Сорафениб
Химическое соединение

Сорафениб
Клинические данные
Торговые наименованияНексавар, другие
Другие именаСорафениба тозилат
AHFS / Drugs.comМонография
МедлайнПлюса607051
Данные лицензии
  • ЕС  EMA :  по ИНН
  • US  DailyMed :  Сорафениб
  •  FDA США : Сорафениб

Категория беременности
  • АУ : Д
Пути
введения		Через рот
код АТС
Правовой статус
Правовой статус
  • AU : S4 (только по рецепту)
  • CA : только ℞
  • Великобритания : POM (только по рецепту)
  • США : только ℞ [1]
  • ЕС : только по рецепту [2]
Фармакокинетические данные
Биодоступность38–49%
Связывание с белками99,5%
Метаболизм Окисление печени и глюкуронирование ( опосредованное CYP3A4 и UGT1A9 )
Период полувыведения25–48 часов
ВыделениеКал (77%) и моча (19%)
Идентификаторы
  • 4-[4-[[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]карбамоиламино]
    фенокси]- N -метилпиридин-2-карбоксамид
Номер CAS
  • 284461-73-0
CID PubChem
  • 216239
ИУФАР/БПС
  • 5711
DrugBank
  • DB00398
ChemSpider
  • 187440
УНИИ
  • 9ZOQ3TZI87
КЕГГ
  • Д08524
  • Д06272
ХЭБИ
  • ЧЕБИ:50924
ChEMBL
  • ChEMBL1336
PDB-лиганд
  • BAX ( PDBe , RCSB PDB )
Панель инструментов CompTox ( EPA )
  • DTXSID7041128
Информационная карта ECHA100.110.083
Химические и физические данные
ФормулаС21Н16ClF3N4O3​​​​​​​​​​
Молярная масса464,83  г·моль −1
3D модель ( JSmol )
  • Интерактивное изображение
  • CNC(=O)c1cc(ccn1)Oc2ccc(cc2)NC(=O)Nc3ccc(c(c3)C(F)(F)F)Cl
  • InChI=1S/C21H16ClF3N4O3/c1-26-19(30)18-11-15(8-9-27-18)32-14-5-2-12(3-6-14)28-20(31)29-13-4-7-17(22)16(10-13)21(23,24)25/h2-11H,1H3,(H,26,30)(H2,28,29,31)
  • Ключ:MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N
  (проверять)

Сорафениб , продаваемый под торговой маркой Нексавар [3], представляет собой препарат-ингибитор киназы , одобренный для лечения первичного рака почки (распространенная почечно-клеточная карцинома ), распространенного первичного рака печени ( гепатоцеллюлярная карцинома ), FLT3-ITD-положительного ОМЛ и распространенной резистентной к радиоактивному йоду карциномы щитовидной железы.

Механизм действия

Сорафениб — ингибитор протеинкиназы , действующий против многих протеинкиназ , включая киназы VEGFR , PDGFR и RAF . [4] [5] Из киназ RAF сорафениб более селективен в отношении c-Raf, чем B-RAF . [6] (См. BRAF (ген)#Sorafenib для получения подробной информации о взаимодействии препарата с B-Raf.)

Лечение сорафенибом вызывает аутофагию , [7] , которая может подавлять рост опухоли. Благодаря своей структуре 1,3-дизамещенной мочевины сорафениб также является мощным растворимым ингибитором эпоксидгидролазы , и эта активность, вероятно, снижает тяжесть его побочных эффектов. [8]

Медицинское применение

Сорафениб показан для лечения запущенного почечно-клеточного рака (ПКР), неоперабельного гепатоцеллюлярного рака (ГЦР) и рака щитовидной железы . [9] [1] [10] [11]

Рак почки

Результаты клинических испытаний, опубликованные в январе 2007 года, показали, что по сравнению с плацебо лечение сорафенибом продлевает выживаемость без прогрессирования у пациентов с прогрессирующей светлоклеточной почечно-клеточной карциномой, у которых предыдущая терапия оказалась неэффективной. Медианная выживаемость без прогрессирования составила 5,5 месяцев в группе сорафениба и 2,8 месяца в группе плацебо ( коэффициент риска для прогрессирования заболевания в группе сорафениба 0,44; 95% доверительный интервал [ДИ] 0,35–0,55; P<0,01). [12]

