Кедарцидин
Кедарцидиновый хромофор
Имена
Название ИЮПАК
N-[(3S,9R,14S,15E,19S,21R,24R)-6-хлоро-24-[(2S,4R,5S,6S)-4,5-дигидрокси-4,6-диметилоксан-2-ил]окси-14-[(2S,4S,5S,6S)-5-(диметиламино)-4-гидрокси-6-метилоксан-2-ил]окси-11-оксо-4,12,20-триокса-7-азапентацикло[13.6.2.2 5,8 .1 3,21 .0 19,21 ]гексакоза-1,5,7,15,25-пентаен-17,22-диин-9-ил]-3-гидрокси-7,8-диметокси-6-пропан-2-илоксонафталин-2-карбоксамид
Идентификаторы
  • (хромофор): 143591-04-2 [ PubChem ] ☒Н
3D модель ( JSmol )
  • (хромофор): Интерактивное изображение
ChemSpider
  • (хромофор): 26286043
КЕГГ
  • (хромофор): C21301
CID PubChem
  • (хромофор): 6444256
  • InChI=1S/C53H60ClN3O16/c1-25(2)67-38-18-29-17-35(58)32(20-31(29)46(64-8)47(38)65-9)51( 62)56-34-21-42(6 0)66-24-40(71-43-22-36(59)45(57(6)7)26(3)68-43)28-11-10-12-41-53(73-41) 30(14-13-28)19-39(70-37-16-15-3 3(34)55-50(37)54)49(53)72-44-23-52(5,63)48(61)27(4)69-44/ч11,15-20,25-27, 34,36,39-41,43-45,48-49,58-59,61,63H,21-24H2,1-9H3,(H,56,62)/b28-11+/t26-,27- ,34+,36-,39-,40+,41-,43-,44-,45+,48-,49-,52+,53+/м0/с1
    Ключ: RSXFZXJOBQZOOM-WXIIGEIKSA-N
  • (хромофор): C[C@H]1[C@H]([C@H](C[C@@H](O1)O[C@@H]\2COC(=O)C[C@H](c3ccc(c(n3)Cl)O[C@H]4C=C5C#C/C2=C\C#C[C@H]6[C@]5([C@H]4O[C@H]7C[C@@]([C@H]([C@@H](O7)C)O)(C)O)O6)NC(=O)c8cc9c(cc8O)cc(c(c9OC)OC)OC(C)C)O)N(C)C
Характеристики
С53Н60ClN3O16​​​​​​​​
Молярная масса1 030 .52  г·моль −1
ПоявлениеАморфное твердое вещество темно-желтого цвета
Опасности
Охрана труда и техника безопасности (OHS/OSH):
Основные опасности
Цитотоксический, мутагенный
Если не указано иное, данные приведены для материалов в стандартном состоянии (при 25 °C [77 °F], 100 кПа).
Химическое соединение

Кедарцидин — это хромопротеиновый противоопухолевый антибиотик, впервые выделенный из актиномицета в 1992 году, включающий анса-мостиковый энедииновый хромофор (показан), а также апопротеин , который служит для стабилизации токсина в актиномицете. Как и другие члены класса энедиинов , названных так из-за девяти- или десятичленной структуры ядра, несущей алкен, непосредственно прикрепленный к двум алкинильным отросткам, кедарцидин, вероятно, эволюционировал для уничтожения бактерий, которые конкурируют с продуцирующим организмом. Однако, поскольку он достигает этого, вызывая повреждение ДНК , кедарцидин способен также наносить вред опухолевым клеткам. Таким образом, кедарцидин является предметом научных исследований как из-за его структурной сложности, так и из-за его противораковых свойств.

Открытие и выяснение структуры

Кедарцидин был впервые обнаружен в 1992 году, когда биопробы, проведенные в Bristol-Myers Squibb, указали на присутствие хромопротеина, повреждающего ДНК, в ферментационном бульоне штамма актиномицетов. Участие непептидного хромофора было выведено с помощью УФ-спектроскопии, а обращенно-фазовая хроматография использовалась для отделения этого нековалентно связанного хромофора от его хозяина-апопротеина. Этот изолят — хромофор кедарцидина — легко разлагался в условиях окружающей среды и, как было показано, обладал цитотоксичностью ( IC 50 0,4 нг/мл, линия клеток колоректальной карциномы человека HCT-116 ). [1]

