НУБПЛ
Ген, кодирующий белок у вида Homo sapiens
НУБПЛ
Идентификаторы
ПсевдонимыNUBPL , C14orf127, IND1, huInd1, нуклеотидсвязывающий белок, подобный MC1DN21, фактор сборки кластера железа и серы NUBP, митохондриальный
Внешние идентификаторыОМИМ : 613621; МГИ : 1924076; Гомологен : 11854; GeneCards : NUBPL; OMA :NUBPL — ортологи
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Энтрез

80224

76826

Ансамбль

ENSG00000151413

ENSMUSG00000035142

UniProt

Q8TB37

Q9CWD8

РефСек (мРНК)

НМ_001201573
НМ_001201574
НМ_025152

NM_029760

RefSeq (белок)

НП_001188502
НП_001188503
НП_079428

NP_084036

Местоположение (UCSC)Хр 14: 31.49 – 31.86 МбХр 12: 52.14 – 52.36 Мб
Поиск в PubMed[3][4]
Викиданные
Просмотр/редактирование человекаПросмотр/редактирование мыши

Железо-серный белок NUBPL (IND1), также известный как нуклеотид-связывающий белок, подобный (NUBPL), гомолог IND1 , нуклеотид-связывающий белок, подобный или huInd1, представляет собой железо-серный (Fe/S) белок , который у людей кодируется геном NUBPL , расположенным на хромосоме 14q 12. Он играет раннюю роль в сборке пути сборки митохондриального комплекса I. [5] [6]

Структура

NUBPL расположен на плече q хромосомы 14 в позиции 12 и имеет 18 экзонов . [5] Ген NUBPL производит белок массой 5,9 кДа, состоящий из 54 аминокислот . [7] [8] Структура белка включает предполагаемую сигнатуру связывания железа с серой (CxxC), домен связывания нуклеотидов , который был высококонсервативным, и митохондриальную целевую последовательность на N-конце . [9] NUBPL требуется для сборки комплекса I, который состоит из 45 эволюционно консервативных основных субъединиц, включая как митохондриальную ДНК , так и ядерные кодируемые субъединицы. Одно из его плеч встроено во внутреннюю мембрану митохондрий, а другое встроено в органеллу . Два плеча расположены в L-образной конфигурации. Общая молекулярная масса комплекса составляет 1 МДа. [10]

Функция

Ген NUBPL кодирует белок, который является членом семейства связывающих АТФ Mrp/NBP35 . Этот белок необходим для сборки митохондриальной мембранной дыхательной цепи НАДН- дегидрогеназы (комплекс I), первого олигомерного ферментативного комплекса митохондриальной дыхательной цепи , расположенного во внутренней митохондриальной мембране . [6] [5] Его роль в сборке заключается в доставке одного или нескольких железо-серных (Fe-S) кластеров к субъединицам комплекса I в анаэробных условиях in vitro. [6] [9] Дисфункция NUBPL приводит к нерегулярной сборке периферического плеча комплекса I, что может привести к снижению активности. Нокдаун белка также вызывает аномальную митохондриальную ультраструктуру, характеризующуюся ремоделированием дыхательного суперкомплекса , потерей мембраны кристы и аномально высоким уровнем лактата . [11] [9]

Открытие

Шефтель и др. (2009) использовали РНК-интерференцию (РНКi) для удаления гена NUBPL в дрожжах ( Y. lipolytica ). Они наблюдали снижение уровня и активности митохондриального комплекса I , что привело их к выводу, что NUBPL необходим для сборки и активности комплекса I. Их эксперименты показали функциональную консервацию NUBPL в дрожжах и людях, что указывает на то, что белок выполняет важную функцию. Шефтель и др. наблюдали структурные аномалии в митохондриях, которые были митохондриями с истощенным NUBPL. [9]

Клиническое значение

Отсутствие NUBPL нарушает раннюю стадию пути сборки митохондриального комплекса I. Было обнаружено, что клетки с истощенным NUBPL имеют аномальный субкомплекс белков, обычно обнаруживаемых в мембранном плече комплекса I. Уменьшение присутствия белков субъединицы комплекса I, NDUFS1 , NDUFV1 , NDUFS3 и NDUFA13 , указывает на нарушение нормальной сборки комплекса I. [9] Дефицит митохондриального комплекса I, включающий дисфункцию митохондриальной дыхательной цепи , может вызывать широкий спектр клинических проявлений от летального неонатального заболевания до нейродегенеративных расстройств у взрослых. Фенотипы включают макроцефалию с прогрессирующей лейкодистрофией , неспецифическую энцефалопатию , кардиомиопатию , миопатию , заболевание печени , синдром Лея , наследственную оптическую нейропатию Лебера и некоторые формы болезни Паркинсона . [6]