В Австралии это одно из двух показаний к применению сорафениба, отмеченных TGA , хотя он не указан в Схеме фармацевтических льгот для этого показания. [11] [13]

Рак печени

На ASCO 2007 были представлены результаты исследования SHARP [14] , которые показали эффективность сорафениба при гепатоцеллюлярной карциноме . Первичной конечной точкой была медиана общей выживаемости , которая показала 44%-ное улучшение у пациентов, получавших сорафениб, по сравнению с плацебо ( коэффициент риска 0,69; 95% ДИ, 0,55–0,87; p = 0,0001). Как медиана выживаемости, так и время до прогрессирования показали 3-месячное улучшение; однако не было значительной разницы в медиане времени до симптоматического прогрессирования ( p = 0,77). Не было разницы в показателях качества жизни, возможно, из-за токсичности сорафениба или симптомов, связанных с основным прогрессированием заболевания печени. Следует отметить, что в это исследование были включены только пациенты с циррозом класса А по Чайлд-Пью (т. е. самой легкой степени тяжести) . [14] Благодаря этому исследованию сорафениб получил одобрение FDA для лечения запущенной гепатоцеллюлярной карциномы в ноябре 2007 года. [5]

В рандомизированном двойном слепом исследовании фазы II, в котором сорафениб сочетался с доксорубицином , медианное время до прогрессирования не было значительно замедлено по сравнению с одним доксорубицином у пациентов с прогрессирующей гепатоцеллюлярной карциномой. Медианная продолжительность общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования была значительно больше у пациентов, получавших сорафениб плюс доксорубицин, чем у тех, кто получал один доксорубицин. [5]

Перспективное одноцентровое исследование фазы II, включавшее пациентов с неоперабельной гепатоцеллюлярной карциномой (ГЦК), пришло к выводу, что комбинация сорафениба и DEB- TACE у пациентов с неоперабельной ГЦК хорошо переносится и безопасна, при этом большинство токсичных эффектов связаны с сорафенибом. [15]

В Австралии это единственное показание, по которому сорафениб указан в PBS , и, следовательно, единственное субсидируемое государством показание для сорафениба. [13] Наряду с почечно-клеточной карциномой, гепатоцеллюлярная карцинома является одним из показаний для сорафениба, отмеченных TGA . [11]

Рак щитовидной железы

22 ноября 2013 года сорафениб был одобрен FDA для лечения локально рецидивирующего или метастатического прогрессирующего дифференцированного рака щитовидной железы (ДРЩЖ), рефрактерного к лечению радиоактивным йодом. [16]

Испытание фазы III DECISION показало значительное улучшение выживаемости без прогрессирования, но не общей выживаемости. Однако, как известно, побочные эффекты были очень частыми, особенно реакция кожи рук и ног. [17]

Побочные эффекты

Побочные эффекты по частоте
Примечание: потенциально серьезные побочные эффекты выделены жирным шрифтом .
Очень часто (>10% частоты)

Распространено (частота 1-10%)

  • Временное повышение уровня трансаминаз

Нечасто (частота 0,1–1 %)

Редко (частота 0,01–0,1%)

История

Рак почки

Сорафениб был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в декабре 2005 года [20] и получил разрешение на продажу Европейской комиссии в июле 2006 года [21] для использования в лечении рака почки на поздних стадиях.

