Рецептор, активируемый пролифератором пероксисом
Группа ядерных рецепторных белков
Пути PPAR-альфа и -гамма.

В области молекулярной биологии рецепторы , активируемые пролифераторами пероксисом ( PPAR ), представляют собой группу ядерных рецепторных белков , которые функционируют как факторы транскрипции , регулирующие экспрессию генов . [1] PPAR играют важную роль в регуляции клеточной дифференцировки , развития и метаболизма ( углеводов , липидов , белков ) [2] и опухолеобразования [3] высших организмов. [4] [5]

Номенклатура и распределение тканей

Рецептор, активируемый пролифератором пероксисом альфа
Идентификаторы
СимволППАРА
Альтернативные символыППАР
ген NCBI5465
HGNC9232
ОМИМ170998
РефСекNM_001001928
UniProtQ07869
Другие данные
ЛокусХр. 22 q12-q13.1
Искать
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро
Гамма-рецептор, активируемый пролифератором пероксисом
Идентификаторы
СимволППАРГ
ген NCBI5468
HGNC9236
ОМИМ601487
РефСекNM_005037
UniProtР37231
Другие данные
ЛокусХр. 3 стр. 25
Искать
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро
Рецептор дельта, активируемый пролифератором пероксисом
Идентификаторы
СимволППАРД
ген NCBI5467
HGNC9235
ОМИМ600409
РефСекNM_006238
UniProtQ03181
Другие данные
ЛокусХр. 6 стр . 21.2
Искать
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро

Были идентифицированы три типа PPAR: альфа, гамма и дельта (бета): [4]

История

Эти вещества, фармакологически родственные фибратам , были открыты в начале 1980-х годов.

Первоначально PPAR были идентифицированы у лягушек Xenopus как рецепторы, которые вызывают пролиферацию пероксисом в клетках в 1992 году. [7] Первый PPAR (PPARα) был обнаружен в 1990 году во время поиска молекулярной мишени для группы агентов, которые тогда назывались пролифераторами пероксисом , поскольку они увеличивали количество пероксисом в ткани печени грызунов, помимо улучшения чувствительности к инсулину . [8]

Когда выяснилось, что PPAR играют гораздо более универсальную роль в биологии, агенты в свою очередь были названы лигандами PPAR . Наиболее известными лигандами PPAR являются тиазолидиндионы .

После того, как PPARδ (дельта) был идентифицирован у людей в 1992 году, [9] он оказался тесно связан с PPARβ (бета), ранее описанным в том же году у амфибии Xenopus . Термин «PPARδ» обычно используется в США, тогда как использование «PPARβ» сохранилось в Европе, где этот рецептор был первоначально обнаружен у Xenopus .

PPAR получили такое название, поскольку было обнаружено, что они вызывают пролиферацию пероксисом у грызунов, однако считается, что такая индукция пролиферации пероксисом не происходит у людей. [10] [11]

Физиологическая функция

Все PPAR гетеродимеризуются с рецептором ретиноида X (RXR) и связываются с определенными областями ДНК целевых генов. Эти последовательности ДНК называются PPRE ( элементы ответа гормона- пролифератора пероксисом ). Консенсусная последовательность ДНК — AGGTCANAGGTCA, где N — любой нуклеотид . В общем, эта последовательность встречается в промоторной области гена , и когда PPAR связывает свой лиганд, транскрипция целевых генов увеличивается или уменьшается в зависимости от гена. RXR также образует гетеродимер с рядом других рецепторов (например, витамина D и тиреоидного гормона ).

