N-ацетиласпартилглутаминовая кислота
Пептидный нейромедиатор
Н-Ацетиласпартилглутаминовая кислота
Стерео, скелетная формула N-ацетиласпартилглутаминовой кислоты
Имена
Систематическое название ИЮПАК
(2 S )-2-[(2 S )-2-ацетамидо-3-карбоксипропанамидо]пентандиовая кислота
Другие имена
  • N -Ацетил- L -α-аспартил- L -глутаминовая кислота
  • N -ацетил-1-аспартилглутаминовая кислота [ необходима ссылка ]
  • Изоспаглуминовая кислота
  • Спазлумовая кислота [1] [2]
Идентификаторы
  • 3106-85-2 ☒Н
3D модель ( JSmol )
  • Интерактивное изображение
СокращенияНААГ
ChemSpider
  • 164080 проверятьИ
Информационная карта ECHA100.163.604
МеШN-ацетил-1-аспартилглутаминовая+кислота
CID PubChem
  • 188803
УНИИ
  • 1W8M12WXYL ☒Н
  • DTXSID3091535
  • ИнЧИ=1S/C11H16N2O8/c1-5(14)12-7(4-9(17)18)10(19)13-6(11(20)21)2-3-8(15)16/h6- 7H,2-4H2,1H3,(H,12,14)(H,13,19)(H,15,16)(H,17,18)(H,20,21)/t6-,7-/ м0/с1 проверятьИ
    Ключ: OPVPGKGADVGKTG-BQBZGAKWSA-N проверятьИ
  • CC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O
Характеристики
С11Н16Н2О8​​​​​​​
Молярная масса304,255  г·моль −1
Фармакология
R01AC05 ( ВОЗ ) S01GX03 ( ВОЗ )
Если не указано иное, данные приведены для материалов в стандартном состоянии (при 25 °C [77 °F], 100 кПа).
☒Н проверить  ( что такое   ?)проверятьИ☒Н
Химическое соединение

N- ацетиласпартилглутаминовая кислота ( N- ацетиласпартилглутамат или NAAG ) — пептидный нейромедиатор и третий по распространенности нейромедиатор в нервной системе млекопитающих. NAAG состоит из N -ацетиласпарагиновой кислоты (NAA) и глутаминовой кислоты, соединенных пептидной связью.

NAAG был открыт как пептид, специфичный для нервной системы, в 1965 году Куратоло и коллегами [3], но изначально не рассматривался как нейротрансмиттер и не был широко изучен. Однако он соответствует критериям нейротрансмиттера , включая концентрацию в нейронах , упаковку в синаптические пузырьки, высвобождение зависимым от кальция образом и гидролиз в синаптическом пространстве ферментативной активностью.

NAAG активирует специфический рецептор, метаботропный глутаматный рецептор типа 3. Он синтезируется ферментативно из двух своих предшественников и катаболизируется пептидазами NAAG в синапсе. Ингибирование последних ферментов имеет потенциально важные терапевтические эффекты в животных моделях нескольких неврологических состояний и расстройств.

Под МНН спазмолитическая кислота [ 1] [2] НААГ применяется в качестве противоаллергического средства в составе глазных капель и назальных препаратов.

История исследования

После своего открытия в 1965 году NAAG не рассматривался как нейротрансмиттер по нескольким причинам. Во-первых, нейропептиды не считались нейротрансмиттерами до тех пор, пока не прошло несколько лет. Во-вторых, он, по-видимому, не оказывал прямого влияния на мембранный потенциал, поэтому был классифицирован как метаболический промежуточный продукт. Важность мозговых пептидов стала яснее с открытием эндогенных опиоидов. В то время как способность NAAG взаимодействовать с рецепторами NMDA способом, соответствующим физиологии, является спорной, его основным рецептором долгое время считался mGluR3 . Его взаимодействие с mGluR3 вызывает активацию G-белков, которые снижают концентрацию вторичных мессенджеров цАМФ и цГМФ как в нервных клетках, так и в глиальных клетках. Это может привести к нескольким изменениям в клеточной активности, включая регуляцию экспрессии генов, снижение высвобождения трансмиттера и ингибирование долговременной потенциации. [4] [5] Однако стимуляция mGluR3 с помощью NAAG была подвергнута сомнению, поскольку в коммерчески доступных NAAG было обнаружено соответствующее загрязнение глутаматом. [6] [7]

Согласно одной публикации, NAAG можно отличить от NAA in vivo с помощью МР-спектроскопии при 3 Тесла. [8]