Рак печени

Европейская комиссия выдала разрешение на продажу препарата для лечения пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой (ГЦК), наиболее распространенной формой рака печени, в октябре 2007 года [22] , а одобрение FDA по этому показанию последовало в ноябре 2007 года. [23]

В ноябре 2009 года Национальный институт клинического мастерства Великобритании отказался одобрить препарат для использования в рамках Национальной службы здравоохранения Англии, Уэльса и Северной Ирландии, заявив, что его эффективность (увеличение выживаемости при первичном раке печени на 6 месяцев) не оправдывает его высокую цену, составляющую до 3000 фунтов стерлингов на пациента в месяц. [24] В Шотландии препарат уже получил отказ от Шотландского консорциума лекарственных средств в разрешении на использование в рамках Национальной службы здравоохранения Шотландии по той же причине. [24]

В марте 2012 года Патентное ведомство Индии предоставило отечественной компании Natco Pharma лицензию на производство дженерика сорафениба, снизив его цену на 97%. Bayer продает месячный запас, 120 таблеток, Нексавара за ₹ 280 000 (US$ 3400). Natco Pharma продаст 120 таблеток за ₹ 8 800 (US$ 110), при этом продолжая выплачивать Bayer роялти в размере 6%. Позднее роялти был увеличен до 7% после апелляции Bayer. [25] [26] [27] В соответствии с Законом о патентах 1970 года и Соглашением Всемирной торговой организации ТРИПС правительство может выдать принудительную лицензию , если лекарство недоступно по доступной цене. [28]

Общество и культура

Противоречия вокруг Нексавара

В январе 2014 года генеральный директор Bayer Марийн Деккерс якобы заявил, что Нексавар был разработан для «западных пациентов, которые могут себе это позволить, а не для индийцев». Пациент с раком почки заплатил бы $96 000 (£58 000) за годовой курс препарата, произведенного Bayer, тогда как стоимость индийской версии дженерика составила бы около $2 800 (£1 700). [29]

Исследовать

Легкое

При некоторых видах рака легких (с плоскоклеточной гистологией) сорафениб, назначаемый в дополнение к паклитакселу и карбоплатину , может быть вреден для пациентов. [30]

Рак яичников

Сорафениб изучался в качестве поддерживающей терапии после лечения рака яичников и в сочетании с химиотерапией при рецидивирующем раке яичников, но не показал результатов, которые привели бы к одобрению препарата для этих показаний. [31]

Мозг (рецидивирующая глиобластома)

В клинике Майо [32] проводится исследование фазы I/II сорафениба и CCI-779 ( темсиролимуса ) при рецидивирующей глиобластоме .

Десмоидная опухоль (агрессивный фиброматоз)

Исследование, проведенное в 2008 году, показало, что сорафениб активен против агрессивного фиброматоза . Это исследование используется в качестве обоснования использования сорафениба в качестве начального курса лечения у некоторых пациентов с этим заболеванием. [33]

Клиническое исследование фазы III проверяет эффективность сорафениба для лечения десмоидных опухолей (также известных как агрессивный фиброматоз) после положительных результатов на первых двух этапах исследования. Дозировка обычно составляет половину от той, которая применяется для злокачественных опухолей (400 мг против 800 мг). NCI спонсирует это исследование. [34] [35] [36]

Смотрите также

Примечания

  1. ^ Низкий уровень фосфата в крови
  2. ^ Кровотечение; включая серьезные кровотечения, такие как внутричерепные и внутрилегочные кровотечения.
  3. ^ Высокое кровяное давление
  4. ^ Включая боль в животе, головную боль, боль при опухолях и т. д.
  5. ^ Считается химиотерапевтическим средством с низким (~10-30%) риском возникновения рвоты)
  6. ^ Низкий уровень лейкоцитов в крови
  7. ^ Низкий уровень нейтрофилов в крови
  8. ^ Низкий уровень эритроцитов в крови
  9. ^ Низкий уровень плазматических клеток в крови
  10. ^ Низкий уровень кальция в крови
  11. ^ Низкий уровень калия в крови
  12. ^ Слышу звон в ушах
  13. ^ Сердечный приступ
  14. ^ Недостаток кровоснабжения сердечной мышцы
  15. ^ Отек рта, а также сухость во рту и глоссодиния
  16. ^ Расстройство желудка
  17. ^ Невозможность глотать
  18. ^ Больные суставы
  19. ^ Мышечные боли
  20. ^ Почечная недостаточность
  21. ^ Выделение белка [обычно плазменных белков] в мочу. Само по себе не опасно, но является признаком повреждения почек
  22. ^ Включая кожные реакции и крапивницу (сыпь)
  23. ^ Недостаточная активность щитовидной железы
  24. ^ Повышенная активность щитовидной железы
  25. ^ Низкий уровень натрия в крови
  26. ^ Насморк
  27. ^ Пневмонит , лучевой пневмонит, острый респираторный дистресс и т. д.
  28. ^ Отек поджелудочной железы
  29. ^ Вздутие желудка
  30. ^ Образование отверстия в желудочно-кишечном тракте , приводящее к потенциально фатальным кровотечениям.
  31. ^ Пожелтение кожи и глаз из-за неспособности печени адекватно справляться с количеством билирубина, вырабатываемым в результате повседневной деятельности организма.
  32. ^ Отек желчного пузыря
  33. ^ Отек желчного протока
  34. ^ abc Потенциально смертельная кожная реакция
  35. ^ Довольно доброкачественная форма рака кожи.
  36. ^ Потенциально фатальное нарушение электрической активности сердца.
  37. ^ Отек кожи и слизистых оболочек
  38. ^ Потенциально смертельная аллергическая реакция
  39. ^ Отек печени
  40. ^ Быстрое разрушение мышечной ткани, приводящее к накоплению миоглобина в крови и вызывающее повреждение почек.

