Дефицит мевалонаткиназы
Rare genetic disease
Medical condition
Дефицит мевалонаткиназы
Другие именаМевалоновая ацидурия [1] и синдром гипериммуноглобулина D (HIDS)
Пациент с дефицитом мевалонаткиназы в возрасте 21 месяца, имеющий характерные краниофациальные черты
СпециальностьГематология , неврология , иммунология , медицинская генетика , эндокринология 
Мевалоновая кислота

Дефицит мевалонаткиназы ( МКД ) — это аутосомно- рецессивное [2] метаболическое расстройство , при котором нарушается биосинтез холестерина и изопреноидов . [3] Это редкое генетическое заболевание, но его высокая частота наблюдается в регионах Северной Европы.

Мевалонаткиназа (МВК) — фермент, участвующий в биосинтезе изопреноидов и необходимый для превращения мевалоната в мевалонат-5-фосфат в присутствии Mg2+
. Ниже этого фермента мевалонат-5-фосфат преобразуется в нестероловые ( геранилгеранил , фарнезил ) или стероловые изопреноиды ( холестерин ). МКД обусловлен патогенными вариантами в гене, кодирующем мевалонаткиназу, что приводит к снижению или недостаточности активности этого фермента. Из-за этого дефицита мевалоновая кислота может накапливаться в организме, а ее высокие уровни обнаруживаются в моче. Тяжесть МКД зависит от уровня этого дефицита, при этом синдром гипериммуноглобулинемии D (впервые описанный как HIDS в 1984 году) является менее тяжелым, но более распространенным, а мевалоновая ацидурия (МВА) является более тяжелой, но более редкой формой.

Презентация

MKD — это синдром периодической лихорадки, первоначально описанный в 1984 году терапевтом Йосом ван дер Меером [4] , тогда работавшим в Медицинском центре Лейденского университета . Во всем мире описано не более 300 случаев. MKD изначально был описан как синдром гипериммуноглобулина D (HIDS), но теперь HIDS признан легким проявлением MKD. [1] Иммуноглобулин D (IgD) — это белок, вырабатываемый определенным типом белых кровяных клеток. Существует пять классов иммуноглобулинов : IgG, IgA, IgM, IgE и IgD. Каждый из них играет важную роль в иммунной системе. Функция IgD до сих пор неясна, хотя одним из его многочисленных эффектов является активация иммунной системы. [ необходима цитата ]

МКД характеризуется приступами лихорадки , артралгией , поражениями кожи , включая циклические язвы во рту , и диареей . Лабораторные признаки включают острую фазовую реакцию (повышение СРБ и СОЭ ) и значительное повышение IgD (и часто IgA ), хотя были описаны случаи с нормальным IgD. [5]

В основном это заболевание было описано в Нидерландах и Франции , хотя в международный реестр также включено несколько случаев из других стран. [5]

Дифференциальный диагноз включает лихорадку неизвестного происхождения , семейную средиземноморскую лихорадку (ССЛ) и семейную ирландскую лихорадку (или периодический синдром, связанный с рецептором ФНО/TRAPS). [5]

Генетика

Дефицит мевалонаткиназы наследуется по аутосомно-рецессивному типу, что означает, что ребенок должен унаследовать дефектную копию гена от обоих родителей, чтобы заболеть. [2] Это пример мутации с потерей функции . Ген, который кодирует мевалонаткиназу, состоит из 10 экзонов в локусе 12q14 . [6] Было охарактеризовано около 63 патологических вариаций последовательности в гене. [ необходима цитата ] Наиболее распространенными из них являются V377I, I268T, H20P/N и P167L, присутствующие у 70% пораженных людей. [6]

У людей с этим синдромом есть варианты в гене мевалонаткиназы , которая является частью мевалонатного пути , важного клеточного метаболического пути . [7] [8] Действительно, подобные приступы лихорадки были описаны у пациентов с мевалоновой ацидурией — врожденным нарушением метаболизма, которое теперь рассматривается как тяжелая форма МКД. [5]

