Неонатальный диабет
Медицинское состояние
Неонатальный диабет
Новорожденный младенец

Неонатальный сахарный диабет ( НСД ) — это заболевание, которое влияет на младенца и способность его организма вырабатывать или использовать инсулин. НСД — это вид диабета, который является моногенным (регулируется одним геном) и возникает в первые 6 месяцев жизни. Младенцы не вырабатывают достаточно инсулина , что приводит к увеличению накопления глюкозы. Это редкое заболевание , встречающееся только у одного из 100 000–500 000 живорожденных. [1] НСД можно ошибочно принять за гораздо более распространенный диабет 1 типа , но диабет 1 типа обычно возникает позже первых 6 месяцев жизни. Существует два типа НСД: постоянный неонатальный сахарный диабет (ПНСД), пожизненное состояние, и транзиторный неонатальный сахарный диабет (ТНСД), форма диабета, которая исчезает в младенчестве, но может снова появиться позже в жизни. [1]

Были идентифицированы конкретные гены, которые могут вызывать NDM. [2] Начало NDM может быть вызвано аномальным развитием поджелудочной железы , дисфункцией бета-клеток или ускоренной дисфункцией бета-клеток . [3] Наряду с диабетом зрелого возраста у молодых (MODY), NDM является формой моногенного диабета. Люди с моногенным диабетом могут передавать его своим детям или будущим поколениям. Каждый ген, связанный с NDM, имеет разную схему наследования.

Признаки и симптомы

Первым признаком неонатального диабета часто является замедленный рост плода , за которым следует необычно низкий вес при рождении. [4] В какой-то момент в течение первых шести месяцев жизни младенцы с неонатальным диабетом, как правило, испытывают классические симптомы диабета 1 типа : жажду, частое мочеиспускание и признаки обезвоживания . [4] Время появления симптомов зависит от типа неонатального диабета. У детей с транзиторным неонатальным диабетом, как правило, симптомы проявляются в первые несколько дней или недель жизни, при этом у пораженных детей наблюдается потеря веса и признаки обезвоживания, а также высокий уровень сахара в крови и моче . У некоторых детей также наблюдается высокий уровень кетонов в крови и моче или признаки метаболического ацидоза . [5] Постоянный неонатальный диабет начинается немного позже, как правило, около шести недель. Независимо от типа, недоношенные дети, как правило, испытывают симптомы раньше, как правило, около одной недели. [6]

Неонатальный диабет подразделяется на три подтипа: постоянный, транзиторный и синдромный; каждый из них имеет свои генетические причины и симптомы. [5]

Синдромный неонатальный диабет — это термин для диабета как одного из компонентов любого из нескольких сложных синдромов, которые поражают новорожденных, включая синдром IPEX , синдром Уолкотта-Раллисона и синдром Вольфрама . Симптомы сильно различаются в зависимости от синдрома. [5]

Осложнения

Люди с вариациями каналов K -АТФ подвержены повышенному риску развития синдрома дефицита внимания и гиперактивности , нарушений сна, судорог и задержки развития — все это из-за наличия каналов K -АТФ в мозге. [7] Они могут варьироваться от незаметно легких до тяжелых, и иногда могут улучшаться при лечении сульфонилмочевиной. [7]

У людей с повышенной экспрессией 6q24, как правило, наблюдается транзиторный диабет, при этом гипергликемия имеет тенденцию исчезать в течение первого года жизни. [7] Несмотря на возвращение эугликемии, люди с повышенной экспрессией 6q24 подвержены высокому риску развития диабета в более позднем возрасте, в подростковом или взрослом возрасте. [7]

Многие из генетических вариаций, которые вызывают неонатальный диабет, наследуются аутосомно -доминантным образом, то есть получение одной копии варианта, связанного с заболеванием, приводит к заболеванию. Это касается генов K ATP KCNJ11 и ABCC8 , а также отцовских унаследованных амплификации 6q24, любая из которых имеет 50% вероятность передачи каждому потомству пораженного человека. [7]