Ссылки

  1. ^ ab "Нексавар (сорафениб) таблетка, покрытая пленочной оболочкой [Bayer HealthCare Pharmaceuticals Inc.]". DailyMed . Bayer HealthCare Pharmaceuticals Inc. Ноябрь 2013 г. Архивировано из оригинала 20 сентября 2015 г. Получено 26 декабря 2013 г.
  2. ^ "Nexavar EPAR". Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) . 17 сентября 2018 г. Архивировано из оригинала 14 октября 2021 г. Получено 18 сентября 2022 г.
  3. ^ "FDA одобряет Нексавар для пациентов с неоперабельным раком печени" (пресс-релиз). FDA. 19 ноября 2007 г. Архивировано из оригинала 2 января 2017 г. Получено 10 ноября 2012 г.
  4. ^ Wilhelm SM, Adnane L, Newell P, Villanueva A, Llovet JM, Lynch M (октябрь 2008 г.). «Доклинический обзор сорафениба, мультикиназного ингибитора, который воздействует на сигнализацию тирозинкиназы рецепторов Raf и VEGF и PDGF». Molecular Cancer Therapeutics . 7 (10): 3129–3140. doi : 10.1158/1535-7163.MCT-08-0013 . PMID  18852116.
  5. ^ abc Keating GM, Santoro A (2009). "Sorafenib: a review of its use in advanced hepatocellular carcinoma". Drugs . 69 (2): 223–240. doi :10.2165/00003495-200969020-00006. PMID  19228077.
  6. ^ Smalley KS, Xiao M, Villanueva J, Nguyen TK, Flaherty KT, Letrero R и др. (январь 2009 г.). «Ингибирование CRAF индуцирует апоптоз в клетках меланомы с мутациями BRAF, отличными от V600E». Oncogene . 28 (1): 85–94. doi :10.1038/onc.2008.362. PMC 2898184 . PMID  18794803. 
  7. ^ Zhang Y, Xue D, Wang X, Lu M, Gao B, Qiao X (январь 2014 г.). «Скрининг ингибиторов киназы, нацеленных на BRAF, для регуляции аутофагии на основе киназных путей». Molecular Medicine Reports . 9 (1): 83–90. doi : 10.3892/mmr.2013.1781 . PMID  24213221.
  8. ^ Singh N, Hammock B (30 марта 2020 г.). «Растворимая эпоксидная гидролаза». В Offermanns S, Rosenthal W (ред.). Энциклопедия молекулярной фармакологии . Springer, Cham. doi :10.1007/978-3-030-21573-6. hdl :10138/346042. ISBN 978-3-030-21573-6. S2CID  171511522.
  9. ^ "Дозировка Нексавара (сорафениба), показания, взаимодействия, побочные эффекты и многое другое". Ссылка Medscape . WebMD. Архивировано из оригинала 27 декабря 2013 г. Получено 26 декабря 2013 г.
  10. ^ "Нексавар 200 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой - Краткое описание характеристик продукта (SPC) - (eMC)". Электронный сборник лекарственных средств . Bayer plc. 27 марта 2013 г. Архивировано из оригинала 27 декабря 2013 г. Получено 26 декабря 2013 г.
  11. ^ abc "ИНФОРМАЦИЯ О ПРОДУКТЕ NEXAVAR (sorafenib tosylate)" (PDF) . TGA eBusiness Services . Bayer Australia Ltd. 12 декабря 2012 г. Архивировано из оригинала 14 января 2016 г. Получено 26 декабря 2013 г.
  12. ^ Escudier B, Eisen T, Stadler WM, Szczylik C, Oudard S, Siebels M и др. (январь 2007 г.). «Сорафениб при прогрессирующей светлоклеточной почечно-клеточной карциноме». The New England Journal of Medicine . 356 (2): 125–134. doi : 10.1056/NEJMoa060655 . PMID  17215530.