Биосинтез

Активность синтетазы NAAG опосредует биосинтез NAAG из глутамата и NAA, но мало что известно о механизме или регуляции этого фермента, и активность синтетазы NAAG не была выделена в бесклеточных препаратах. Поскольку другие нейропептиды и почти все пептиды позвоночных синтезируются путем посттрансляционной обработки, активность синтетазы NAAG относительно уникальна. Как и в случае с NAA, синтез NAAG в первую очередь ограничен нейронами, хотя глиальные клетки также содержат и синтезируют этот пептид. In vitro синтез NAAG, по-видимому, регулируется доступностью его предшественника, NAA. Кроме того, во время дифференциации клеток нейробластомы было показано, что активатор протеинкиназы A (PKA) увеличит количество NAAG, в то время как активатор протеинкиназы C (PKC) уменьшит его концентрацию. Это открытие предполагает, что PKA и PKC оказывают противоположные регуляторные эффекты на фермент синтетазы NAAG. [9] [10]

Катаболизм

NAAG катаболизируется посредством пептидазной активности NAAG. Были клонированы два фермента с пептидазной активностью NAAG, глутаматкарбоксипептидаза II и глутаматкарбоксипептидаза III. Эти ферменты опосредуют гидролиз NAAG до NAA и глутамата. Их ингибирование может давать терапевтический эффект. Известны два основных типа ингибиторов этого фермента: соединения, связанные с 2-(фосфонометил)пентандиовой кислотой (2-PMPA) и основанные на мочевине аналоги NAAG, включая ZJ43, ZJ17 и ZJ11. В моделях на крысах ZJ43 и 2-PMPA снижают восприятие воспалительной и нейропатической боли при системном, интрацеребральном или местном введении, что позволяет предположить, что NAAG модулирует нейротрансмиссию в болевых цепях через рецепторы mGlu3. Ингибирование гидролиза NAAG увеличивает концентрацию NAAG в синаптическом пространстве аналогично эффектам ИМАО при увеличении концентрации серотонина. Этот повышенный NAAG дает большую активацию пресинаптических рецепторов mGluR3, которые уменьшают высвобождение трансмиттера (глутамата) в болевых сигнальных путях спинного и головного мозга. В случае травматического повреждения мозга инъекция ингибитора пептидазы NAAG снижает гибель нейронов и астроцитов в гиппокампе, ближайшем к месту травмы. В мышиной модели бокового амиотрофического склероза (БАС) хроническое ингибирование активности пептидазы NAAG задерживало начало симптомов БАС и замедляло прогрессирование гибели нейронов. Для моделирования шизофрении животным вводили фенциклидин (ФЦП), и, следовательно, у них проявлялись симптомы расстройства, такие как социальная изоляция и двигательные реакции. После инъекции ZJ43 эти формы поведения были снижены, что говорит о том, что увеличение NAAG в синапсе и его последующая активация рецепторов mGluR3 имеет потенциал в качестве вспомогательной терапии шизофрении. В этих случаях ингибирование пептидазы NAAG снижает неблагоприятные эффекты при этих расстройствах. Будущие исследования сосредоточены на роли NAAG в восприятии боли, травмах головного мозга и шизофрении, в то же время разрабатывая ингибиторы пептидазы NAAG с еще большей способностью пересекать гематоэнцефалический барьер. [11] [12] [13] [14] [15] [16][17]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ аб спаглюминовая кислота, Drugs.com
  2. ^ ab Это неправильное название: «спазлумовая кислота» — это β-аспартиловый изомер, тогда как «изоспаглумовая кислота» — это α-аспартиловый изомер. См. статью PubChem для «спазлумовой кислоты».
  3. ^ CURATOLO A, D ARCANGELO P, LINO A, BRANCATI A (1965). «Распределение N-ацетил-аспарагиновой и N-ацетил-аспартил-глутаминовой кислот в нервной ткани». J. Neurochem . 12 (4): 339–42. doi :10.1111/j.1471-4159.1965.tb06771.x. PMID  14340686. S2CID  29248053.
  4. ^ Койл, Дж. Т. (1997). «Насущный вопрос о функции N-ацетиласпартилглутамата». Нейробиология болезней . 4 (3–4): 231–8. doi :10.1006/nbdi.1997.0153. PMID  9361299. S2CID  35316779.
