Естественные клетки-киллеры матки

Естественные клетки-киллеры матки составляют около 70% лимфоцитов матери во время беременности, занимая как децидуальную базальную оболочку эндометрия в месте имплантации, так и мезометриальный лимфоидный агрегат беременности (MLAp), который окружает кровеносные сосуды, снабжающие плаценту. Это число достигает пика на ранних сроках беременности, но снижается к родам. ^[1]

В большинстве исследований естественных клеток-киллеров матки для моделирования человеческого эквивалента используются мышиные клетки: если не указано иное, в этом разделе основное внимание уделяется естественным клеткам-киллерам матки мышей. Естественные клетки-киллеры матки представляют собой крупные, зернистые, округлые или овальные лимфоциты. При микроскопическом исследовании они могут иметь один или несколько цитоплазматических выступов и/или быть двуядерными. Характерно, что они содержат эозинофильные гранулы, которые окрашиваются в темный цвет PAS, что указывает на присутствие гликопротеинов . Эти гранулы обычно выглядят правильными (но некоторые могут иметь неправильную форму), и они увеличиваются в размере и количестве примерно до 2 недель беременности. Гранулы различаются между видами, при этом естественные клетки-киллеры матки крыс демонстрируют большее количество мелких гранул, чем мышиные клетки. Морфология естественных клеток-киллеров матки крыс также отличается от мышиной из-за частого наличия миелина внутри гранул. У всех видов, как активные клетки, они имеют многочисленные заметные органеллы, включая митохондрии , хорошо развитый аппарат Гольджи , свободные рибосомы и шероховатую эндоплазматическую сеть . ^[2]

Человеческие естественные клетки-киллеры матки разделяют многие поверхностные рецепторы и белки циркулирующих естественных клеток-киллеров, демонстрируя высокие уровни CD94 и CD56. Однако они обладают уникальным профилем экспрессии определенных белков, в частности CD9, CD103 (интегрин) и рецепторов, подобных иммуноглобулинам-киллерам. ^[3] Примечательно, что мышиные модели показывают, что у них отсутствуют CD16 и L-селектин, белки, которые заметны на pNK (периферических NK-клетках). ^{[ необходимо разъяснение ] [1]} В мембране естественных клеток-киллеров матки также присутствуют семейства интегринов (α5β1, α4β1 и α6β1), связывание которых (лигандами фибронектином , молекулой адгезии сосудистой клетки 1 и ламинином ) вызывает определенные эффекты, специфичные для естественных клеток-киллеров матки (см. «Функции клеток uNK»). Как и циркулирующие естественные клетки-киллеры, естественные клетки-киллеры матки также экспрессируют иммуноглобулинподобные транскрипты и рецепторы естественной цитотоксичности. ^[3]

У людей популяция естественных клеток-киллеров матки низкая во время пролиферативной фазы менструального цикла. Количество увеличивается после овуляции за счет миграции циркулирующих естественных клеток-киллеров, а также дифференциации гемопоэтических стволовых клеток. Популяция естественных клеток-киллеров в ткани матки сохранится только в случае наступления беременности. ^[4]

На основании исследований с использованием мышиных моделей, как резидентные в тканях естественные клетки-киллеры, так и циркулирующие естественные клетки-киллеры, как полагают, вносят вклад в популяцию естественных клеток-киллеров матки во время беременности. Было высказано предположение, что происхождение естественных клеток-киллеров матки происходит в две фазы в зависимости от стадии ремоделирования ткани матки. В начале децидуализации происходит локальная пролиферация резидентных в тканях естественных клеток-киллеров с небольшим участием циркулирующих естественных клеток-киллеров. Во время формирования плаценты циркулирующие естественные клетки-киллеры привлекаются. ^[5]

Естественные клетки-киллеры матки играют важную роль во время беременности как у людей, так и у мышей. Однако, в отличие от естественных клеток-киллеров, естественные клетки-киллеры матки не играют фундаментальной роли во врожденной иммунной системе и, следовательно, не являются цитотоксичными. ^[6]  На протяжении всей беременности происходит адаптация матки, позволяющая плоду расти. Исследования на мышах показали, что естественные клетки-киллеры матки играют ключевую роль в этой перестройке. Во время перестройки спиральные артерии претерпевают структурные изменения, чтобы обеспечить адекватное поступление питательных веществ к растущему плоду. У мышей также было обнаружено, что естественные клетки-киллеры матки вырабатывают факторы, способствующие росту, которые важны на раннем этапе развития до того, как плацента полностью сформируется. ^[5]

Маточные естественные клетки-киллеры накапливаются во время беременности, и считается, что это является результатом двухволнового процесса, начинающегося с пролиферации резидентных в ткани естественных клеток-киллеров в децидуальной базальной оболочке, с минимальным вкладом в этот пул циркулирующих естественных клеток-киллеров из кровотока. Позже, во время плацентации, циркулирующие естественные клетки-киллеры, как полагают, привлекаются для помощи в ремоделировании сосудов . Эти клетки привлекаются к матке во время беременности независимо от хемокиновых рецепторов CCR-2 и CCR-5 ^[5], несмотря на то, что они важны для привлечения других воспалительных реакций, и точный метод их возвращения еще предстоит понять. ^[7]

Естественные клетки-киллеры матки секретируют цитокины, способствующие инвазии трофобласта (ИЛ-8 и ИП-10), и различные ангиогенные факторы, необходимые для ремоделирования спинномозговых артерий матери, чтобы поддерживать достаточную перфузию плаценты на поздних сроках беременности. Невыполнение этого требования может привести к выкидышу или преэклампсии. ^[8]