Последующие эксперименты по ЯМР , масс-спектрометрии , химической деградации и дериватизации позволили группе по изоляции идентифицировать ключевые структурные особенности хромофора кедарцидина, включая бициклическое ядро ​​ендиина, анса-мостиковое хлорпиридильное кольцо, сахара микарозы и кедарозамина и нафтоамидный придаток. Однако из-за проблем, связанных со сложной структурой, в первоначальном отчете было несколько ошибок. Бициклическое ядро ​​оказалось особенно сложным для деконволюции, поскольку интерпретация корреляций NOE привела к тому, что исследователи неправильно определили относительную стереохимию стереотетрада ядра. Более того, поскольку глобальная абсолютная химия была назначена на основе корреляций NOE между стереоопределенным сахаром L -микарозы и агликоном , ошибки стереотетрада распространились на два других стереоцентра агликона. Связность нафтоамидной группы с мостиком ansa также была неправильно оценена в первоначальном отчете.

Эти ошибки были позже исправлены независимыми синтетическими усилиями исследователей из Университета Тохоку и Гарвардского университета . В 1997 году, на пути к первоначально сообщенной структуре, исследователи под руководством Масахиро Хирамы обнаружили, что спектроскопические данные предложенного производного хлоразатирозила ( S ) -α-аминокислоты не согласуются с данными продукта деградации, охарактеризованного Leet et al . Вместо этого группой Хирамы было предложено и подтверждено производное ( R ) -β-аминокислоты . Этот пересмотр привел Хираму и др . к инвертированию также других стереоцентров агликона, что позволило получить пересмотренную структуру хромофора кедарцидина, которая отличалась только относительной стереохимией углерода, несущего микарозу, C10. [2] Наконец, в 2007 году Майерс и его коллеги синтезировали структуру, предложенную Хирамой и др .; соответствующие данные ЯМР-спектроскопии отличались от данных для натурального продукта, что привело группу Майерса к пересмотру стереохимии углерода, содержащего микарозу, до 10-( S ). [3]

Эволюция предложенной структуры хромофора кедарцидина

Механизм действия

Как и другие энедиины, хромофор кедарцидина включает в себя основную структуру, которая образует разрушительные свободные радикалы, а также придатки, которые доставляют эту «боеголовку» к ее ДНК-мишени. Таким образом, общий механизм, посредством которого хромофор кедарцидина повреждает ДНК, известен; однако детали этого процесса — в частности, необходимость нуклеофильной активации — были оспорены.

Равновесие ядра хромофора кедарцидина и циклоароматизированного по Бергману бирадикала.[4]
Равновесие ядра хромофора кедарцидина и циклоароматизированного по Бергману бирадикала. [4]

Повреждение ДНК свободными радикалами

Предложенный механизм расщепления ДНК путем абстракции 4'-H, вызванной хромофором кедарцидина

Объединяющим механизмом биоактивности всех антибиотиков-ендиинов является циклизация Бергмана , при которой часть ендиина подвергается спонтанной циклоароматизации с образованием пара - бензинового бирадикала, активированного в направлении гомолитического отщепления водорода от подходящих доноров, включая дезоксирибозные сахара ДНК. Это создает свободный радикал с углеродным центром на ДНК, который подвергается окислению молекулярным кислородом. Образующийся пероксид распадается с образованием одно- или двухцепочечных разрывов в ДНК, что в конечном итоге приводит к гибели клетки. [5]

Обладая значительной селективностью последовательности, хромофор кедарцидина связывает и расщепляет ДНК преимущественно на участках TCCTn-mer, производя одноцепочечные разрывы. Как ни странно, в то время как структура хромофора кедарцидина наиболее тесно связана со структурой хромофора неокарциностатина , первый разделяет специфичность последовательности со структурно отличным противоопухолевым антибиотиком калихеамицином ендиином. Субструктура нафтойной кислоты вовлечена в связывание ДНК, вероятно, посредством интеркаляции . С этой целью расщепление ДНК, вызванное хромофором кедарцидина, уменьшается путем добавления двухвалентных катионов, таких как Ca 2+ и Mg 2+ , которые хелатно связывают группу нафтойной кислоты хромофора кедарцидина и, таким образом, уменьшают его сродство к ДНК. Конкурентные эксперименты с нетропсином , известным связывателем малой бороздки ДНК, показывают, что кедарцидин, вероятно, также связывает малую бороздку. [6]

Тандемное раскрытие эпоксида, вызванное боргидридом, – циклоароматизация Бергмана хромофора кедарцидина. [1] Аналогичная нуклеофильная «биоактивация» также изначально была вовлечена в механизм действия.

