Несфатин-1
Нейропептид, вырабатываемый в гипоталамусе млекопитающих

Несфатин-1 — это нейропептид , вырабатываемый в гипоталамусе млекопитающих . Он участвует в регуляции голода и накопления жира. [1] Увеличение уровня несфатина-1 в гипоталамусе способствует уменьшению голода, «чувству сытости» и потенциальной потере жира и веса.

Было проведено исследование метаболических эффектов несфатина-1 у крыс, в ходе которого субъекты, которым вводили несфатин-1, ели меньше, использовали больше накопленного жира и становились более активными. Ингибирование питания, вызванное несфатином-1, может быть опосредовано ингибированием орексигенных нейронов. [2] Кроме того, белок стимулировал секрецию инсулина из бета-клеток поджелудочной железы как у крыс, так и у мышей. [3]

Биохимия

Несфатин-1 — это полипептид, кодируемый в N-концевой области предшественника белка, Нуклеобиндина-2 ( NUCB2 ). Рекомбинантный человеческий Несфатин-1 — это белок массой 9,7 кДа, содержащий 82 аминокислотных остатка. [4] Несфатин-1 экспрессируется в гипоталамусе, других областях мозга, а также в островках поджелудочной железы , эндокринных клетках желудка и адипоцитах .

Сытость

Nesfatin/NUCB2 экспрессируется в гипоталамических ядрах , контролирующих аппетит, таких как паравентрикулярное ядро ​​(PVN), дугообразное ядро ​​(ARC), супраоптическое ядро ​​(SON) гипоталамуса , латеральная гипоталамическая область (LHA) и zona incerta у крыс. Иммунореактивность Nesfatin-1 также была обнаружена в ядрах ствола мозга , таких как ядро ​​одиночного пути (NTS) и дорсальное ядро ​​блуждающего нерва .

Мозг

Несфатин-1 может проникать через гематоэнцефалический барьер без насыщения. [5]

Рецепторы в мозге находятся в гипоталамусе и одиночном ядре , где, как полагают , несфатин-1 вырабатывается через рецепторы, активируемые пролифераторами пероксисом (PPARs). Похоже, что существует связь между несфатином-1 и каннабиноидными рецепторами . Ингибирование кормления, вызванное несфатином-1, может быть опосредовано ингибированием орексигенных нейронов NPY .

Сообщалось, что экспрессия Nesfatin/NUCB2 модулируется голоданием и повторным питанием в паравентрикулярном ядре (PVN) и супраоптическом ядре (SON) мозга. Nesfatin-1 влияет на возбудимость большой доли различных субпопуляций нейронов, расположенных в PVN. Также сообщается, что магноцеллюлярные нейроны окситоцина активируются во время кормления, а внутримозговая инфузия антагониста окситоцина увеличивает потребление пищи, что указывает на возможную роль окситоцина в регуляции пищевого поведения. Кроме того, предполагается, что активируемые кормлением нейроны nesfatin-1 в PVN и SON могут играть важную роль в постпрандиальной регуляции пищевого поведения и энергетического гомеостаза . [6] [7]

Иммунопозитивные нейроны несфатина-1 также расположены в дугообразном ядре (ARC). Иммунореактивные нейроны несфатина-1 в ARC активируются одновременной инъекцией грелина и дезацил-грелина, несфатин-1 может участвовать в ингибировании орексигенного эффекта периферически вводимого грелина у свободно кормящейся крысы, вызванном дезацил-грелином.

Несфатин-1 был ко-экспрессирован с меланин- концентрирующим гормоном ( MCH ) в нейронах туберального гипоталамуса . Несфатин-1, ко-экспрессированный в нейронах MCH, может играть сложную роль не только в регуляции потребления пищи, но и в других важных интегративных функциях мозга, включающих сигнализацию MCH, начиная от автономной регуляции, стресса, настроения, познания и заканчивая сном. [8]

Метаболизм

Появляется все больше доказательств того, что несфатин-1 может играть важную роль в регуляции потребления пищи и гомеостаза глюкозы . [9] Например, непрерывная инфузия несфатина-1 в третий желудочек мозга значительно снизила потребление пищи и набор веса у крыс. В предыдущих исследованиях было показано, что уровни несфатина-1 в плазме были повышены у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД2) и связаны с ИМТ , плазменным инсулином и оценкой модели гомеостаза резистентности к инсулину . [10] [11]

Было обнаружено, что центральный несфатин-1 привел к заметному подавлению мРНК печени PEPCK и уровня белка как у крыс со стандартной диетой (SD), так и у крыс с высоким содержанием жиров (HFD), но не смог изменить активность глюкозо-6-фосфатазы (G-6-Pase) и экспрессию белка. Центральный несфатин-1, по-видимому, противодействовал эффекту HFD на увеличение экспрессии гена PEPCK in vivo . В соответствии со снижением экспрессии гена PEPCK, центральный несфатин-1 также привел к снижению активности фермента PEPCK , что еще раз подтверждает, что он повлиял на PEPCK, а не на G-6-Pase. [11]