Причина

Неонатальный диабет — это генетическое заболевание , вызванное генетическими вариациями, которые были либо спонтанно приобретены, либо унаследованы от родителей. По крайней мере 30 различных генетических вариантов могут привести к неонатальному диабету. [8] Развитие и лечение неонатального диабета будут различаться в зависимости от конкретной генетической причины. Известные генетические варианты вызывают неонатальный диабет пятью основными механизмами: предотвращение развития поджелудочной железы или β-клеток, содействие гибели β-клеток аутоиммунными реакциями или стрессом эндоплазматического ретикулума , предотвращение распознавания β-клетками глюкозы или секреции инсулина или аномальная экспрессия области 6q24 на хромосоме 6. [ 8]

Механизм

Большинство случаев постоянного неонатального диабета вызваны изменениями в АТФ-чувствительном калиевом канале , K АТФ . [7] Ассоциированные с заболеванием варианты любой из субъединиц K АТФ , KCNJ11 и ABCC8 , могут привести к тому, что канал «застрянет в открытом положении», что делает β-клетку неспособной секретировать инсулин в ответ на высокий уровень глюкозы в крови. [7] Дети, рожденные с ассоциированными с заболеванием вариантами K АТФ, часто имеют задержку внутриутробного роста и, как следствие, низкий вес при рождении. [7] Аналогичным образом, второй наиболее распространенной причиной постоянного неонатального диабета являются изменения в гене, кодирующем инсулин . Мутации, связанные с неонатальным диабетом, как правило, вызывают неправильное сворачивание белка инсулина; неправильно свернутый инсулин накапливается в эндоплазматическом ретикулуме (ЭР), что приводит к стрессу ЭР и гибели β-клеток. [7]

Большинство случаев транзиторного неонатального диабета вызвано сверхэкспрессией кластера генов на хромосоме 6 , области, называемой 6q24. [7] Сверхэкспрессия 6q24 часто вызвана аномальной эпигенетической регуляцией локуса. [7] Копия 6q24, унаследованная от отца, обычно имеет гораздо более высокую экспрессию гена, чем копия, унаследованная от матери. Поэтому наследование двух копий области гена от отца (либо через однородительскую дисомию , либо получение двух копий от отца в дополнение к копии от матери) обычно приводит к сверхэкспрессии локуса. Альтернативно, наследование материнской копии 6q24 с дефектным метилированием ДНК может привести к аналогичной сверхэкспрессии локуса. [7]

Варианты в нескольких других генах могут вызывать неонатальный диабет, хотя эти случаи встречаются гораздо реже. [7] Генетические изменения, которые отключают факторы транскрипции CNOT1 , GATA4 , GATA6 , PDX1 , PTF1A или RFX6 , которые все участвуют в развитии поджелудочной железы, приводят к уменьшению или отсутствию поджелудочной железы. [7] [9] Аналогичным образом, вариации в факторах транскрипции GLIS3 , NEUROD1 , NEUROG3 , NKX2-2 или MNX1 могут приводить к деформированным или отсутствующим β-клеткам, которые не секретируют инсулин. [10] Варианты EIF2AK3 могут усугублять стресс ER, вызывая гибель β-клеток, проблемы со скелетом и дисфункцию печени. [7] Некоторые вариации в иммунном гене FOXP3 могут вызывать синдром IPEX , тяжелое и многогранное заболевание, среди симптомов которого — неонатальный диабет. [7]

Два гена в этом регионе, которые могут быть связаны с ТНСД:

Гены ZAC и HYMAI

ZAC — это белок с цинковыми пальцами , который контролирует апоптоз (запрограммированную гибель клеток) и остановку клеточного цикла (деление клеток и дупликация ДНК прекращаются, когда клетка обнаруживает повреждение или дефекты клетки) в PLAG1 [ необходима ссылка ]

( подобный гену плеоморфной аденомы 1). PLAG1 является регулятором транскрипции рецептора типа 1 для полипептида, активирующего аденилатциклазу гипофиза (это полипептид , который активирует аденилатциклазу и увеличивает циклический аденозинмонофосфат или цАМФ. цАМФ является вторичным мессенджером , который используется соседними клетками для осуществления передачи сигнала в целевых клетках), что важно для регуляции секреции инсулина . [11] Функция HYMAI (ассоциированного с пузырным заносом и импринтированного транскрипта) неизвестна. [11]

