Мивакурия хлорид
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые наименования | Мивакрон |
| Другие имена | бис[3-[6,7-диметокси-2-метил-1-[(3,4,5-триметоксифенил)метил]-3,4-дигидро-1 H -изохинолин-2-ил]пропил]окт-4-ендиоат |
| AHFS / Drugs.com | Международные названия лекарств |
| Пути введения | IV |
| код АТС |
|
| Правовой статус | |
| Правовой статус |
|
| Фармакокинетические данные | |
| Биодоступность | 100% (IV) |
| Метаболизм | гидролиз эфира плазменными холинэстеразами |
| Идентификаторы | |
| |
| Номер CAS |
|
| CID PubChem |
|
| DrugBank |
|
| ChemSpider |
|
| УНИИ |
|
| КЕГГ |
|
| ChEMBL |
|
| Панель инструментов CompTox ( EPA ) |
|
| Химические и физические данные | |
| Формула | С58Н80Н2О14 + 2 |
| Молярная масса | 1 029 .278 г·моль −1 |
| 3D модель ( JSmol ) |
|
| |
| |
Мивакурия хлорид (ранее известный как BW1090U81, BW B1090U или BW1090U) — это кратковременный недеполяризующий миорелаксант [1] или скелетный миорелаксант из категории недеполяризующих миорелаксантов [2] , используемый в качестве вспомогательного средства при анестезии для облегчения эндотрахеальной интубации [3] и для обеспечения расслабления скелетных мышц во время хирургического вмешательства или искусственной вентиляции легких .
Структура
Мивакурий — это симметричная молекула, существующая в виде смеси трех из двадцати возможных изомеров: изомерия обусловлена хиральностью в положении углерода C-1 обоих колец тетрагидроизохинолиния, а также обоих положительно заряженных головок азота (ониевых), и диастереомерией E/Z в двойной связи C=C мостика диэфира окта-4-ена. Таким образом, благодаря симметрии и хиральности, три изомера мивакурия — это (E)-1R,1'R,2R,2'R, (идентифицированный как BW1217U84), (E)-1R,1'R,2R,2'S, (BW1333U83) и (E)-1R,1'R,1'S,2'S, (BW1309U83). Они также известны как цис - цис , цис - транс и транс - транс мивакурий. Пропорции следующие: (E)-цис- цис 6 % смеси, (E) -цис - транс 36% смеси и (E) -транс - транс 56% смеси. В отличие от активности цис - цис- изомера атракурия (также известного как 51W89 и в конечном итоге произведенного как препарат цисатракурий ), цис - цис- изомер мивакурия имеет гораздо более низкую активность как миорелаксант по сравнению с его двумя другими стереоизомерами. Он имеет приблизительно 10% активности каждой из двух других структур.
Мивакурий принадлежит к классу соединений, которые обычно и ошибочно [ редакционизм ] [ необходима ссылка ] называют «бензилизохинолинами»; на самом деле мивакурий является бис -бензилтетрагидроизохинолиновым агентом, часто сокращаемым до bbTHIQ.
Ориентация двух атомов O в мостике направлена к стороне THIQ карбонильной группы C=O, тогда как в атракурии атом O находится на стороне мостика. Группы атракурия представляют собой связи «обратного эфира». Это делает гидролиз эфира плазменной холинэстеразой более благоприятным.
Фармакология
Имея десять метокси-OCH 3 групп, мивакурий является более мощным нейромышечным блокатором, чем атракурий (у которого их восемь), но менее эффективным, чем доксакуриум (у которого их двенадцать).
Как и другие недеполяризующие миорелаксанты, фармакологическое действие мивакурия заключается в антагонизме к никотиновым ацетилхолиновым рецепторам . Однако, в отличие от других недеполяризующих миорелаксантов, он метаболизируется плазменной холинэстеразой (подобно деполяризующему миорелаксанту сукцинилхолину ). [4]
Доступность
Mivacurium доступен во всем мире. Он стал недоступен в Соединенных Штатах в 2006 году из-за проблем с производством, но был вновь представлен в 2016 году. [5]
История
Мивакурий представляет собой второе поколение тетрагидроизохинолиновых миорелаксантов в длинной линии антагонистов никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, синтезированных Мэри М. Джексон и Джеймсом К. Висовати, доктором философии (оба химики из Лабораторий химических разработок в Burroughs Wellcome Co. , Research Triangle Park, NC ) в сотрудничестве с доктором медицины Джоном Дж. Саварезе (который в то время был анестезиологом в отделении анестезии Гарвардской медицинской школы в Массачусетской больнице общего профиля , Бостон , MA).
В частности, мивакурий был впервые синтезирован в 1981 году. Ранние исследования структуры-активности подтвердили, что громоздкая природа «бензилизохинолиновой» сущности обеспечивает недеполяризующий механизм действия. Частичное насыщение бензилизохинолинового кольца тетрагидроизохинолиновым кольцом обеспечило еще большее увеличение эффективности молекул без пагубного воздействия на другие фармакологические свойства: это ключевое открытие привело к быстрому принятию тетрагидроизохинолиновых структур в качестве стандартного строительного блока (вместе с присоединением 1-бензила), и это главная причина, по которой продолжающаяся необоснованная ссылка на «бензилизохинолиний» является совершенно неправильным наименованием для всех клинически введенных и в настоящее время используемых нервно-мышечных блокаторов в этом классе, поскольку все они, по сути, являются производными тетрагидроизохинолина. Таким образом, по определению, в истории клинической анестезиологической практики никогда не было использования бензилизохинолинового нервно -мышечного блокатора.