Биохимия

Процесс биосинтеза изопреноидов
Биосинтез изопреноидов

При МКД наблюдается повышенная секреция цитокина интерлейкина 1 бета (ИЛ-1β), способствующего лихорадке, что, скорее всего, обусловлено дефектным пренилированием белка . Пренилирование относится к добавлению гидрофобных изопреноидов к белкам, таким как фарнезилпирофосфат (ФПП) или геранилгеранилпирофосфат (ГГПП). Когда такие изопреноиды связываются с целевым белком, это влияет на клеточное расположение и функцию белка. В модели моноцитарного МКД человека было обнаружено, что дефицит ГГПП приводит к перепроизводству ИЛ-1β и дефектному пренилированию RhoA . Это вызывает повышенный уровень Rac1 и PKB , что, в свою очередь, влияет на ГТФазы и B7-гликопротеины . Ранее было обнаружено, что путь Rac1 /PI3K/PKB был связан с патогенезом МКД. Инактивация RhoA действует как индуктор транскрипции мРНК IL-1β независимо от активности NLRP3 или каспазы-1. Из-за дефектного RhoA в клетке происходит образование дефектных митохондрий (удлиненных и нестабильных). Обычно дефектные митохондрии выводятся из клетки по механизму аутофагии . Но при MKD выведение дефектных митохондрий из цитозоля нарушается. В результате митохондриальная ДНК начинает накапливаться в цитозоле, связывая и активируя NLRP3 , который отвечает за продукцию IL-1β. Активация может быть прямой или косвенной. Она также может быть активирована активными формами кислорода (ROS). [9] Известно, что моноциты и макрофаги у пораженных людей также вырабатывают более высокие уровни фактора некроза опухоли альфа ( ФНО-α ), интерлейкина 6 ( ИЛ-6 ), кроме ИЛ-Iβ [9] Во время приступов лихорадки уровень С-реактивного белка ( СРБ ) также повышается. [6] СРБ выделяется печенью, что вызывает воспаление. [ необходима ссылка ]

Патофизиология

Патофизиология MKD сложна и в настоящее время находится в стадии изучения. [10] Дефекты пренилирования белков , по-видимому, управляют воспалительным фенотипом, приводя к активации пириновой и NLRP3 инфламмасомы через потерю локализации мембраны RhoA и Rac1 . Активация инфламмасомы приводит к увеличению обработки и высвобождению цитокинов семейства интерлейкина-1 . [ необходима цитата ]

Диагноз

Дефицит мевалонаткиназы приводит к накоплению мевалоновой кислоты в моче в результате недостаточной активности фермента мевалонаткиназы [11] (АТФ:мевалонат-5-фосфотрансфераза; EC 2.7.1.36).

Мевалонатный путь

Впервые это расстройство было описано в 1985 году. [12]

Дефицит мевалонаткиназы, классифицируемый как врожденное нарушение метаболизма , обычно приводит к задержке развития , гипотонии , анемии , гепатоспленомегалии , различным дисморфическим признакам, общей задержке развития и ряду других признаков. [ необходима ссылка ]

Дефицит мевалонаткиназы имеет аутосомно-рецессивный тип наследования .

Уход

Лечения МКД не существует. Но воспаление и другие эффекты можно уменьшить до определенной степени. [ необходима цитата ]