  13. ^ ab "Pharmaceutical Benefits Scheme (PBS) -SORAFENIB". Pharmaceutical Benefits Scheme . Министерство здравоохранения правительства Австралии. Архивировано из оригинала 27 декабря 2013 года . Получено 27 декабря 2013 года .
  14. ^ аб Лловет Дж. М., Риччи С., Маццаферро В., Хилгард П., Гейн Э., Блан Дж. Ф. и др. (июль 2008 г.). «Сорафениб при распространенной гепатоцеллюлярной карциноме». Медицинский журнал Новой Англии . 359 (4): 378–390. CiteSeerX 10.1.1.531.1130 . doi : 10.1056/NEJMoa0708857. ПМИД  18650514. 
  15. ^ Pawlik TM, Reyes DK, Cosgrove D, Kamel IR, Bhagat N, Geschwind JF (октябрь 2011 г.). «Испытание фазы II сорафениба в сочетании с одновременной трансартериальной химиоэмболизацией с шариками с лекарственным покрытием для гепатоцеллюлярной карциномы». Журнал клинической онкологии . 29 (30): 3960–3967. doi :10.1200/JCO.2011.37.1021. PMC 4829081. PMID  21911714 . 
  16. ^ "Одобрение FDA для сорафениба тозилата". Национальный институт рака . 5 октября 2006 г. Архивировано из оригинала 6 апреля 2015 г. Получено 27 ноября 2013 г.
  17. ^ "ASCO: Sorafenib Halts Resistant Thyroid Cancer". www.medpagetoday.com . 4 июня 2013 г. Архивировано из оригинала 23 марта 2021 г. Получено 21 декабря 2018 г.
  18. ^ "Лечение и ведение тошноты и рвоты, вызванных химиотерапией". Ссылка Medscape . WebMD. 3 июля 2012 г. Архивировано из оригинала 27 декабря 2013 г. Получено 26 декабря 2013 г.
  19. ^ Hagopian B (август 2010 г.). «Необычно тяжелая буллезная реакция кожи на сорафениб: отчет о случае». Журнал медицинских случаев . 1 (1): 1–3. doi : 10.4021/jmc112e .
  20. ^ "Письмо об одобрении FDA использования сорафениба при прогрессирующем раке почек" (PDF) . Архивировано (PDF) из оригинала 30 марта 2021 г. . Получено 19 ноября 2009 г. .
  21. ^ "Nexavar". Предпринимательство и промышленность . Европейская комиссия . Архивировано из оригинала 1 февраля 2008 года . Получено 24 апреля 2007 года .
  22. ^ "Нексавар (Сорафениб) одобрен для лечения гепатоцеллюлярной карциномы в Европе" (пресс-релиз). Bayer HealthCare Pharmaceuticals и Onyx Pharmaceuticals. 30 октября 2007 г. Архивировано из оригинала 6 февраля 2012 г. Получено 10 ноября 2012 г.
  23. ^ "Письмо об одобрении FDA использования сорафениба при неоперабельной гепатоцеллюлярной карциноме" (PDF) . Архивировано (PDF) из оригинала 31 марта 2021 г. . Получено 19 ноября 2009 г. .
  24. ^ ab "Препарат для печени 'слишком дорогой'". BBC News. 19 ноября 2009 г. Архивировано из оригинала 11 сентября 2017 г. Получено 10 ноября 2012 г.
  25. ^ "» Верховный суд говорит «нет» Bayer, подтверждает обязательную лицензию на Nexavar". Архивировано из оригинала 17 февраля 2015 г.