Во-вторых, хромосома 6 q24-TNDM вызвана сверхэкспрессией импринтированных генов в 6q24 ( PLAGL1 [ZAC] и HYMAI ). [12] Было обнаружено, что дифференциально метилированная область (DMR) присутствует в общем промоторе этих генов. Обычно экспрессия аллелей матери PLAGL1 и HYMAI блокируется или не экспрессируется метилированием DMR , и экспрессируются только аллели отца PLAG1 и HYMA1 . Ранее перечисленные генетические механизмы приводят к удвоению нормального количества этих двух генов и вызывают хромосому 6 q24 TNDM. [ необходима цитата ]

Ген ZFP57

В-третьих, дефекты гипометилирования матери (генетический дефект, который не дает аллелю получить метильную группу , что может ингибировать транскрипцию) могут возникнуть из-за изолированного геномного импринтинга или возникнуть как дефект, называемый « гипометилированные импринтированные локусы » (HIL). HIL определяется как потеря метильной группы в нуклеотиде 5-метилцитозина в фиксированном положении на хромосоме . [12] Гомозиготный (имеющий два одинаковых аллеля) или гетерозиготный (определяемый как имеющий по одному из двух разных аллелей) патогенный вариант ZFP57 составляет почти половину TNDM-HIL, но другие причины HIL неизвестны. [13] [12]

Более того, половина пациентов с TNDM, имеющих TNDM, связанный с хромосомой 6 q24, испытывают повторное возникновение диабета в детстве или молодом возрасте. Начало резистентности к инсулину и повышенная потребность в инсулине связаны с половым созреванием и беременностью, инициирующими рецидив диабета . [11] В случае ремиссии у людей не проявляются симптомы или нарушение функции бета-клеток в состоянии голодания . Секреторная реакция инсулина на внутривенную нагрузку глюкозой может быть ненормальной у тех, у кого суждено иметь рецидив диабета. [11] TNDM, вызванный геномными дефектами 6q24, всегда связан с IGUR. [11] Другими способствующими факторами являются пупочная грыжа и увеличенный язык , которые присутствуют у 9 и 30% пациентов с TNDM, связанным с хромосомой 6 q24. [11]

Диагноз

Диагностика неонатального диабета осложняется тем фактом, что гипергликемия часто встречается у новорожденных, особенно у недоношенных детей, у 25–75% из которых наблюдается гипергликемия. [6] Неонатальная гипергликемия обычно начинается в первые десять дней жизни и длится всего два-три дня. [6]

Диагностика ТНСД и ПНСД

Диагностические оценки основаны на следующих факторах оценки: пациенты с TNDM с большей вероятностью имеют задержку внутриутробного развития и с меньшей вероятностью развивают кетоацидоз, чем пациенты с PNDM. Пациенты с TNDM моложе в возрасте постановки диагноза диабета и имеют более низкую потребность в инсулине, между двумя группами происходит перекрытие, поэтому TNDM нельзя отличить от клинической характеристики на основе PNDM. Раннее начало сахарного диабета не связано с аутоиммунитетом в большинстве случаев, рецидив диабета является обычным явлением при TNDM, и важны обширные последующие наблюдения. Кроме того, молекулярный анализ дефектов хромосомы 6 , генов KCNJ11 и ABCC8 (кодирующих Kir6.2 и SUR1 ) дает возможность идентифицировать PNDM на младенческих стадиях. Примерно 50% PNDM связаны с дефектами калиевых каналов , которые являются существенными последствиями при переводе пациентов с инсулинотерапии на сульфонилмочевину . [ требуется ссылка ]

Диагноз TNDM, связанный с мутациями хромосомы 6q24

Однородительская дисомия хромосомы может быть использована в качестве диагностического метода, подтверждающего наличие полиморфных маркеров на хромосоме 6. Мейотическую сегрегацию хромосомы можно различить, сравнив аллельные профили полиморфных маркеров у ребенка с геномом родителей ребенка. Обычно наблюдается полная однородительская дисомия хромосомы 6 , но можно идентифицировать и частичную. Таким образом, можно выбрать генетические маркеры, которые находятся близко к интересующей области в хромосоме 6q24. С помощью этого метода также можно обнаружить дупликацию хромосомы. [ необходима цитата ]

Диагностический тест NDM

  • Тест на глюкозу в плазме натощак : измеряет уровень глюкозы в крови диабетика после того, как он или она не ели в течение 8 часов. Этот тест используется для выявления диабета или преддиабета
  • Пероральный тест на толерантность к глюкозе - измеряет уровень глюкозы в крови человека после того, как он или она не ели в течение как минимум 8 часов и через два часа после того, как диабетик выпил напиток, содержащий глюкозу. Этот тест может быть использован для диагностики диабета или преддиабета
  • Случайный анализ на глюкозу плазмы — врач проверяет уровень глюкозы в крови человека независимо от того, когда он или она ели последний раз. Этот тест, наряду с оценкой симптомов, используется для диагностики диабета, но не преддиабета.