Часть глюкозы, поступающей в печень, фосфорилируется глюкокиназой , а затем дефосфорилируется G-6-Pase. Этот бесполезный цикл между глюкокиназой и G-6-Pase называется циклированием глюкозы, и он объясняет разницу между общим потоком через G-6-Pase и выработкой глюкозы. G-6-Pase катализирует последний этап как глюконеогенеза , так и гликогенолиза , а PEPCK отвечает только за глюконеогенез. В этом исследовании центральный несфатин-1 привел к заметному подавлению печеночного белка PEPCK и активности, но не смог изменить активность печеночной G-6-Pase, что позволяет предположить, что PEPCK может быть более чувствителен к кратковременному воздействию центрального несфатина-1, чем G-6-Pase. Кроме того, подавление HGP центральным несфатином-1 зависело от ингибирования потока субстрата через G-6-Pase, а не от уменьшения количества фермента G-6-Pase. Таким образом, у крыс SD и HFD центральный несфатин-1 мог снизить выработку глюкозы, главным образом, за счет снижения глюконеогенеза и активности PEPCK. [11]

Недавно было сообщено, что ICV несфатин-1 вызывал дозозависимую задержку опорожнения желудка . [11] [12]

Для дальнейшего изучения механизма, посредством которого центральный несфатин-1 модулирует гомеостаз глюкозы, мы оценили влияние центрального несфатина-1 на фосфорилирование нескольких белков в каскаде сигналов INSR → IRS-1 → AMPK → Akt в печени. Мы обнаружили, что центральный несфатин-1 значительно усиливает фосфорилирование тирозина InsR и IRS-1 . Эти результаты продемонстрировали, что центральный несфатин-1 у крыс SD и HFD приводит к стимуляции сигнализации инсулина в печени, что может объяснять повышенную чувствительность к инсулину и улучшение метаболизма глюкозы. [11]

AMPK является ключевым регулятором метаболизма липидов и глюкозы. Его называют главным переключателем метаболизма, поскольку его активность регулируется энергетическим статусом клетки. В этом исследовании мы демонстрируем, что центральный несфатин-1 приводит к повышению фосфорилирования AMPK, сопровождающемуся заметным подавлением активности печеночной PEPCK, мРНК и уровня белка как у крыс SD, так и у крыс HFD. Примечательно, что центральный несфатин-1, по-видимому, предотвращает вызванное ожирением снижение уровней фосфо-AMPK у крыс, получавших пищу HFD. Поскольку печеночная AMPK контролирует гомеостаз глюкозы в основном посредством ингибирования экспрессии генов глюконеогенеза и выработки глюкозы, подавляющее действие центрального несфатина-1 на HGP (выработку глюкозы в печени) можно частично объяснить его способностью подавлять экспрессию мРНК и белка PEPCK посредством активации AMPK. Кроме того, было показано, что активация AMPK усиливает усвоение глюкозы скелетными мышцами . Следовательно, повышенное фосфорилирование AMPK центральным несфатином-1 также могло быть причиной улучшенного усвоения глюкозы в мышцах. [11]

Akt является ключевым эффектором индуцированного инсулином ингибирования HGP и стимуляции поглощения мышечной глюкозы. Поэтому мы исследовали влияние центрального несфатина-1 на фосфорилирование Akt in vivo . Мы обнаружили, что центральный несфатин-1 вызывал выраженное увеличение опосредованного инсулином фосфорилирования Akt в печени крыс, получавших пищу с высоким содержанием жира. Это увеличение сопровождалось увеличением поглощения мышечной глюкозы и ингибированием HGP. Это предоставило коррелятивные доказательства того, что активация Akt может быть вовлечена в сигнализацию несфатина-1 и ее влияние на гомеостаз глюкозы и чувствительность к инсулину . [11]

