Бесполезный цикл

Бесполезный цикл , также известный как субстратный цикл , происходит, когда два метаболических пути работают одновременно в противоположных направлениях и не оказывают общего эффекта, кроме рассеивания энергии в форме тепла . ^[1] Причина, по которой этот цикл был назван «бесполезным» циклом, заключалась в том, что, как оказалось, этот цикл работал без какой-либо чистой пользы для организма. Таким образом, его считали причудой метаболизма и поэтому назвали бесполезным циклом. После дальнейшего исследования было установлено, что бесполезные циклы очень важны для регулирования концентраций метаболитов. ^[2] Например, если бы гликолиз и глюконеогенез были активны одновременно, глюкоза была бы преобразована в пируват путем гликолиза, а затем преобразована обратно в глюкозу путем глюконеогенеза с общим потреблением АТФ . ^[3] Бесполезные циклы могут играть роль в регуляции метаболизма, где бесполезный цикл был бы системой, колеблющейся между двумя состояниями и очень чувствительной к небольшим изменениям активности любого из вовлеченных ферментов . ^[4] Цикл действительно генерирует тепло и может использоваться для поддержания теплового гомеостаза , например, в бурой жировой ткани молодых млекопитающих , или для быстрого генерирования тепла, например, в летательных мышцах насекомых и у зимующих животных во время периодического пробуждения от оцепенения . Сообщалось, что цикл субстрата метаболизма глюкозы — это не бесполезный цикл, а регуляторный процесс. Например, когда внезапно требуется энергия, АТФ заменяется АМФ, гораздо более реактивным аденином.

Одновременное осуществление гликолиза и глюконеогенеза является примером бесполезного цикла, представленного следующим уравнением:

АТФ + Н ₂ О АДФ + Р _i + Н${\displaystyle \rightleftharpoons}$

Например, в процессе гликолиза фруктозо-6-фосфат превращается во фруктозо-1,6-бисфосфат в реакции, катализируемой ферментом фосфофруктокиназой 1 ( ФФК-1).

Однако при глюконеогенезе (т.е. синтезе глюкозы из пирувата и других соединений) происходит обратная реакция, катализируемая фруктозо-1,6-бисфосфатазой (ФБФаза-1).

Давая общую реакцию:

То есть гидролиз АТФ без выполнения какой-либо полезной метаболической работы. Очевидно, если бы эти две реакции протекали одновременно с высокой скоростью в одной и той же клетке, большое количество химической энергии рассеивалось бы в виде тепла. Поэтому этот неэкономичный процесс был назван бесполезным циклом. [ ^5]

Не так много лекарств, которые могут эффективно лечить или обратить вспять ожирение. Ожирение может увеличить риск заболеваний, в первую очередь связанных с проблемами со здоровьем, такими как диабет, гипертония, сердечно-сосудистые заболевания и даже некоторые виды рака. Исследование, посвященное лечению и профилактике ожирения с использованием трансгенных мышей для экспериментов, сообщает о положительной обратной связи, которая предполагает, что miR-378, несомненно, может быть перспективным средством для профилактики и лечения ожирения у людей. Результаты исследования показывают, что активация бесполезного цикла пируват-PEP в скелетных мышцах через miR-378 является основной причиной повышенного липолиза в жировой ткани трансгенных мышей miR-378, и она помогает организовать перекрестные помехи между мышцами и жиром для контроля энергетического гомеостаза у мышей. ^[6]

Наше общее понимание бесполезного цикла — это субстратный цикл, происходящий, когда два перекрывающихся метаболических пути идут в противоположных направлениях, который, если его оставить без регулирования, будет продолжаться бесконтрольно без какого-либо фактического производства до тех пор, пока вся энергия клеток не будет истощена. Однако идея, лежащая в основе исследования, указывает на то, что бесполезный цикл пирувата-фосфоенолпирувата, активированный miR-378, играет регуляторную роль. ^[6] miR-378 не только приводит к снижению жировой массы тела за счет усиленного липолиза, но также предполагается, что бесполезные циклы регулируют метаболизм для поддержания энергетического гомеостаза. miR-378 выполняет уникальную функцию в регулировании метаболической связи между мышечной и жировой тканями для контроля энергетического гомеостаза на уровне всего тела. ^[6]

Чтобы понять, как наличие бесполезного цикла помогает поддерживать низкий уровень АТФ и выработку тепла у некоторых видов, мы рассмотрим метаболические пути, связанные с взаимной регуляцией гликолиза и глюконеогенеза .

Плавательный пузырь многих рыб, например, данио-рерио , представляет собой орган, заполненный газом, который помогает им плавать . Эти клетки газовой железы расположены там, где находятся капилляры и нервы. Анализ метаболических ферментов показал, что фермент глюконеогенеза фруктозо-1,6-бисфосфатаза (Fbp1) и гликолитический фермент глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназа (Gapdh) высоко экспрессируются в клетках газовой железы. ^[7] Исследование показало, что характеристика плавательного пузыря данио-рерио не должна содержать никакой экспрессии гена фруктозо-1,6-бисфосфатазы. Известно, что ткань плавательного пузыря обладает очень высокой гликогенной активностью и лишена глюконеогенеза, однако было обнаружено, что преобладающее количество Fbp экспрессируется. Это открытие предполагает, что в клетке газовой железы Fbp образует АТФ-зависимый метаболический бесполезный цикл. Выработка тепла критически важна для синтеза молочной кислоты клетками газовых желез , поскольку этот процесс сильно тормозится при накоплении АТФ.

Другой пример предполагает, что тепло, вырабатываемое в плавательном пузыре фугу , будет транспортироваться из места генерации, однако оно все равно может постоянно возвращаться обратно через rete mirabile , чтобы поддерживать температуру газовой железы выше, чем в других частях тела.

Общая чистая реакция бесполезного цикла включает потребление АТФ и выработку тепла следующим образом:

Другой пример бесполезного цикла, приносящего пользу в выработке тепла, можно найти у шмелей . Бесполезный цикл, включающий Fbp и Pfk, используется шмелями для выработки тепла в летательных мышцах и значительного согревания их тел при низких температурах окружающей среды. ^[7]

• Futile+cycles в Национальной медицинской библиотеке США Медицинские предметные рубрики (MeSH)