лет и старше.

Для снижения риска можно применять правила безопасности, в частности, касающиеся стандартов чистоты питьевой воды. Микроорганизмы доказали свою эффективность в биодеградации и удалении нодуляринов, что может быть полезно для контроля цветения цианобактерий в системах общественного водоснабжения. Защитная одежда и физическое избегание областей видимого цветения цианобактерий помогают снизить случайные воздействия.

Синтез

Синтез нодуляринов в настоящее время не очень хорошо изучен. Биосинтез нодуляринов нерибосомный. Синтез осуществляется мультиферментными комплексами, включая пептидсинтетазы, полипептидсинтетазы и ферменты адаптации. Генный кластер из N. spumigena секвенирован, и его функциональность выведена из знаний о связанных генах биосинтеза микроцистина. [34]

Нодулярины также могут вырабатываться другими цианобактериями. Некоторые штаммы Nostoc, живущие в симбиозе с растениями, вырабатывают нодулярин; другие штаммы вырабатывают микроцистин. Обсуждался вопрос о том, какой класс соединений был исходным гепатотоксином: недавние авторы утверждают, что нодулярин произошел от механизма синтеза микроцистина, [2] [35], тогда как некоторые более старые статьи поддерживают противоположное. [36]

Нодуларин, обнаруженный в морской губке Theonella swinhoei , нодуларин-V в систематической номенклатуре, более известен какмотупорин . Неясно, как губка вырабатывает это химическое вещество, есть предположение, что оно могло произойти от симбионта цианобактерий.[37]