Наследие мивакурия и его очень близкого родственника, доксакурия хлорида , восходит к синтезу многочисленных соединений, следующих за структурно-активными отношениями, которые побудили исследователей найти идеальную замену сукцинилхолину (суксаметонию). И мивакурий, и доксакурий являются потомками ранних энергичных попыток синтезировать мощные недеполяризующие агенты с фармакофорами, полученными из перекрестных комбинаций недеполяризующего агента, лаудексия , и хорошо известного деполяризующего агента, сукцинилхолина ( суксаметония хлорида ). По иронии судьбы, сам лаудексий был изобретен путем перекрестной комбинации между прототипическим недеполяризующим агентом, d-тубокурарином , и деполяризующим агентом, декаметонием . С 1950-х по 1970-е годы современная концепция нервно-мышечного блокатора с быстрым началом и сверхкороткой продолжительностью действия не укоренилась: исследователи и клиницисты все еще искали мощные, но недеполяризующие заменители, лишенные высвобождения гистамина и ужасных «рекураризующих» эффектов, наблюдаемых при применении тубокурарина, и, что еще важнее, отсутствия деполяризующего механизма действия, наблюдаемого при применении сукцинилхолина и декаметония .
Клиническая фармакология и фармакокинетика
Первое клиническое испытание мивакурия (BW1090U) в 1984 году было проведено на когорте из 63 пациентов из США, перенесших хирургическую анестезию. [6] в Гарвардской медицинской школе в Массачусетской больнице общего профиля , Бостон , Массачусетс. Предварительные данные исследования подтвердили обещание этого агента вызвать значительно меньшую тяжесть высвобождения гистамина, чем это наблюдалось с его непосредственными предшественниками, прошедшими клинические испытания, BW785U77 [7] [8] и BWA444U, [9] которые были прекращены из дальнейшей клинической разработки. Мивакурий не продемонстрировал сверхкороткой продолжительности действия, наблюдаемой с BW785U; тогда как BW A444U продемонстрировал промежуточную продолжительность действия.
Mivacurium является биоразлагаемым нейромышечным блокирующим агентом благодаря его деградации плазменными холинэстеразами - эстеразы быстро гидролизуют одну эфирную часть, первоначально приводя к двум моно-четвертичным метаболитам, один из которых все еще имеет нетронутую эфирную часть. Второй эфир метаболизируется гораздо медленнее, хотя отсутствие бис-четвертичной структуры эффективно прекращает действие нейромышечной блокады.
Ссылки
- ^ Ihmsen H, Schmidt J, Schwilden H, Schmitt HJ, Muenster T (май 2009). «Влияние прогрессирования заболевания на нейромышечный блокирующий эффект мивакурия у детей и подростков с мышечной дистрофией Дюшенна». Анестезиология . 110 (5): 1016–1019. doi : 10.1097/ALN.0b013e31819daf31 . PMID 19352159.
- ^ Stout RG, Shine TS, Silverman DG, Brull SJ (сентябрь 2004 г.). «Восстановление нервно-мышечной функции после комбинации мивакурия и рокурония». Йельский журнал биологии и медицины . 77 (5–6): 149–154. PMC 2259125. PMID 15989744 .
- ^ Dempsey EM, Al Hazzani F, Faucher D, Barrington KJ (июль 2006 г.). «Облегчение эндотрахеальной интубации новорожденных с помощью мивакурия и фентанила в отделении интенсивной терапии новорожденных». Архивы болезней у детей. Издание для плода и новорожденных . 91 (4): F279–F282. doi :10.1136/adc.2005.087213. PMC 2672731. PMID 16464937 .
- ^ Нагиб М., Анискевич С., Брулл С.Дж. (2015). «Отмена нервно-мышечной блокады». В Джонсон КБ (ред.). Клиническая фармакология для анестезиологии . McGraw Hill. ISBN 978-0-07-173616-9.
- ^ Soto RG, Dunipace D (май 2017). «Мивакурий: возвращение препарата, ищущего показания?». ASA Monitor . 81 (5): 30–31.
- ^ Basta SJ, Savarese JJ, Ali HH, Scott RP, Gargarian M, Embree PB, Murphy B, Weakly JN, Batson AG (1985). "Нервно-мышечная фармакология BW B1090u у анестезированных пациентов". Анестезиология . 63 (3): A318. doi :10.1097/00000542-198509001-00318.
- ^ Savarese JJ, Ali HH, Basta SJ, Ramsey FM, Rosow CE, Lebowitz PW, Lineberry CG, Cloutier G (1980). "Клиническая нейромышечная фармакология Bw785u, сверхкороткодействующего недеполяризующего эфирного нейромышечного блокатора". Анестезиология . 53 (3): S274. doi :10.1097/00000542-198009001-00274.
- ^ Али Х.Х., Саварезе Дж.Дж., Баста С.Дж., Рэмси Ф., Розов CE, Лебовиц П.В. (1980). «Прогнозирование клинического нервно-мышечного Ed95 Bw785u на основе исследований низких доз на бодрствующих добровольцах». Анестезиология . 53 (3): S275. дои : 10.1097/00000542-198009001-00275.
- ^ Саварезе Дж.Дж., Али Х.Х., Баста С.Дж., Сандер Н., Мосс Дж., Гионфриддо М.А. и др. (апрель 1983 г.). «Клиническая фармакология BW A444U. Недеполяризующий эфирный релаксант средней продолжительности действия». Анестезиология . 58 (4): 333–341. дои : 10.1097/00000542-198304000-00006 . PMID 6220623. S2CID 22212818.