Нуклеофильная активация

Было высказано предположение, что in vivo нуклеофильное присоединение тиолятов к C12 и последующее открытие эпоксида ядра запускают циклизацию Бергмана в хромофоре кедарцидина. Предполагается, что нуклеофильная активация уменьшает напряжение кольца, вызванное образованием циклоароматизированного продукта, и таким образом активирует хромофор кедарцидина к разрыву ДНК. [6] В исследованиях по изоляции и структурной характеристике, проведенных Leet et al ., [1] восстановление хромофора кедарцидина боргидридом натрия C12вызвало быструю циклоароматизацию и, таким образом, облегчило исследования в противном случае нестабильного природного продукта. Следовательно, C12-нуклеофильная активация широко предлагается в обзорной литературе [5] как возможное средство запуска события циклоароматизации in vivo .

Кольцевая деформация, связанная с двойной связью C1-C12 в ядре хромофора кедарцидина.[4]
Кольцевая деформация, связанная с двойной связью C1-C12 в ядре хромофора кедарцидина. [4]

Недавние данные свидетельствуют о том, что спонтанная циклоароматизация хромофора кедарцидина конкурирует с нуклеофильной биоактивацией, если не является преобладающим механизмом in vivo . В то время как расчеты MM2 показывают, что двойная связь C1–C12 в бициклическом ядре придает значительное напряжение кольца (около 14 ккал·моль −1 ) трициклу [6,5,5], образованному при циклизации-восстановлении Бергмана, Хирама и др. отмечают, что 5,9-конденсированное ядро ​​ендиина подвержено циклоароматизации-восстановлению в отсутствие как тиоловых «активирующих агентов», так и (нерастворимых) доноров водорода. Агликон хромофора кедарцидина аналогичным образом подвергается восстановительной циклоароматизации с сопоставимыми скоростями независимо от присутствия β-меркаптоэтанола , обычного тиолового восстановителя. [7] В модельной системе было обнаружено, что 5,9-бициклическое ядро ​​хромофора кедарцидина существует в равновесии с соответствующим 5,5,6-трициклическим циклоароматизированным бирадикалом. [4] Скорость распада псевдопервого порядка этой модели ендиина в значительной степени зависит от способности растворителя быть донором водорода, что указывает на то, что стадия отщепления водорода после образования бирадикала является кинетически значимой в циклоароматизации ендиина, в отличие от ациклических систем, где образование самого бирадикала, как известно, является стадией, ограничивающей скорость. [8] Примечательно, что из исследованных растворителей тетрагидрофуран — структурно гомологичный дезоксирибозе — привел к сравнительно быстрому разложению 5,9-конденсированного ендиинового каркаса ( t ½ = 68 мин); [4] Zein et al. независимо отмечают, что отщепление водорода от дезоксирибозы 4', скорее всего, задействовано в биоактивности хромофора кедарцидина. [6]

Синтез эпи-кедарцидинового хромофора

В 2007 году Майерс и его коллеги из Гарвардского университета сообщили о синтезе хромофора C10-эпи-кедарцидина, соответствующего пересмотренной структуре 1997 года, предложенной Хирамой и др . Решающее значение для успеха этого начинания имел ретросинтетический анализ , который был сосредоточен на конвергентном связывании компонентов с примерно одинаковой химической сложностью. Несколько основных проблем хромофора C10-эпи-кедарцидина, а также стратегии, используемые для решения этих проблем, обсуждаются ниже.

Ретросинтетический подход к хромофору 10-эпи-кедарцидина, использованный Реном, Хоганом, Андерсоном и Майерсом (2007).

Собственная нестабильность ядра энедиина

Нестабильность по отношению к путям циклизации-восстановления Бергмана представляет собой серьезную угрозу для любого предлагаемого синтеза энедиинов . Майерс и его коллеги устранили эту уязвимость путем дегидратационной установки олефина на поздней стадии. Без этой ненасыщенности, связывающей два алкинильных мостика, синтетические промежуточные продукты не склонны к деструкции типа Бергмана, и риск деструкции смягчается. В этом случае дегидратация пропаргилового спирта была вызвана обработкой сульфураном Мартина .