Высокопроизводительное секвенирование ДНК использовалось для идентификации вариантов в 103 генах-кандидатах у 103 пациентов с расстройствами митохондриального комплекса 1. Гетерозиготные варианты в NUBPL были выявлены у одного пациента. Исследования комплементации кДНК показали, что варианты могут вызывать дефицит комплекса 1. Результаты исследования у этого пациента согласуются с аутосомно -рецессивным наследованием дефицита комплекса I, связанного с NUBPL, и подтверждают патогенность выявленных вариантов. [11] У этого пациента в гене NUBPL были выявлены сложные гетерозиготные варианты. [11] В экзоне 2 наблюдалась унаследованная по отцовской линии точечная мутация G>A (c.166 G>A), приводящая к миссенс-замене gly56 на arg (G56R). Два варианта были унаследованы по материнской линии : точечная мутация T>C (c.815-27 T>C), которая вызвала ошибку сплайсинга и сложную делецию экзонов 1-4 и дупликацию , включающую экзон 7. Было обнаружено, что две из 232 (1%) контрольных хромосом имели патогенный вариант c.166 G>A. У этого идентифицированного человека были отмечены задержки моторики и развития в возрасте 2 лет. [11] Он так и не достиг самостоятельной ходьбы. У него развились миопатия , нистагм , атаксия , признаки поражения верхних двигательных нейронов и абсансные припадки . МРТ мозга показала лейкодистрофию с поражением коры мозжечка и глубокого белого вещества . В возрасте 8 лет у него были спастичность , атаксия и проблемы с речью .

Несколько пациентов с ранними аномалиями МРТ мозжечка , глубокого белого вещества мозга и мозолистого тела . В этой небольшой выборке было отмечено, что более поздние исследования визуализации показали улучшение аномалий мозолистого тела и белого вещества мозга , в то время как аномалии мозжечка ухудшаются и возникают аномалии ствола мозга . Используя секвенирование всего экзома , у четырех пациентов был выявлен дефицит митохондриального комплекса І с помощью других лабораторных методов. У всех четырех пациентов были сложные патогенные варианты в гене NUBPL. [12]

Взаимодействия

NUBPL имеет белок-белковые взаимодействия с DNAJB11 , MTUS2, RNF2 и UFD1L . [6]

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000151413 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000035142 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ abc "Ген Entrez: нуклеотидсвязывающий белок NUBPL, подобный [ Homo sapiens (человек) ]" . Получено 27.07.2018 .
  6. ^ abcde "NUBPL - Железо-серный белок NUBPL - Homo sapiens (Человек) - Ген и белок NUBPL". www.uniprot.org . Получено 27.07.2018 .
  7. ^ Zong NC, Li H, Li H, Lam MP, Jimenez RC, Kim CS и др. (октябрь 2013 г.). «Интеграция биологии и медицины сердечного протеома с помощью специализированной базы знаний». Circulation Research . 113 (9): 1043–53 . doi :10.1161/CIRCRESAHA.113.301151. PMC 4076475. PMID  23965338 . 
  8. ^ Яо, Дэниел. «База знаний атласа белков сердечной органеллы (COPaKB) —— Информация о белках». amino.heartproteome.org . Архивировано из оригинала 28-07-2018 . Получено 27-07-2018 .
  9. ^ abcde Sheftel AD, Stehling O, Pierik AJ, Netz DJ, Kerscher S, Elsässer HP, Wittig I, Balk J, Brandt U, Lill R (ноябрь 2009 г.). "Human ind1, an iron-sulfur cluster assembly factor for breath complex I". Молекулярная и клеточная биология . 29 (22): 6059– 73. doi :10.1128/mcb.00817-09. PMC 2772561. PMID  19752196 . 
  10. ^ Rhein VF, Carroll J, Ding S, Fearnley IM, Walker JE (июль 2016 г.). «NDUFAF5 гидроксилирует NDUFS7 на ранней стадии сборки человеческого комплекса I». Журнал биологической химии . 291 (28): 14851– 60. doi : 10.1074 /jbc.M116.734970 . PMC 4938201. PMID  27226634. 
  11. ^ abcd Calvo SE, Tucker EJ, Compton AG, Kirby DM, Crawford G, Burtt NP и др. (октябрь 2010 г.). «Высокопроизводительное объединенное секвенирование выявляет мутации в NUBPL и FOXRED1 при дефиците человеческого комплекса I». Nature Genetics . 42 (10): 851– 8. doi :10.1038/ng.659. PMC 2977978 . PMID  20818383. 
  12. ^ Kevelam SH, Rodenburg RJ, Wolf NI, Ferreira P, Lunsing RJ, Nijtmans LG и др. (апрель 2013 г.). «Мутации NUBPL у пациентов с дефицитом комплекса I и отчетливой картиной МРТ». Neurology . 80 (17): 1577– 83. doi :10.1212/wnl.0b013e31828f1914. PMC 3662327 . PMID  23553477. 
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=NUBPL&oldid=1219017838"