История

Первый задокументированный случай отравления нодуларином произошел у животного (овцы) в Австралии в 1878 году. Химическая структура нодуларина-R была идентифицирована в 1988 году. В Каруару, Бразилия, в 1996 году диализные растворы из местного водоема были загрязнены сине-зелеными водорослями. Пациенты, проходившие гемодиализ, подвергались воздействию этих растворов, у 100 из 131 развилась острая печеночная недостаточность, а 52 из 131 пациента умерли после развития токсического гепатита. [38]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Sivonen K, Kononen K, Carmichael WW, Dahlem AM, Rinehart KL, Kiviranta J, Niemela SI (1989). «Распространение гепатотоксичной цианобактерии Nodularia spumigena в Балтийском море и структура токсина». Appl. Environ. Microbiol . 55 (8): 1990–5. Bibcode :1989ApEnM..55.1990S. doi :10.1128/aem.55.8.1990-1995.1989. PMC  202992 . PMID  2506812.
  2. ^ ab Gehringer, Michelle M; Adler, Lewis; Roberts, Alexandra A; Moffitt, Michelle C; Mihali, Troco K; Mills, Toby JT; Fieker, Claus; Neilan, Brett A (октябрь 2012 г.). «Нодуларин, цианобактериальный токсин, синтезируется in planta симбиотическим Nostoc sp». Журнал ISME . 6 (10): 1834–1847. doi :10.1038/ismej.2012.25. PMC 3446798. PMID 22456448  . 
  3. ^ Чен, Юн; Шен, Даньфэн; Фанг, Данджун (21 октября 2013 г.). «Нодулярины при отравлениях». Клиника Химика Акта . 425 : 18–29. doi : 10.1016/j.cca.2013.07.005. ПМИД  23872223.
  4. ^ Чен, Юн; Шен, Даньфэн; Фанг, Данджун (21 октября 2013 г.). «Нодулярины при отравлениях». Клиника Химика Акта . 425 : 18–29. doi : 10.1016/j.cca.2013.07.005. ПМИД  23872223.
  5. ^ Чен, Юн; Шен, Даньфэн; Фанг, Данджун (21 октября 2013 г.). «Нодулярины при отравлениях». Клиника Химика Акта . 425 : 18–29. doi : 10.1016/j.cca.2013.07.005. ПМИД  23872223.
  6. ^ Доусон, Р. М. (1998). «Токсикология микроцистинов». Toxicon . 36 (7): 953–962. doi :10.1016/S0041-0101(97)00102-5. PMID  9690788.
  7. ^ "Нодуларин". Вещества биологического интереса, Бактериальный токсин, Природный токсин . SelfDecode . Получено 30 апреля 2017 г. .
  8. ^ "Нодуларин". ChemSpider . Королевское химическое общество.
  9. ^ "Нодуларин". Sigma-Aldrich . Sigma-Aldrich . Получено 2017-04-30 .
  10. ^ "Нодуларин". Вещества биологического интереса, Бактериальный токсин, Природный токсин . SelfDecode . Получено 30 апреля 2017 г. .
  11. ^ "Нодуларин". Вещества биологического интереса, Бактериальный токсин, Природный токсин . SelfDecode . Получено 30 апреля 2017 г. .
  12. ^ "Nodularin". База данных открытой химии PubChem . Национальный институт здравоохранения.
  13. ^ Кангур, К; Мерилуото, Дж; Спуф, Л; Таннер, Р (2005). «Гепатотоксичные пептиды цианобактерий в пресноводных водоемах Эстонии и прибрежных морских водах». Труды Эстонской академии наук. Биология. Экология . 54 (1): 40. doi : 10.3176/biol.ecol.2005.1.03 . S2CID  240466873.
  14. ^ Чен, Юн; Шен, Даньфэн; Фанг, Данджун (21 октября 2013 г.). «Нодулярины при отравлениях». Клиника Химика Акта . 425 : 18–29. doi : 10.1016/j.cca.2013.07.005. ПМИД  23872223.
  15. ^ Доусон, Р. М. (1998). «Токсикология микроцистинов». Toxicon . 36 (7): 953–962. doi :10.1016/S0041-0101(97)00102-5. PMID  9690788.
  16. ^ Zegura, Bojana; Straser, Alja; Filipic, Metka (январь–апрель 2011 г.). «Генотоксичность и потенциальная канцерогенность цианобактериальных токсинов — обзор». Обзоры в Mutation Research . 727 (1–2): 16–41. doi :10.1016/j.mrrev.2011.01.002. PMID  21277993.
  17. ^ Охта, Т; Суеока, Э; Иида, Н; Комори, А; Суганума, М; Нишиваки, Р; Татемацу, М; Ким, С.Дж.; Кармайкл, WW; Фуджики, Х (1994). «Нодуларин, мощный ингибитор протеинфосфатаз 1 и 2А, является новым канцерогеном окружающей среды в печени самцов крыс F344». Исследования рака . 54 (24): 6402–6. ПМИД  7527297.
  18. ^ Чен, Юн; Шен, Даньфэн; Фанг, Данджун (21 октября 2013 г.). «Нодулярины при отравлениях». Клиника Химика Акта . 425 : 18–29. doi : 10.1016/j.cca.2013.07.005. ПМИД  23872223.