Эпоксидная стереохимия

При нацеливании на хромофор 10-эпи-кедарцидина Майерс и др . стремились установить эпоксидную функциональность в син-положении к соседней гидроксильной группе C10. Это было достигнуто с помощью катализируемого ванадием эпоксидирования, направляемого гидроксильной группой C10. [9] Если бы был желателен природный C10-( S )-эпимер, можно предположить, что триалкилсилильная защита гидроксила C10 привела бы к желаемому продукту эпоксидирования α-грани путем стерической окклюзии β-грани олефина; однако без направляющей группы для ускорения окисления проксимального алкена эта гипотетическая реакция, вероятно, страдала бы от плохой региоселективности , поскольку окисление других ненасыщенностей C–C в молекуле конкурировало бы с желаемой реакцией.

Строительство бициклического ядра

Майерс и его коллеги были пионерами в применении трансаннулярных анионных реакций циклизации в синтезе 5,9-конденсированного бициклического ядра хромофора кедарцидина и хромофора неокарциностатина . В первом воплощении доставка гидрида в циклический тетраин направлялась координацией алюминия с проксимальным алкоксидом, таким образом генерируя желаемое ядро ​​ендиина за один шаг посредством двух последовательных циклизаций типа 5-экзо-диг . [10] Синтезы ядра более позднего поколения прерывают эту каскадную циклизацию, полагаясь на обмен лития и галогена на циклическом винилбромиде для генерации предшественника винилового аниона для бициклического продукта. [3] [11]

Трансаннулярная циклизация в синтезе бициклического ядра хромофора кедарцидина.
Трансаннулярная циклизация в синтезе бициклического ядра хромофора кедарцидина.

Бициклическое ядро ​​хромофора C10-эпи-кедарцидина было получено путем последовательного применения трех реакций формирования углерод-углеродной связи, как показано на ретросинтетической схеме выше. Сначала была проведена реакция Соногаширы между бромвиниловым электрофилом и алкиновым нуклеофилом; замыкание кольца с получением циклического триина было затем достигнуто путем реакции Глазера двух терминальных алкинов. 5,9-конденсированное бициклическое ядро ​​было установлено путем генерации in situ виниллитиевых видов, которые подверглись трансаннулярной 5-экзо-диг циклизации.

макролактон, связывающий анса

Макролактон с анса-мостиковым соединением был сконструирован после первой реакции сочетания Соногаширы с использованием макролактонизации Шиины . [12] Этот протокол был выполнен в граммовом масштабе без уменьшения его выхода с использованием 2-метил-6-нитробензойного ангидрида , 4-диметиламинопиридина и триэтиламина в качестве основания для содействия внутримолекулярной этерификации.

Биосинтез

Способы, с помощью которых бактерии строят энедиины, подобные кедарцидину, продолжают мотивировать исследования. Хромофор кедарцидина, помимо карбоциклического ядра, которое он разделяет с другими энедиинами, представляет дополнительные биосинтетические головоломки: относительная стереохимия групп, присоединенных к карбоциклическому ядру хомофора кедарцидина, отличается от таковой у близкородственных энедиинов; субструктура ( R )-2-аза-3-хлоро-β- тирозина не была идентифицирована ни в одном другом известном природном продукте; и, несмотря на кажущуюся простоту, существует мало литературных прецедентов для биосинтеза изопропокси-заместителя нафтонатной группы.

Предложенный компонентный биосинтез хромофора кедарцидина. Инверсия в положении C11 общего ядра энедиина привлекается для объяснения относительной стереохимии конечного продукта, который отличается от большинства других энедиинов, включая хромофор неокарциностатина.
Предложенный компонентный биосинтез хромофора кедарцидина. Инверсия в положении C11 общего ядра энедиина привлекается для объяснения относительной стереохимии конечного продукта, который отличается от большинства других энедиинов, включая хромофор неокарциностатина.

Биосинтетические генные кластеры, кодирующие биологический механизм, ответственный за производство энедиинов, были клонированы и охарактеризованы для пяти 9-членных энедиинов ( C-1027 , [13] неокарциностатин , [14] мадуропептин , [15] споролиды , [16] и кедарцидин [17] ) и трех 10-членных энедиинов ( калихеамицин , [18] эсперамицин , [19] и динемицин [20] ). Сравнительные исследования этих биосинтетических аппаратов показали, что энедииновое ядро ​​этих молекул инициируется общим ферментом, энедиинполикетидсинтазой (ПКС). Полиеновый продукт этого фермента затем дивергентно перерабатывается в 9- или 10-членные ядра энедиинов в зависимости от конкретных присутствующих ферментов, связанных с ПКС. Затем производящие организмы применяют конвергентную биосинтетическую стратегию, в рамках которой различные периферические отростки энедиинов прикрепляются к основной структуре, образуя конечный продукт.