  26. ^ "Заявление на принудительную лицензию в соответствии с разделом 84(1) Закона о патентах 1970 года в отношении патента № 215758" (PDF) . Контролер патентов Мумбаи . Архивировано из оригинала (PDF) 21 марта 2012 года . Получено 2 апреля 2012 года .
  27. ^ "Индийские дженерики". Nature . 483 (7389): 250–1. 9–15 марта 2012 г. Bibcode : 2012Natur.483..250.. doi : 10.1038/483250a .
  28. ^ "Закон о патентах Индии (поправка), 2005 г.". ВОИС. Архивировано из оригинала 16 января 2013 г. Получено 16 января 2013 г.
  29. ^ Chittum R (29 января 2014 г.). «Вирусная неверная цитата Bloomberg». Columbia Journalism Review . Архивировано из оригинала 10 февраля 2021 г. Получено 12 сентября 2019 г.
  30. ^ Chustecka Z (25 апреля 2008 г.). «Добавление сорафениба может быть вредным для некоторых пациентов с раком легких». MedScape . Архивировано из оригинала 29 августа 2021 г. Получено 29 октября 2010 г.
  31. ^ Ciccone MA, Maoz A, Casabar JK, Machida H, Mabuchi S, Matsuo K (июль 2016 г.). «Клинический результат лечения ингибиторами серин-треониновой киназы при рецидивирующем эпителиальном раке яичников: систематический обзор литературы». Мнение экспертов по исследуемым препаратам . 25 (7): 781–796. doi :10.1080/13543784.2016.1181748. PMC 7534810. PMID 27101098.  S2CID 28717797  . 
  32. ^ Номер клинического исследования NCT00329719 для «Сорафениб и темсиролимус в лечении пациентов с рецидивирующей глиобластомой» на ClinicalTrials.gov
  33. ^ Гундер М.М., Лефковиц Р.А., Кеохан М.Л., Д'Адамо Д.Р., Хамид М., Антонеску С.Р. и др. (июнь 2011 г.). «Активность сорафениба против десмоидной опухоли/глубокого фиброматоза». Клинические исследования рака . 17 (12): 4082–4090. дои : 10.1158/1078-0432.CCR-10-3322. ПМК 3152981 . ПМИД  21447727. 
  34. ^ "Sorafenib Tosylate in Treatment Patients With Desmoid Tumors or Aggressive Fibromatosis". Clinicaltrials.gov . Архивировано из оригинала 13 ноября 2014 г. Получено 12 ноября 2014 г.
  35. ^ Гундер М.М., Лефковиц Р.А., Кеохан М.Л., Д'Адамо Д.Р., Хамид М., Антонеску С.Р. и др. (июнь 2011 г.). «Активность сорафениба против десмоидной опухоли/глубокого фиброматоза». Клинические исследования рака . 17 (12): 4082–4090. doi : 10.1158/1078-0432.ccr-10-3322. ПМК 3152981 . ПМИД  21447727. 
  36. ^ Mangla A, Agarwal N, Schwartz G (февраль 2024 г.). «Десмоидные опухоли: современные перспективы и лечение». Современные варианты лечения в онкологии . 25 (2): 161–175. doi : 10.1007/s11864-024-01177-5 . PMC 10873447. PMID  38270798 . 
  • "Сорафениб". Портал информации о лекарственных средствах . Национальная медицинская библиотека США.
  • «Сорафениб». Национальный институт рака .
  • Номер клинического исследования NCT00217399 для «Сорафениба и анастрозола в лечении женщин в постменопаузе с метастатическим раком молочной железы» на ClinicalTrials.gov
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Сорафениб&oldid=1239421292"