  19. ^ Чен, Юн; Шен, Даньфэн; Фанг, Данджун (21 октября 2013 г.). «Нодулярины при отравлениях». Клиника Химика Акта . 425 : 18–29. doi : 10.1016/j.cca.2013.07.005. ПМИД  23872223.
  20. ^ Доусон, Р. М. (1998). «Токсикология микроцистинов». Toxicon . 36 (7): 953–962. doi :10.1016/S0041-0101(97)00102-5. PMID  9690788.
  21. ^ Чен, Юн; Шен, Даньфэн; Фанг, Данджун (21 октября 2013 г.). «Нодулярины при отравлениях». Клиника Химика Акта . 425 : 18–29. doi : 10.1016/j.cca.2013.07.005. ПМИД  23872223.
  22. ^ Чен, Юн; Шен, Даньфэн; Фанг, Данджун (21 октября 2013 г.). «Нодулярины при отравлениях». Клиника Химика Акта . 425 : 18–29. doi : 10.1016/j.cca.2013.07.005. ПМИД  23872223.
  23. ^ Доусон, Р. М. (1998). «Токсикология микроцистинов». Toxicon . 36 (7): 953–962. doi :10.1016/S0041-0101(97)00102-5. PMID  9690788.
  24. ^ Zegura, Bojana; Straser, Alja; Filipic, Metka (январь–апрель 2011 г.). «Генотоксичность и потенциальная канцерогенность цианобактериальных токсинов — обзор». Обзоры в Mutation Research . 727 (1–2): 16–41. doi :10.1016/j.mrrev.2011.01.002. PMID  21277993.
  25. ^ «Как люди подвергаются воздействию цианобактерий и цианотоксинов?». Данные о политике в области питательных веществ — воздействие на здоровье и окружающую среду . EPA.gov. 2014-06-19.
  26. ^ Чен, Юн; Шен, Даньфэн; Фанг, Данджун (21 октября 2013 г.). «Нодулярины при отравлениях». Клиника Химика Акта . 425 : 18–29. doi : 10.1016/j.cca.2013.07.005. ПМИД  23872223.
  27. ^ Доусон, Р. М. (1998). «Токсикология микроцистинов». Toxicon . 36 (7): 953–962. doi :10.1016/S0041-0101(97)00102-5. PMID  9690788.
  28. ^ Чен, Юн; Шен, Даньфэн; Фанг, Данджун (21 октября 2013 г.). «Нодулярины при отравлениях». Клиника Химика Акта . 425 : 18–29. doi : 10.1016/j.cca.2013.07.005. ПМИД  23872223.
  29. ^ Доусон, Р. М. (1998). «Токсикология микроцистинов». Toxicon . 36 (7): 953–962. doi :10.1016/S0041-0101(97)00102-5. PMID  9690788.
  30. ^ Доусон, Р. М. (1998). «Токсикология микроцистинов». Toxicon . 36 (7): 953–962. doi :10.1016/S0041-0101(97)00102-5. PMID  9690788.
  31. ^ Zegura, Bojana; Straser, Alja; Filipic, Metka (январь–апрель 2011 г.). «Генотоксичность и потенциальная канцерогенность цианобактериальных токсинов — обзор». Обзоры в Mutation Research . 727 (1–2): 16–41. doi :10.1016/j.mrrev.2011.01.002. PMID  21277993.
  32. ^ Доусон, Р. М. (1998). «Токсикология микроцистинов». Toxicon . 36 (7): 953–962. doi :10.1016/S0041-0101(97)00102-5. PMID  9690788.
  33. ^ Ланкофф, А. (2002). «Защитный эффект мелатонина против окислительного стресса, вызванного нодулярином». Архивы токсикологии . 76 (3): 158–165. doi :10.1007/s00204-001-0310-x. PMID  11967621. S2CID  29383232.
  34. ^ Zegura, Bojana; Straser, Alja; Filipic, Metka (январь–апрель 2011 г.). «Генотоксичность и потенциальная канцерогенность цианобактериальных токсинов — обзор». Обзоры в Mutation Research . 727 (1–2): 16–41. doi :10.1016/j.mrrev.2011.01.002. PMID  21277993.
  35. ^ Rantala, Anne; Fewer, David P.; Hisbergues, Michael; Rouhiainen, Leo; Vaitomaa, Jaana; Börner, Thomas; Sivonen, Kaarina (13 января 2004 г.). «Филогенетические доказательства ранней эволюции синтеза микроцистина». Труды Национальной академии наук . 101 (2): 568–573. Bibcode : 2004PNAS..101..568R. doi : 10.1073/pnas.0304489101 . PMC 327188. PMID  14701903 . 
  36. ^ Кристиансен, Г.; Фастнер, Дж.; Эрхард, М.; Бёрнер, Т.; Диттманн, Э. (январь 2003 г.). «Биосинтез микроцистина в планктотриксе: гены, эволюция и манипуляция». Журнал бактериологии . 185 (2): 564–72. doi :10.1128/JB.185.2.564-572.2003. PMC 145317. PMID  12511503. 
  37. ^ Wegerski, Christopher J.; Hammond, Joshua; Tenney, Karen; Matainaho, Teatulohi; Crews, Phillip (1 января 2007 г.). «Удачное открытие популяций губок Theonella swinhoei, содержащих изомотупорин». Journal of Natural Products . 70 (1): 89–94. doi :10.1021/np060464w. PMC 4028065 . PMID  17253855. 
  38. ^ Доусон, Р. М. (1998). «Токсикология микроцистинов». Toxicon . 36 (7): 953–962. doi :10.1016/S0041-0101(97)00102-5. PMID  9690788.
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Нодуларин&oldid=1136340552"