В 2013 году исследователи из Научно-исследовательского института Скриппса и Висконсинского университета в Мадисоне сообщили об успешном клонировании и характеристике кластера биосинтеза кедарцидина (« ked ») . [17] Идентичность этого клонированного кластера генов была подтверждена kedA , геном в кластере, который кодирует ранее изолированный апопротеин кедарцидина, а также kedE и kedE10 , совместная экспрессия которых в E. coli привела к образованию характерного продукта гептаена, ранее вовлеченного в биосинтез ядра энедиина.

Предложенный биосинтез активированной субъединицы аза-β-тирозина.
Предложенный биосинтез активированной субъединицы аза-β-тирозина.

Субъединица 2-аза-β-тирозина хромофора кедарцидина вообще неизвестна ни в одном другом природном продукте; это отсутствие прецедента сводит на нет любую попытку априорной идентификации генов, ответственных за синтез этой структуры. Однако шесть генов сохраняются среди биосинтетических кластеров кедарцидина, C-1027 и мадуропептина — хотя эти два последних энедиина не содержат субъединицу 2-аза-β-тирозина, они имеют схожие компоненты, полученные из ( L ) -тирозина , что привело Шена и др. к предложению пути синтеза соответствующей субъединицы кедарцидина, начинающегося с 2-аза- L -тирозина. [17] Таким образом, считается, что эта α-аминокислота преобразуется в соответствующую β-аминокислоту с помощью KedY4, аминомутазы , кодируемой в кластере ked . Предполагается, что полученный продукт загружается на белок-носитель пептидила KedY2 и впоследствии хлорируется KedY3, галогеназой, зависимой от флавинадениндинуклеотида . [17]

Предложенный биосинтез активированной 2-нафтонатной субъединицы.
Предложенный биосинтез активированной 2-нафтонатной субъединицы.

Понимание биосинтеза изопропокси-2-нафтонатного дополнения было аналогичным образом получено путем сравнительного анализа кластера ked с кластерами неокарциностатина и мадуропептина , энедиинов с нафтонатными или бензоатными подструктурами соответственно. Пять генов, KedN1–N5, имеют высокую гомологию последовательностей с ферментами, ответственными за синтез нафтоната в неокарциностатине, следовательно, предполагается промежуточное звено 3,6,8-тригидрокси-2-нафтойной кислоты в биосинтезе кедарцидина. Считается, что это соединение оксигенируется до 3,6,7,8-тетрагидроксипроизводного, затем трижды O -метилируется KedN1, O -метилтрансферазой. Чтобы получить уникальный изопропоксизаместитель, Шен и др. вызывают двойное С- метилирование соответствующей метоксигруппы радикальной SAM- метилтрансферазой KedN5. [17]

Заключение

Из-за своей неспецифической цитотоксичности, нестабильности в условиях окружающей среды и относительной дороговизны выделения и производства хромофор кедарцидина не был тщательно исследован в качестве терапевтического кандидата. Однако недавние научные достижения, обсуждавшиеся выше, помогли уменьшить это последнее препятствие, поскольку полностью синтетические и биосинтетические пути к масштабируемому производству кедарцидина теперь доступны. Более того, с ростом популярности терапии конъюгатами антитела и препарата , токсичность может быть смягчена за счет целенаправленной доставки этого мощного цитотоксина, что потенциально позволяет проводить эффективную терапию, использующую минимальные количества этого сложного материала. Недавняя разработка инотузумаба озогамицина , конъюгата антитела и препарата на основе калихеамицина для лечения неходжкинской лимфомы, усиливает потенциал энедиинов для поиска критического применения в лечении заболеваний человека. Таким образом, биологический потенциал и сложная молекулярная архитектура кедарцидина, вероятно, могут вдохновить на дальнейшее научное изучение этого вещества и, возможно, предоставить новое оружие в войне против рака.

