Субъединица 9 субкомплекса NADH-дегидрогеназы [убихинон] 1 альфа — это фермент , который у людей кодируется геном NDUFA9 . [5] [6] [7] Белок NDUFA9 — это субъединица NADH:убихинон оксидоредуктазы (комплекс I цепи переноса электронов ), которая расположена во внутренней мембране митохондрий и является крупнейшим из пяти комплексов цепи переноса электронов. [8] [9] Мутации в NADH-дегидрогеназе (убихинон), также известной как комплекс I , часто приводят к сложным нейродегенеративным заболеваниям, таким как синдром Лея . В случае NDUFA9 мутация в гене MT-ND3 может нарушить их взаимодействие и образование субкомплексов, что нарушит функцию комплекса I и приведет к заболеванию. [10]
Структура
Ген NDUFA9 расположен на плече p хромосомы 12 в позиции 13.3 и охватывает 45 222 пары оснований. [5] Ген производит белок массой 42,5 кДа, состоящий из 377 аминокислот . [11] [12] NDUFA9 является субъединицей фермента НАДН-дегидрогеназы (убихинон) , самого большого из дыхательных комплексов. Структура имеет L-образную форму с длинным гидрофобным трансмембранным доменом и гидрофильным доменом для периферического плеча, который включает все известные окислительно-восстановительные центры и сайт связывания НАДН. [8] Было отмечено, что N-концевой гидрофобный домен имеет потенциал для сворачивания в альфа-спираль, охватывающую внутреннюю митохондриальную мембрану , с C-концевым гидрофильным доменом, взаимодействующим с глобулярными субъединицами Комплекса I. Высококонсервативная двухдоменная структура предполагает, что эта особенность имеет решающее значение для функции белка и что гидрофобный домен действует как якорь для комплекса НАДН-дегидрогеназы (убихинон) на внутренней митохондриальной мембране . NDUFA9 является одной из примерно 31 гидрофобных субъединиц, которые образуют трансмембранную область Комплекса I, но это вспомогательная субъединица, которая, как полагают, не участвует в катализе. [13] Предсказанная вторичная структура в первую очередь представляет собой альфа-спираль , но карбокси-концевая половина белка имеет высокий потенциал для принятия спирально-спиральной формы. Аминоконцевая часть содержит предполагаемый бета-слой, богатый гидрофобными аминокислотами, которые могут служить сигналом импорта митохондрий. [5] [9] [14]
Функция
Человеческий ген NDUFA9 кодирует субъединицу комплекса I дыхательной цепи , которая переносит электроны от NADH к убихинону . [5] NADH связывается с комплексом I и переносит два электрона на изоаллоксазиновое кольцо простетического плеча флавинмононуклеотида (FMN) , образуя FMNH 2 . Электроны переносятся через ряд кластеров железа и серы (Fe-S) в простетическом плече и, наконец, на кофермент Q10 (CoQ), который восстанавливается до убихинола (CoQH 2 ). Поток электронов изменяет окислительно-восстановительное состояние белка, что приводит к конформационному изменению и сдвигу p K ионизируемой боковой цепи, которая выкачивает четыре иона водорода из митохондриальной матрицы . [8]
Клиническое значение
Снижение экспрессии NDUFA9 связано с синдромом Лея , тяжелым неврологическим расстройством, которое обычно возникает на первом году жизни, характеризуется прогрессирующей потерей умственных и двигательных способностей и обычно приводит к смерти в течение пары лет, обычно из-за дыхательной недостаточности . Мутация в гене MT-ND3 ( тирозин на цитозин в позиции 10191) приводит к замене серина на пролин , что может привести к нестабильности Комплекса I из-за неспособности образовывать подкомплексы между MT-ND3 и NDUFA9. Однако эта генетическая идентификация может не подходить для пренатального тестирования из-за зависимости мутации от возраста и тканей. [10]
^ Baens M, Chaffanet M, Cassiman JJ, van den Berghe H, Marynen P (апрель 1993 г.). «Построение и оценка библиотеки hncDNA человеческих 12p транскрибированных последовательностей, полученных из гибрида соматических клеток». Genomics . 16 (1): 214–8. doi :10.1006/geno.1993.1161. PMID 8486360.
^ Persson B, Kallberg Y, Bray JE, Bruford E, Dellaporta SL, Favia AD, Duarte RG, Jörnvall H, Kavanagh KL, Kedishvili N, Kisiela M, Maser E, Mindnich R, Orchard S, Penning TM, Thornton JM, Adamski J, Oppermann U (март 2009 г.). "Инициатива по номенклатуре SDR (короткоцепочечных дегидрогеназ/редуктаз и родственных ферментов)". Химико-биологические взаимодействия . 178 (1–3): 94–8. Bibcode :2009CBI...178...94P. doi :10.1016/j.cbi.2008.10.040. PMC 2896744 . PMID 19027726.
^ abc Voet D , Voet JG , Pratt CW (2013). "Глава 18". Основы биохимии: жизнь на молекулярном уровне (4-е изд.). Hoboken, NJ: Wiley. стр. 581–620. ISBN978-0-470-54784-7.
^ ab Emahazion T, Beskow A, Gyllensten U, Brookes AJ (ноябрь 1998 г.). «Гибридное радиационное картирование на основе интронов 15 генов комплекса I человеческой цепи переноса электронов». Cytogenetics and Cell Genetics . 82 (1–2): 115–9. doi :10.1159/000015082. PMID 9763677. S2CID 46818955.