Путь mTOR появился как молекулярный медиатор резистентности к инсулину , который может быть активирован как инсулином, так и питательными веществами. Он необходим для полной активации AKT и состоит из двух дискретных белковых комплексов, TORC1 и TORC2 , только один из которых, TORC1, связывает рапамицин . В дополнение к mTOR, комплекс TORC2 содержит RICTOR , mlST8 и SIN1 и регулирует действие инсулина и фосфорилирование Akt. Таким образом, mTOR находится на критическом стыке между сигнализацией инсулина и питательных веществ, что делает его важным как для сигнализации инсулина ниже по течению от Akt, так и для восприятия питательных веществ. До сих пор не было известно, влияет ли несфатин-1 на активацию mTOR. Чтобы получить более глубокое представление о механизме, лежащем в основе эффектов сенсибилизации инсулина несфатином-1 ICV, мы оценили фосфорилирование mTOR и TORC2 в образцах печени животных, получавших SD и HFD. Фосфорилирование mTOR и TORC2 было увеличено в печени этих крыс, что демонстрирует активацию mTOR и TORC2 центральным несфатином-1 in vivo. Поскольку активность киназы mTOR необходима для фосфорилирования Akt, наблюдаемое повышенное фосфорилирование Akt могло быть вызвано сопутствующей активацией mTOR/TORC2. Таким образом, постулируется, что mTOR/TORC2 играет роль механизма отрицательной обратной связи в регуляции метаболизма и чувствительности к инсулину, опосредованной центральным несфатином-1. [11]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ О-я, Шинсуке; Симидзу, Хироюки; Сато, Тецуро; Окада, Шуичи; Адачи, Сачика; Иноуэ, Кинджи; Эгучи, Хироши; Ямамото, Масанори; и др. (2006). «Идентификация несфатина-1 как молекулы насыщения в гипоталамусе». Природа . 443 (7112): 709–12 . Бибкод : 2006Natur.443..709O. дои : 10.1038/nature05162. PMID  17036007. S2CID  4366701.
  2. ^ Прайс, Кристофер Дж.; Сэмсон, Уиллис К.; Фергюсон, Аластер В. (2008). «Несфатин-1 ингибирует нейроны NPY в дугообразном ядре». Brain Research . 1230 : 99–106 . doi :10.1016/j.brainres.2008.06.084. PMC 2590930. PMID  18625211 . 
  3. ^ Гонсалес, Р.; Рейнгольд, Б.К.; Гао, Х.; Гаидху, МП; Цусима, Р.; Унниаппан, С. (2011). «Несфатин-1 оказывает прямое, глюкозозависимое инсулинотропное действие на мышиные островковые бета-клетки и клетки MIN6». Журнал эндокринологии . 208 (3): R9 – R16 . doi : 10.1530/JOE-10-0492 . PMID  21224288.
  4. ^ ProSci inc. "Nesfatin-1 Recombinant Protein". Архивировано из оригинала 11 апреля 2013 г. Получено 21 марта 2013 г.
  5. ^ Пан, Вэйхонг; Сючжоу, Хунг; Кастин, Абба Дж. (2007). «Несфатин-1 пересекает гематоэнцефалический барьер без насыщения». Пептиды . 28 (11): 2223– 8. doi :10.1016/j.peptides.2007.09.005. PMID  17950952. S2CID  17973594.
  6. ^ Stengel, A.; Tache, Y. (2011). «Мини-обзор: Несфатин-1 — новый игрок в оси мозг-кишечник, эндокринная система и метаболическая система». Эндокринология . 152 ( 11): 4033– 8. doi :10.1210/en.2011-1500. PMC 3199002. PMID  21862618. 
  7. ^ Маэдзима, Юко; Седбазар, Удваль; Суяма, Сигэтомо; Коно, Дайсуке; Онака, Тацуши; Такано, Эйсуке; Ёсида, Нацу; Койке, Масато; и др. (2009). «Регулируемая несфатином-1 окситоцинергическая передача сигналов в паравентрикулярном ядре вызывает анорексию через лептин-независимый путь меланокортина». Клеточный метаболизм . 10 (5): 355–65 . doi : 10.1016/j.cmet.2009.09.002 . ПМИД  19883614.
  8. ^ Shimizu, H; Ohsaki, A; Oh-I, S; Okada, S; Mori, M (май 2009). «Новый анорексигенный белок, несфатин-1». Peptides . 30 (5): 995– 8. doi :10.1016/j.peptides.2009.01.002. PMID  19452636. S2CID  3837217.
  9. ^ Shimizu, H.; Oh-i, S.; Hashimoto, K.; Nakata, M.; Yamamoto, S.; Yoshida, N.; Eguchi, H.; Kato, I.; et al. (2008). «Периферическое введение несфатина-1 снижает потребление пищи мышами: лептин-независимый механизм». Эндокринология . 150 (2): 662–71 . doi : 10.1210/en.2008-0598 . PMID  19176321.
  10. ^ Чжан, З.; Ли, Л.; Ян, М.; Лю, Х.; Боден, Г.; Ян, Г. (2011). «Повышенные уровни несфатина-1 в плазме у пациентов с недавно диагностированным сахарным диабетом 2 типа». Экспериментальная и клиническая эндокринология и диабет . 120 (2): 91– 95. doi : 10.1055/s-0031-1286339 . PMID  22020667.
  11. ^ abcdefgh Ян, М.; Чжан, З.; Ван, К.; Ли, К.; Ли, С.; Боден, Г.; Ли, Л.; Ян, Г. (2012). «Действие Несфатина-1 в мозге повышает чувствительность к инсулину через путь Akt/AMPK/TORC2 при вызванной диетой резистентности к инсулину». Диабет . 61 ( 8): 1959–68 . doi :10.2337/db11-1755. PMC 3402309. PMID  22688332. 
  12. ^ Stengel, A.; Goebel, M.; Wang, L.; Rivier, J.; Kobelt, P.; Monnikes, H.; Lambrecht, NWG; Tache, Y. (2009). «Центральный несфатин-1 снижает потребление пищи в темную фазу и опорожнение желудка у крыс: дифференциальная роль рецептора кортикотропин-рилизинг-фактора 2». Эндокринология . 150 (11): 4911– 9. doi :10.1210/en.2009-0578. PMC 2775975. PMID 19797401  . 
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Nesfatin-1&oldid=1228406223"