Ссылки

  1. ^ abc Лит, JE; Шредер, доктор медицинских наук; Лэнгли, ДР; Колсон, КЛ; Хуанг, С.; Клор, SE; Ли, MS; Голик Дж.; Хофстед, SJ; Дойл, ТВ; Мэтсон, JA J. Am. хим. Соц. 1993 , 115 , 8432–8443.
  2. ^ Кавата, С.; Ашизава, С.; Хирама, М. J. Am. Chem. Soc. 1997 , 119 , 12012–12013.
  3. ^ ab Рен, Ф.; Хоган, П. К.; Андерсон, А. Дж.; Майерс, А. Г. J. Am. Chem. Soc. 2007 , 129 , 5381–5383.
  4. ^ abcd Иида, К.-И.; Хирама, М. J. Am. Chem. Soc. 1995 , 117 , 8875–8876.
  5. ^ ab (a) Smith, AL; Nicolaou, KC J. Med. Chem. 1996 , 39 , 2103. (b) Xi, Z.; Goldberg, IH Comp. Nat. Prod. Chem. 1999 , 7 , 553. (c) Zein, N.; Schroeder, DR Adv. DNA Sequence-Specific Agents , 1998 , 3 , 201.
  6. ^ abc Зейн, Н.; Колсон, КЛ; Лит, Дж. Э.; Шредер, доктор медицинских наук; Соломон, В.; Дойл, ТВ; Казацца, AM Proc. Натл. акад. наук. США 1993 , 90 , 2822–2826.
  7. ^ Майерс, АГ; Хёрд, А.Р.; Хоган, П.К. J. Am. Chem. Soc. 2002 , 124 , 4583–4585.
  8. ^ Джонс, Р. Р.; Бергман, Р. Г. J. Am. Chem. Soc. 1972 , 94 , 660–661.
  9. ^ Росситер, BE; Верховен, TR; Шарплесс, KB Tetrahedron Lett. 1979 , 20 , 4733.
  10. ^ Майерс, А.Г.; Голдберг, С.Д. Tetrahedron Lett . 1998 , 39 , 9633–9636.
  11. ^ Майерс, АГ; Голдберг, С.Д. Angew. Chem. Int. Ed. 2000 , 39 , 2732–2735.
  12. ^ Шиина, И.; Кубота, М.; Осиуми, Х.; Хашизуме, MJ Org. хим. , 2004 , 69 , 1822–1830
  13. ^ Лю, В.; Кристенсон, С.Д.; Стэндедж, С.; Шен, Б. Наука 2002 , 297 , 1170–1173.
  14. ^ Лю, В.; Нонака, К.; Не, Л.; Чжан, Дж.; Кристенсон, SD; Бэ, Дж.; Ван Ланен, генеральный директор; Зазопулос, Э.; Фарнет, СМ; Ян, CF; Шен, Б. Хим. Биол. 2005 , 12 , 293–302.
  15. ^ Ван Ланен, SG; О, Т.-Дж.; Лю, В.; Вендт-Пиенковски, Э.; Шен, BJ Am. хим. Соц. 2007 , 129 , 13082–13094.
  16. ^ МакГлинчи, Р. П.; Нетт, М.; Мур, Б. С. J. Am. Chem. Soc. 2008 , 130 , 2406–2407.
  17. ^ abcde Ломан, младший; Хуанг, С.-Х.; Хорсман, врач общей практики; Дилфер, ЧП; Хуанг, Т.; Чен, Ю.; Вендт-Пиенковски, Э.; Шен, Б. Мол. БиоСист. 2013 , 9 , 478–491.
  18. ^ Алерт, Дж.; Шепард, Э.; Ломовская Н.; Зазопулос, Э.; Стаффа, А.; Бахманн, Бо; Хуанг К., Фанштейн Л.; Чисны, А.; Уитвам, RE; Фарнет, СМ; Торсон, TS Science 2002 , 297 , 1173–1176.
  19. ^ (а) Зазопулос, Э.; Хуанг, К.; Стаффа, А.; Лю, В.; Бахманн, Бо; Нонака, К.; Алерт, Дж.; Торсон, Дж. С.; Шен, Б.; Фарнет, CM Nat. Биотехнология. 2003 , 21 , 187–190. (б) Лю, В.; Алерт, Дж.; Гао, К.; Вендт-Пиенковски, Э.; Шен, Б.; Торсон, Дж. С. Proc. Натл. акад. наук. США 2003 , 100 , 11959–11963.
  20. ^ Гао, К.; Торсон, Дж. С. FEMS Microbiol. Lett. 2008 , 282 , 105–114.
  • Кедарцидин, новый хромопротеиновый противоопухолевый антибиотик. II. Выделение, очистка и физико-химические свойства
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Кедарцидин&oldid=1164148535"