Функция PPARs модифицируется точной формой их лиганд-связывающего домена (см. ниже), индуцируемой связыванием лиганда и рядом коактиваторных и корепрессорных белков, присутствие которых может стимулировать или ингибировать функцию рецептора соответственно. [12]

Эндогенные лиганды для PPAR включают свободные жирные кислоты , эйкозаноиды и витамин B3 . PPARγ активируется PGJ 2 ( простагландином ) и некоторыми членами семейства 5 -HETE метаболитов арахидоновой кислоты , включая 5-оксо-15(S)-HETE и 5-оксо-ETE. [13] Напротив, PPARα активируется лейкотриеном B 4. Некоторые члены семейства 15-гидроксиэйкозатетраеновой кислоты метаболитов арахидоновой кислоты, включая 15(S)-HETE, 15(R)-HETE и 15-HpETE, активируют в разной степени PPAR альфа, бета/дельта и гамма. Кроме того, сообщалось, что PPARγ участвует в патогенезе и росте рака. [14] [15] Активация PPARγ агонистом RS5444 может подавлять рост анапластического рака щитовидной железы. [16] См. [17] для обзора и критики роли PPAR gamma в развитии рака.

Генетика

Три основные формы PPAR транскрибируются с разных генов :

Были описаны наследственные нарушения всех 3 из этих PPAR, как правило, приводящие к потере функции и сопутствующей липодистрофии , резистентности к инсулину и/или акантозу nigricans . [18] Из PPARγ была описана и изучена мутация усиления функции : Pro 12 Ala , которая снижает риск резистентности к инсулину . Она довольно распространена, с частотой аллеля 0,03–0,12 в некоторых популяциях. [19] Напротив, pro 115 gln связан с ожирением . Некоторые другие полиморфизмы в PPAR показывают высокую заболеваемость в популяциях с повышенными индексами массы тела .

Структура

Как и другие ядерные рецепторы, PPAR имеют модульную структуру и содержат следующие функциональные домены :

DBD содержит два мотива цинковых пальцев , которые связываются со специфическими последовательностями ДНК, известными как элементы гормонального ответа, при активации рецептора.

LBD имеет обширную вторичную структуру, состоящую из 13 альфа-спиралей и бета-слоя . [20] Как природные, так и синтетические лиганды могут связываться с LBD, активируя или подавляя активность рецептора.

Фармакология и модуляторы PPAR

PPARα и PPARγ являются молекулярными мишенями ряда продаваемых препаратов .

Например, гиполипидемические фибраты активируют PPARα. [ необходима цитата ]

Антидиабетические тиазолидиндионы активируют PPARγ . [ необходима цитата ]

Синтетическая химическая перфтороктановая кислота активирует PPARα, тогда как перфторнонановая кислота активирует как PPARα, так и PPARγ. [ необходима цитата ]

Берберин инактивирует PPARγ. Huang C, Zhang Y, Gong Z, Sheng X, Li Z, Zhang W, Qin Y (2006). «Берберин ингибирует дифференцировку адипоцитов 3T3-L1 через путь PPARgamma». Biochemical and Biophysical Research Communications . 348 (2): 571– 578. doi :10.1016/j.bbrc.2006.07.095. PMID  16890192.</ссылка>