Генетическое тестирование NDM

  • Тест на однородительскую дисомию:

Для анализа необходимы образцы плода или ребенка и обоих родителей. В форме запроса необходимо указать интересующую хромосому. Для пренатальных образцов (только): если предоставлены амниотическая жидкость (клетки неконфлюэнтной культуры). [14] Амниотическая жидкость добавляется и оплачивается отдельно. Кроме того, если предоставлен образец ворсин хориона, будет добавлен и оплачен отдельно генетический тест. Микросателлитные маркеры и полимеразная цепная реакция используются на интересующих хромосомах для проверки ДНК родителя и ребенка с целью выявления наличия однородительской дисомии [14] .

Уход

Неонатальный сахарный диабет (НСД)

Новорожденных с диабетом первоначально лечат внутривенной инфузией инсулина, обычно используемая доза составляет 0,05 ЕД/ кг /час. [15]

Варианты лечения зависят от основных генетических вариаций каждого человека с неонатальным диабетом. Наиболее распространенные мутации, лежащие в основе неонатального диабета – варианты KCNJ11 и ABCC8 – можно лечить только сульфонилмочевиной, в конечном итоге полностью отказавшись от инсулина. [15]

Во многих случаях неонатальный диабет можно лечить пероральными сульфонилмочевинами , такими как глибурид . Врачи могут назначить генетические тесты, чтобы определить, подходит ли пациенту переход с инсулина на сульфонилмочевинные препараты. [ необходима цитата ]

Людей, чье заболевание вызвано вариантами K АТФ, часто можно лечить высокими дозами сульфонилмочевины, которые напрямую способствуют закрытию канала K АТФ . [7]

Результаты

Исход для младенцев или взрослых с NDM имеет разные исходы среди носителей заболевания. Среди затронутых младенцев у некоторых есть PNDM, в то время как у других рецидив диабета, а у других пациентов может наблюдаться постоянная ремиссия. Диабет может рецидивировать в детстве или взрослом возрасте пациента. Было подсчитано, что неонатальный сахарный диабет будет TNDM примерно в 50% случаев, то есть в половине случаев. [16]

На неонатальном этапе прогноз определяется тяжестью заболевания (обезвоживание и ацидоз), а также тем, насколько быстро диагностируется и лечится заболевание. Сопутствующие аномалии (например, нерегулярный рост в матке или увеличенный язык) могут повлиять на прогноз человека. [16] Долгосрочный прогноз зависит от метаболического контроля человека, который влияет на наличие и осложнения осложнений диабета. [16] Прогноз может быть подтвержден генетическим анализом для выявления генетической причины заболевания. При правильном лечении прогноз для общего состояния здоровья и нормального развития мозга обычно хороший. Людям, живущим с NDM, настоятельно рекомендуется обратиться за прогнозом к своему лечащему врачу. [ необходима цитата ]

