Неокарциностатин
 | |
 | |
| Имена | |
|---|---|
| Название ИЮПАК (1a S ,5 R ,6 R ,6a E )-6-{[(2 R ,3 R ,4 R ,5 R ,6 R )-4,5-дигидрокси-6-метил-3-(метиламино)тетрагидро-2 H -пиран-2-ил]окси}-1a-(2-оксо-1,3-диоксолан-4-ил)-2,3,8,9-тетрадегидро-1a,5,6,9a-тетрагидроциклопента[5,6]циклонона[1,2-b]оксирен-5-ил 2-гидрокси-7-метокси-5-метил-1-нафтоат | |
| Идентификаторы | |
| |
3D модель ( JSmol ) |
|
| ChemSpider |
|
CID PubChem |
|
| УНИИ |
|
Панель инструментов CompTox ( EPA ) |
|
| |
| |
| Характеристики | |
| С 35 Н 33 НЕТ 12 | |
| Молярная масса | 659,64 г/моль |
| Фармакология | |
| Фармакокинетика : | |
| Почечный | |
Если не указано иное, данные приведены для материалов в стандартном состоянии (при 25 °C [77 °F], 100 кПа). | |
Неокарциностатин (NCS) — макромолекулярный хромопротеиновый энедииновый противоопухолевый антибиотик, секретируемый Streptomyces macromomyceticus .
Он состоит из двух частей: лабильного хромофора (небелковая молекулярная сущность, показанная справа) и белка из 113 аминокислот , с которым хромофор прочно и нековалентно связан с высоким сродством (Kd ~ 10−10 M ). Небелковый компонент является очень мощным агентом, повреждающим ДНК ; Однако он чрезвычайно нестабилен, и роль белка заключается в его защите и высвобождении в целевую ДНК. Раскрытие эпоксида в восстановительных условиях, присутствующих в клетках, создает благоприятные условия для циклизации Бергмана , приводящей к образованию бензина с последующим расщеплением цепи ДНК. Другим важным членом группы хромопротеинов природных продуктов является кедарцидин .
Как лекарство, он является одним из самых мощных, и только в Японии его использовали в клинических целях против рака печени . [ необходимо разъяснение ]
Биосинтез хромофора NCS
Биосинтез неокарциностатина происходит посредством конвергенции активностей кластера генов, который включает два отдельных итеративных пути биосинтеза поликетидсинтазы (PKS) типа I и дезоксисахара . Первый ген PKS типа I, NcsE, кодирует энедииновую часть. Второй ген PKS типа I, NcsB, кодирует нафтойную кислотную часть. Кроме того, кластер генов NcsC отвечает за кодирование ферментов для синтеза дезоксиаминосахаридной части хромофора NCS. [2] Биосинтез можно разделить на три предварительных этапа с окончательной конвергенцией трех частей:
1. Синтез дезоксиаминосахаридной части: эта часть выполняется ферментами, кодируемыми кластером из семи генов, называемых NcsC через Ncs6 . Поскольку эти ферменты имеют сходство с dNDP-D-маннозосинтазами, было высказано предположение, что синтез начинается с D- маннозо-1-фосфата . Поскольку гидроксильная группа C-2 (-OH) в конечном итоге устраняется, возможность наличия D- глюкозо-1-фосфата также не может быть исключена. Однако дополнительные исследования показывают, что D-маннозо-1-фосфат является более вероятной отправной точкой.
2. Синтез нафтойной кислотной части: NcsB , NcsB1 , NcsB2 и NcsB3 являются ферментами, ответственными за синтез нафтойной кислотной части. Это похоже на другие природные продукты энедиина, гены, участвующие в построении ароматической части, являются итеративной системой PKS типа I, а не системой PKS типа II. [3] Метильная группа к фенольной группе добавляется SAM .
3. Синтез энедиинового фрагмента и конвергентная сборка: энедиин синтезируется 14 ферментами, кодируемыми NcsE - NcsE11 плюс NcsF1 и NcsF2 . NcsE - NcsE11 составляют еще один итеративный PKS типа I, тогда как NcsF1 и NcsF2 обладают эпоксидгидролазной активностью.
Наконец, строительные блоки собираются конвергентным образом. Гликозилтрансфераза Ncs6 катализирует соединение между энедииновым ядром и dNDP-дезоксиаминосахаром. Нафтоильная группа присоединяется к энедииновому ядру ферментом NcsB2 CoA-лигазой. Добавляется дополнительная карбонатная функциональность, вероятно, происходящая от CO 2 (или бикарбоната), однако еще предстоит определить, является ли этот шаг действительно ферментативным.
Ссылки
- ^ Shoji Kobayashi; Makiko Hori; Guang Xing Wang & Masahiro Hirama (2006). «Формальный полный синтез хромофора неокарциностатина». J. Org. Chem. 71 (2): 636–644. doi :10.1021/JO052031O. PMID 16408974.
- ^ Лю, В.; Нонака, К.; Кристенсон, С.Д.; Шен, Б. (25 марта 2005 г.). «Кластер генов биосинтеза неокарциностатина из Streptomyces carzinostaticus ATCC 15944 с участием двух итеративных поликетидсинтаз типа I». Chem. Biol . 12 (3): 293–302. doi : 10.1016/j.chembiol.2004.12.013 . PMID 15797213.
- ^ Хорсман, ГП; Чен, И; Торсон, Дж. С.; Шен, Б. (22 июня 2010 г.). «Химия поликетидсинтазы не направляет биосинтетическую дивергенцию между 9- и 10-членными энедиинами». Proc Natl Acad Sci USA . 107 (25): 11331–5. Bibcode : 2010PNAS..10711331H. doi : 10.1073/pnas.1003442107 . PMC 2895059. PMID 20534556 .