Другие природные соединения из разных химических классов активируют или инактивируют PPARγ. [21] [22] [23]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Michalik L, Auwerx J, Berger JP, Chatterjee VK, Glass CK, Gonzalez FJ, Grimaldi PA, Kadowaki T, Lazar MA, O'Rahilly S, Palmer CN, Plutzky J, Reddy JK, Spiegelman BM, Staels B, Wahli W (2006). "Международный союз фармакологии. LXI. Рецепторы, активируемые пролифераторами пероксисом". Pharmacol. Rev. 58 ( 4): 726– 41. doi :10.1124/pr.58.4.5. PMID  17132851. S2CID  2240461.
  2. ^ Даннинг, Кайли Р.; Анастази, Мари Р.; Чжан, Вуэленг Дж.; Рассел, Даррил Л.; Робкер, Ребекка Л. (2014-02-05). «Регуляция окисления жирных кислот в комплексах кумулюс-ооцит мыши во время созревания и модуляция агонистами PPAR». PLOS ONE . 9 (2): e87327. Bibcode : 2014PLoSO...987327D. doi : 10.1371/journal.pone.0087327 . ISSN  1932-6203. PMC 3914821. PMID 24505284  . 
  3. ^ Belfiore A, Genua M, Malaguarnera R (2009). "Агонисты PPAR-гамма и их влияние на сигнализацию рецептора IGF-I: последствия для рака". PPAR Res . 2009 : 830501. doi : 10.1155/2009/830501 . PMC 2709717. PMID  19609453 . 
  4. ^ аб Бергер Дж., Моллер Д.Э. (2002). «Механизмы действия PPAR». Анну. Преподобный Мед . 53 : 409–35 . doi : 10.1146/annurev.med.53.082901.104018. ПМИД  11818483.
  5. ^ Feige JN, Gelman L, Michalik L, Desvergne B, Wahli W (2006). «От молекулярного действия к физиологическим результатам: рецепторы, активируемые пролифераторами пероксисом, являются ядерными рецепторами на перекрестке ключевых клеточных функций». Prog. Lipid Res . 45 (2): 120–59 . doi :10.1016/j.plipres.2005.12.002. PMID  16476485.
  6. ^ Tyagi S, Gupta P, Saini AS, Kaushal C, Sharma S (октябрь 2011 г.). «Рецептор, активируемый пролифератором пероксисом: роль семейства ядерных рецепторов при различных заболеваниях». J Adv Pharm Technol Res . 2 (4): 236– 40. doi : 10.4103/2231-4040.90879 . PMC 3255347. PMID  22247890 . 
  7. ^ Dreyer C, Krey G, Keller H, Givel F, Helftenbein G, Wahli W (1992). «Контроль пути пероксисомального бета-окисления новым семейством ядерных гормональных рецепторов». Cell . 68 (5): 879– 87. doi :10.1016/0092-8674(92)90031-7. PMID  1312391. S2CID  3148132.
  8. ^ Иссеманн И, Грин С (1990). «Активация члена суперсемейства рецепторов стероидных гормонов пролифераторами пероксисом». Nature . 347 (6294): 645–50 . Bibcode :1990Natur.347..645I. doi :10.1038/347645a0. PMID  2129546. S2CID  4306126.
  9. ^ Шмидт А., Эндо Н., Ратледж С.Дж., Фогель Р., Шинар Д., Родан ГА. (1992). «Идентификация нового члена суперсемейства рецепторов стероидных гормонов, который активируется пролифератором пероксисом и жирными кислотами». Mol. Endocrinol . 6 (10): 1634– 41. doi : 10.1210/mend.6.10.1333051 . PMID  1333051. S2CID  23506853.
  10. ^ Corton JC, Peters JM, Klaunig JE (2018). «PPARα-зависимая реакция опухоли печени грызунов не имеет отношения к людям: устранение заблуждений». Журнал молекулярной эндокринологии . 92 (1): 83– 119. Bibcode : 2018ArTox..92...83C. doi : 10.1007/s00204-017-2094-7. PMC 6092738. PMID  29197930. 
  11. ^ Sugden MC, Caton PW, Holness MJ, Miller JJ (2021). «Рецепторы, активируемые пролифераторами пероксисом». Справочный модуль по наукам о жизни . Том 17. Elsevier. С.  574–583 . doi :10.1016/B978-0-12-819460-7.00200-0. ISBN  9780128096338. S2CID  241510571.
  12. ^ Ю С, Редди Дж. К. (2007). «Коактиваторы транскрипции для рецепторов, активируемых пролифераторами пероксисом». Biochim. Biophys. Acta . 1771 (8): 936–51 . doi :10.1016/j.bbalip.2007.01.008. PMID  17306620.