^ ab Leshinsky-Silver E, Lev D, Tzofi-Berman Z, Cohen S, Saada A, Yanoov-Sharav M, Gilad E, Lerman-Sagie T (август 2005 г.). «Молниеносное неврологическое ухудшение у новорожденного с синдромом Лея из-за переданной по материнской линии миссенс-мутации в митохондриальном гене ND3». Biochemical and Biophysical Research Communications . 334 (2): 582–7. doi :10.1016/j.bbrc.2005.06.134. PMID 16023078.
^ Zong NC, Li H, Li H, Lam MP, Jimenez RC, Kim CS, Deng N, Kim AK, Choi JH, Zelaya I, Liem D, Meyer D, Odeberg J, Fang C, Lu HJ, Xu T, Weiss J, Duan H, Uhlen M, Yates JR, Apweiler R, Ge J, Hermjakob H, Ping P (октябрь 2013 г.). «Интеграция биологии и медицины сердечного протеома с помощью специализированной базы знаний». Circulation Research . 113 (9): 1043–53. doi :10.1161/CIRCRESAHA.113.301151. PMC 4076475. PMID 23965338 .
^ "NDUFA9 - НАДН-дегидрогеназа [убихинон] 1 альфа субкомплекс субъединица 9". База знаний по атласу белков сердечной органеллы (COPaKB) .
^ Ton C, Hwang DM, Dempsey AA, Liew CC (декабрь 1997 г.). «Идентификация и первичная структура пяти субъединиц человеческой NADH-убихинон оксидоредуктазы». Biochemical and Biophysical Research Communications . 241 (2): 589–94. doi :10.1006/bbrc.1997.7707. PMID 9425316.
^ "Найдено 135 бинарных взаимодействий для поискового термина NDUFA9". База данных молекулярных взаимодействий IntAct . EMBL-EBI . Получено 25.08.2018 .
Дальнейшее чтение
ван ден Бош Б.Дж., Джерардс М., Слюйтер В., Стегманн А.П., Йонген Э.Л., Хеллебрекерс Д.М., Огема Р., Ламбрихс Э.Х., Прокиш Х., Данхаузер К., Шондервурд К., де Ку И.Ф., Смитс Х.Дж. (январь 2012 г.). «Дефектный NDUFA9 как новая причина неонатально фатального комплекса I болезни». Журнал медицинской генетики . 49 (1): 10–5. doi : 10.1136/jmedgenet-2011-100466 . ПМИД 22114105.
Ewing RM, Chu P, Elisma F, Li H, Taylor P, Climie S, McBroom-Cerajewski L, Robinson MD, O'Connor L, Li M, Taylor R, Dharsee M, Ho Y, Heilbut A, Moore L, Zhang S, Ornatsky O, Bukhman YV, Ethier M, Sheng Y, Vasilescu J, Abu-Farha M, Lambert JP, Duewel HS, Stewart II, Kuehl B, Hogue K, Colwill K, Gladwish K, Muskat B, Kinach R, Adams SL, Moran MF, Morin GB, Topaloglou T, Figeys D (2007). "Крупномасштабное картирование взаимодействий белок-белок человека с помощью масс-спектрометрии". Молекулярная системная биология . 3 (1): 89. doi :10.1038/msb4100134. PMC 1847948. PMID 17353931 .
Vogel RO, Dieteren CE, van den Heuvel LP, Willems PH, Smeitink JA, Koopman WJ, Nijtmans LG (март 2007 г.). «Идентификация промежуточных продуктов сборки митохондриального комплекса I путем отслеживания меченого NDUFS3 демонстрирует точку входа митохондриальных субъединиц». Журнал биологической химии . 282 (10): 7582–90. doi : 10.1074/jbc.M609410200 . hdl : 2066/52607 . PMID 17209039.
Ma J, Dempsey AA, Stamatiou D, Marshall KW, Liew CC (март 2007 г.). «Определение паттернов экспрессии генов лейкоцитов, связанных с уровнями липидов в плазме у людей». Атеросклероз . 191 (1): 63–72. doi :10.1016/j.atherosclerosis.2006.05.032. PMID 16806233.
Triepels RH, Hanson BJ, van den Heuvel LP, Sundell L, Marusich MF, Smeitink JA, Capaldi RA (март 2001 г.). «Дефекты человеческого комплекса I могут быть разрешены с помощью анализа моноклональных антител в отдельных схемах сборки субъединиц». Журнал биологической химии . 276 (12): 8892–7. doi : 10.1074/jbc.M009903200 . hdl : 2066/185667 . PMID 11112787.
Леффен Дж.Л., Трипельс Р.Х., ван ден Хеувел Л.П., Шуэльке М., Бускенс К.А., Смитс Р.Дж., Трийбелс Дж.М., Смейтинк Дж.А. (декабрь 1998 г.). «КДНК восьми ядерно-кодируемых субъединиц НАДН:убихиноноксидоредуктазы: завершена характеристика кДНК человеческого комплекса I». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 253 (2): 415–22. дои : 10.1006/bbrc.1998.9786. ПМИД 9878551.
Cross SH, Charlton JA, Nan X, Bird AP (март 1994). «Очистка CpG-островков с использованием колонки связывания метилированной ДНК». Nature Genetics . 6 (3): 236–44. doi :10.1038/ng0394-236. PMID 8012384. S2CID 12847618.
Fearnley IM, Finel M, Skehel JM, Walker JE (сентябрь 1991 г.). "NADH:убихинон оксидоредуктаза из митохондрий бычьего сердца. Последовательности кДНК импортных предшественников ядерно-кодируемых субъединиц 39 кДа и 42 кДа". The Biochemical Journal . 278 ( Pt 3) (3): 821–9. doi :10.1042/bj2780821. PMC 1151420 . PMID 1832859.