  5. ^ Нил, Дж. Х.; Бздега, Т.; Вроблевска, Б. (2000). «N-ацетиласпартилглутамат: самый распространенный пептидный нейротрансмиттер в центральной нервной системе млекопитающих». Журнал нейрохимии . 75 (2): 443–452. doi :10.1046/j.1471-4159.2000.0750443.x. PMID  10899918. S2CID  24983894.
  6. ^ Фрикер, А.-К.; Мок, МХС; де ла Флор, Р.; Шах, А.Дж.; Вулли, М.; Доусон, Л.А.; Кью, Дж.Н.К. (2009). «Эффекты N-ацетиласпартилглутамата (NAAG) в группе II mGluRs и NMDAR». Нейрофармакология . 56 (6–7): 1060–67. doi :10.1016/j.neuropharm.2009.03.002. PMID  19285517. S2CID  35139256.
  7. ^ Chopra, M.; Yao, Y.; Blake, TJ; Hampson, DR; Johnson, EC (2009). «Нейроактивный пептид N-ацетиласпартилглутамат не является агонистом метаботропного рецептора глутамата подтипа 3 метаботропного рецептора глутамата». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 330 (1): 212–19. doi :10.1124/jpet.109.152553. PMID  19389924. S2CID  16838369.
  8. ^ Edden RA, Pomper MG, Barker PB (2007). "In vivo дифференциация N-ацетил аспартил глутамата из N-ацетил аспартата при 3 Тесла". Магнитный резонанс в медицине . 57 (6): 977–82. doi : 10.1002/mrm.21234 . PMID  17534922. S2CID  30929036.
  9. ^ Gehl, Laura; Omar Saab; Tomasz Bzdega; Barbara Wroblewska & Joseph Neale (2004). «Биосинтез NAAG ферментативно-опосредованным процессом в центральных нервных нейронах и глии крыс». Journal of Neurochemistry . 90 (4): 989–997. doi : 10.1111/j.1471-4159.2004.02578.x . PMID  15287905.
  10. ^ Арун, П.; Мадхаварао, КН; Моффетт, Дж. Р.; Намбудири, МАА (2006). «Регулирование биосинтеза N-ацетиласпартата и N-ацетиласпартилглутамата активаторами протеинкиназы». Журнал нейрохимии . 98 (6): 2034–2042. doi :10.1111/j.1471-4159.2006.04068.x. PMID  16945114. S2CID  4464084.
  11. ^ Риверос, Н.; Оррего, Ф. (1984). «Исследование возможных возбуждающих эффектов N-ацетиласпартилглутамата в различных препаратах мозга in vivo и in vitro». Brain Research . 299 (2): 393–395. doi :10.1016/0006-8993(84)90727-3. PMID  6145497. S2CID  33135015.
  12. ^ Ямамото, Т.; Сайто, О.; Аоэ, Т.; Бартолоцци, А.; Сарва, Дж.; Козиковский А.; Врублевска, Б.; Бздега Т. и Нил Дж. Х. (2007). «Местное применение ингибиторов пептидазы N-ацетиласпартилглутамата (NAAG) оказывает анальгетическое действие при периферической боли». Европейский журнал неврологии . 25 (1): 147–158. дои : 10.1111/j.1460-9568.2006.05272.x. PMID  17241276. S2CID  8951718.
  13. ^ Чжоу, Дж.; Нил, Дж. Х.; Помпер, МГ.; Козиковски, АП. (2005). «Ингибиторы пептидазы NAAG и их потенциал для диагностики и терапии». Nature Reviews Drug Discovery . 4 (12): 1015–1026. doi :10.1038/nrd1903. PMID  16341066. S2CID  21807952.
  14. ^ Нил, Дж. Х.; Ольшевский, Р. Т.; Гель, Л. М.; Вроблевска, Б.; Бздега, Т. (2005). «Нейротрансмиттер N-ацетиласпартил-глутамат в моделях боли, БАС, диабетической невропатии, повреждения ЦНС и шизофрении». Тенденции в фармакологических науках . 26 (9): 477–484. doi :10.1016/j.tips.2005.07.004. PMID  16055199.
  15. ^ Olszewski, RT; Wegorzewska, MM; Monteiro, AC; Krolikowski, KA; Zhou, J.; Kozikowski, AP; Long, K.; Mastropaolo, J.; Deutsch, SI & Neale, JH (2007). «Поведение, вызванное фенциклидином и дизоцилпином, снижено ингибированием N-ацетиласпартилглутаматпептидазы через метаботропные глутаматные рецепторы». Biological Psychiatry . 63 (1): 86–91. doi :10.1016/j.biopsych.2007.04.016. PMC 2185547 . PMID  17597589. 

16. Нил Дж. Х., Ольшевски Р. (2019) «Роль N-ацетиласпартилглутамата (NAAG) и mGluR3 в познании» Neurobiol Learn Mem. 2019 февр.;158:9-13. doi: 10.1016/j.nlm.2019.01.006. PMID: 30630041. 17. Нил Дж. Х., Ямамото Т. (2020) «N-ацетиласпартилглутамат (NAAG) и глутаматкарбоксипептидаза II: распространенная пептидная нейротрансмиттерно-ферментная система с множественным клиническим применением» Prog Neurobiol.184:101722. doi: 10.1016/j.pneurobio.2019.101722. PMID: 31730793

Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=N-ацетиласпартилглутаминовая_кислота&oldid=1241194957"