  13. ^ Биохимия. Биофизика. Acta 1736:228–236, 2005
  14. ^ Ezzeddini R, Taghikhani M, Salek Farrokhi A, Somi MH, Samadi N, Esfahani A, Rasaee, MJ (май 2021 г.). «Подавление окисления жирных кислот при участии HIF-1α и PPARγ в аденокарциноме желудка человека и связанное с этим клиническое значение». Журнал физиологии и биохимии . 77 (2): 249– 260. doi :10.1007/s13105-021-00791-3. PMID  33730333. S2CID  232300877.
  15. ^ Мол. Фармакология 77-171-184, 2010
  16. ^ Marlow LA, Reynolds LA, Cleland AS, Cooper SJ, Gumz ML, Kurakata S, Fujiwara K, Zhang Y, Sebo T, Grant C, McIver B, Wadsworth JT, Radisky DC, Smallridge RC, Copland JA (февраль 2009 г.). «Реактивация подавленного RhoB является критическим шагом для ингибирования роста анапластического рака щитовидной железы». Cancer Res . 69 (4): 1536– 44. doi :10.1158/0008-5472.CAN-08-3718. PMC 2644344. PMID  19208833 . 
  17. ^ Curr. Mol. Med. 7:532–540, 2007
  18. ^ Meirhaeghe A, Amouyel P (2004). «Влияние генетической изменчивости PPARgamma на людей». Mol. Genet. Metab . 83 ( 1– 2): 93– 102. doi :10.1016/j.ymgme.2004.08.014. PMID  15464424.
  19. ^ Бузцетти Р., Петроне А., Рибаудо MC, Алеманно I, Заварелла С., Майн К.А., Майани Ф., Тиберти С., Барони М.Г., Веччи Е., Арка М., Леонетти Ф., Ди Марио У (2004). «Распространенный вариант Pro12Ala PPAR-gamma2 связан с большей чувствительностью к инсулину». Европейский журнал генетики человека . 12 (12): 1050–4 . doi : 10.1038/sj.ejhg.5201283 . ПМИД  15367918.
  20. ^ Zoete V, Grosdidier A, Michielin O (2007). «Структуры рецепторов, активируемых пролифераторами пероксисом: специфичность лиганда, молекулярный переключатель и взаимодействие с регуляторами». Biochim. Biophys. Acta . 1771 (8): 915–25 . doi :10.1016/j.bbalip.2007.01.007. PMID  17317294.
  21. ^ Атанасов А.Г., Ван Дж.Н., Гу С.П., Бу Дж., Крамер М.П., ​​Баумгартнер Л., Фахрудин Н., Ладурнер А., Малайнер С., Вуоринен А., Ноха С.М., Швайгер С., Роллингер Дж.М., Шустер Д., Штуппнер Х., Дирш В.М., Хейсс ЭХ (2013). «Хонокиол: природный неадипогенный агонист PPARγ». Биохим. Биофиз. Акта . 1830 (10): 4813– 9. doi :10.1016/j.bbagen.2013.06.021. ПМК 3790966 . ПМИД  23811337. 
  22. ^ Атанасов А.Г., Бландер М., Фахрудин Н., Лю Х, Ноха С.М., Малайнер С., Крамер М.П., ​​Кочич А., Кунерт О., Шинковиц А., Хейсс Э.Х., Шустер Д., Дирш В.М., Бауэр Р. (2013). «Полиацетилены из Notopterygium incisum - новые селективные частичные агонисты гамма-рецептора, активируемого пролифератором пероксисом». ПЛОС ОДИН . 8 (4): е61755. Бибкод : 2013PLoSO...861755A. дои : 10.1371/journal.pone.0061755 . ПМЦ 3632601 . ПМИД  23630612. 
  23. ^ Аммаззалорсо, Алессандра; Аморосо, Роза (28.02.2019). «Ингибирование PPARγ природными соединениями как перспективная стратегия при ожирении и диабете». The Open Medicinal Chemistry Journal . 13 (1): 7– 15. doi : 10.2174/1874104501913010007 .
  • [1] (Страница ресурсов PPAR, Университет штата Пенсильвания).
  • [2] (Ресурс ядерного рецептора).
  • Справочный план PPAR. Архивировано 14 февраля 2020 г. в Wayback Machine (Университет Ратгерса).
  • Пероксисома+Пролифератор-активируемые+Рецепторы в Национальной медицинской библиотеке США Медицинские предметные рубрики (MeSH)
  • Протеопедия Рецепторы, активируемые_пролифераторами_пероксисом - структура рецепторов, активируемых пролифераторами_пероксисом, в интерактивном 3D
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Рецептор, активируемый_пролифератором_пероксисом&oldid=1249449118"