Эпидемиология

Примерно у 1 из 90 000–160 000 новорожденных развивается неонатальный диабет, примерно у половины развивается постоянный, а у половины — транзиторный неонатальный диабет. [17] [18]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ ab "Моногенные формы диабета | NIDDK". Национальный институт диабета, заболеваний пищеварительной системы и почек . Архивировано из оригинала 2017-03-12 . Получено 2017-11-05 .
  2. ^ Моногенные формы диабета: неонатальный сахарный диабет и диабет зрелого возраста у молодых. Архивировано 19 апреля 2015 г. в Wayback Machine в Национальном центре информации о диабете , службе Национального института диабета, заболеваний органов пищеварения и почек, Национальных институтов здравоохранения. Публикация NIH № 07–6141. Март 2007 г. Авторские права: Эта публикация не защищена авторскими правами.
  3. ^ "Неонатальный диабет - Другие типы сахарного диабета - Diapedia, Живой учебник диабета". www.diapedia.org . Архивировано из оригинала 2017-12-13 . Получено 2017-11-06 .
  4. ^ ab Atkinson et al. 2020, «Неонатальный диабет».
  5. ^ abc Garg & Devaskar 2020, «Сахарный диабет у новорожденных».
  6. ^ abc Lemelman, Letourneau & Greeley 2018, «Гипергликемия в неонатальном периоде».
  7. ^ abcdefghijklmnopq Лемельман, Летурно и Грили 2018, «Типы диабета».
  8. ^ ab De Franco 2021, «Введение».
  9. ^ Де Франко 2021, «Неонатальный диабет, вызванный нарушением развития поджелудочной железы».
  10. ^ Де Франко 2021, «Неонатальный диабет, вызванный нарушением развития β-клеток».
  11. ^ abcdef Нейлор, Рошель Н.; Грили, Сири Атма В.; Белл, Грэм И.; Филипсон, Луис Х. (2011-06-05). «Генетика и патофизиология неонатального сахарного диабета». Журнал исследований диабета . 2 (3): 158–169. doi :10.1111/j.2040-1124.2011.00106.x. ISSN  2040-1116. PMC 4014912. PMID 24843477  . 
  12. ^ abc Temple, Isabel Karen; Mackay, Deborah JG; Docherty, Louise Esther (1993). "Сахарный диабет, транзиторный неонатальный, связанный с 6q24". В Adam, Margaret P.; Ardinger, Holly H.; Pagon, Roberta A.; Wallace, Stephanie E.; Bean, Lora JH; Mefford, Heather C.; Stephens, Karen; Amemiya, Anne; Ledbetter, Nikki (ред.). GeneReviews. Сиэтл (WA): Университет Вашингтона, Сиэтл. PMID  20301706. Архивировано из оригинала 21 октября 2020 г. Получено 29 января 2018 г.
  13. ^ "Что такое гомозиготность? - Определение, признаки и пример - Видео и стенограмма урока | Study.com". study.com . Архивировано из оригинала 2023-11-17 . Получено 2017-11-07 .
  14. ^ ab "UNIPD - Clinical: Uniparental Disomy". www.mayomedicallaboratories.com . Архивировано из оригинала 2023-11-17 . Получено 2017-11-07 .
  15. ^ ab Lemelman, Letourneau & Greeley 2018, «Вопросы управления».
  16. ^ abc "Постоянный неонатальный сахарный диабет | Информационный центр по генетическим и редким заболеваниям (GARD) – программа NCATS". rarediseases.info.nih.gov . Архивировано из оригинала 2023-09-17 . Получено 2017-12-13 .
  17. ^ Лемельман, Летурно и Грили 2018, «Введение».
  18. ^ Катугампола, Геверс и Даттани 2020, «Неонатальный диабет».

Цитируемые работы

  • Atkinson MA, Mcgill DE, Dassau E, Laffel L (2020). «Сахарный диабет 1-го типа». В Melmed S, Auchus RJ, Goldfine AB, Koeng RJ, Rosen CJ (ред.). Учебник эндокринологии Уильямса (14-е изд.). Elsevier. стр. 1403–1437.
  • De Franco E (декабрь 2021 г.). «Неонатальный диабет, вызванный нарушением развития поджелудочной железы и β-клеток». Diabet Med . 38 (12): e14728. doi : 10.1111/dme.14728. hdl : 10871/127596 . PMID  34665882. S2CID  239035029.
  • Garg M, Devaskar SU (2020). «Нарушения метаболизма углеводов у новорожденных». В Martin RJ, Fanaroff AA, Walsh MC (ред.). Fanaroff and Martin’s Neonatal-Perinatal Medicine (11-е изд.). Elsevier. стр. 1584–1610. ISBN 9780323567114.
  • Катугампола Х., Геверс Э.Ф., Даттани М.Т. (2020). «Эндокринология развития плода». В Melmed S, Auchus RJ, Goldfine AB, Koeng RJ, Rosen CJ (ред.). Учебник эндокринологии Уильямса (14-е изд.). Эльзевир.
  • Lemelman MB, Letourneau L, Greeley SA (март 2018 г.). «Неонатальный сахарный диабет: обновление диагностики и лечения». Clin Perinatol . 45 (1): 41–59. doi :10.1016/j.clp.2017.10.006. PMC  5928785. PMID  29406006 .
  • Гены диабета. Информация о генетических формах диабета.
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Неонатальный_диабет&oldid=1248408499"