  • Препараты, нацеленные на ИЛ-1, могут использоваться для уменьшения последствий расстройства. Анакинра является антагонистом рецепторов ИЛ-1. Анакинра связывает рецептор ИЛ-1, предотвращая действие как ИЛ-1α, так и ИЛ-1β, и было доказано, что он уменьшает клиническое и биохимическое воспаление при МКД. Он может эффективно снижать частоту, а также тяжесть воспалительных приступов при ежедневном использовании. Недостатками использования этого препарата являются возникновение болезненной реакции в месте инъекции , а также начало лихорадочных приступов при отмене препарата в ближайшем будущем. (Обследовано у 12-летнего пациента). [ необходима цитата ]
  • Канакинумаб – это моноклональное антитело длительного действия, направленное против ИЛ-1β, которое показало свою эффективность в снижении как частоты, так и тяжести у пациентов с легкой и тяжелой формой МКД в отчетах о случаях и сериях наблюдений. Он снижает физиологические эффекты, но биохимические параметры все еще остаются повышенными (Галеотти и др. продемонстрировали, что он более эффективен, чем анакинра – рассматривалось 6 пациентов с МКД). [ необходима цитата ]
  • Анти-ФНО терапия может быть эффективной при МКД, но эффект в основном частичный, и неудачи терапии и клиническое ухудшение часто описывались у пациентов, принимавших инфликсимаб или этанерцепт . [9] Положительный эффект человеческого моноклонального антитела против ФНОα адалимумаба был отмечен у небольшого числа пациентов с МКД. [ необходима цитата ]
  • Большинству пациентов с МКД помогает терапия анти-ИЛ-1. Однако может также возникнуть заболевание, устойчивое к анти-ИЛ-1. Пример. тоцилизумаб (гуманизированное моноклональное антитело против рецептора интерлейкина-6 (ИЛ-6)). Этот препарат используется, когда пациенты не реагируют на анакинру. (Шенди и др. лечили молодую женщину, у которой анакинра оказалась неэффективной, тоцилизумабом ). Было обнаружено, что он эффективен в снижении биохимического и клинического воспаления [30]. Стоффелс и др. наблюдали снижение частоты и тяжести воспалительных атак, хотя после нескольких месяцев лечения у одного из этих двух пациентов постоянно наблюдались легкие воспалительные симптомы при отсутствии биохимических маркеров воспаления. [ необходима цитата ]
  • Благоприятный эффект трансплантации гемопоэтических стволовых клеток может быть использован при тяжелых состояниях дефицита мевалонаткиназы (улучшение церебральной миелинизации на МРТ после трансплантации аллогенных стволовых клеток наблюдалось у одной девочки). Однако трансплантация печени не повлияла на приступы лихорадки у этой пациентки. [9]

Лечение синдрома гиперактивности и дисфункции печени

Канакинумаб был одобрен для лечения синдрома гиперчувствительности и показал свою эффективность. [13] [14] Иммунодепрессанты этанерцепт [15] и анакинра [16] также показали свою эффективность. Статиновые препараты могут снижать уровень мевалоната и в настоящее время изучаются. Недавний отчет об одном случае выделил бисфосфонаты как потенциальный терапевтический вариант. [17]

Эпидемиология

Во всем мире менее 1 из 100 000 человек страдают синдромом гиперчувствительности, и из них примерно у 200 человек наблюдается МКД. [6] Это классифицирует это состояние как редкое генетическое заболевание .

Ссылки

  1. ^ ab Онлайн Менделевское наследование у человека (OMIM): МЕВАЛОНАТ КИНАЗА; MVK - 251170
  2. ^ ab "Дефицит мевалонаткиназы".
  3. ^ Mancini J, Philip N, Chabrol B, Divry P, Rolland MO, Pinsard N (май–июнь 1993 г.). «Мевалоновая ацидурия у 3 братьев и сестер: новая распознаваемая метаболическая энцефалопатия». Pediatr. Neurol . 9 (3): 243– 6. doi :10.1016/0887-8994(93)90095-T. PMID  8352861.
  4. ^ ван дер Меер Дж.В., Воссен Дж.М., Радл Дж. и др. (май 1984 г.). «Гипериммуноглобулинемия D и периодическая лихорадка: новый синдром». Ланцет . 1 (8386): 1087–90 . doi :10.1016/S0140-6736(84)92505-4. PMID  6144826. S2CID  43579408.
  5. ^ abcd Дрент JP, ван дер Меер JW (декабрь 2001 г.). «Наследственная периодическая лихорадка». Н. англ. Дж. Мед . 345 (24): 1748–57 . doi : 10.1056/NEJMra010200. ПМИД  11742050.
  6. ^ abcd «Дефицит мевалонаткиназы».
  7. ^ Drenth JP, Cuisset L, Grateau G, et al. (июнь 1999). «Мутации в гене, кодирующем мевалонаткиназу, вызывают гипер-IgD и синдром периодической лихорадки. Международная группа по изучению гипер-IgD». Nat. Genet . 22 (2): 178– 81. doi :10.1038/9696. PMID  10369262. S2CID  22522985.
  8. ^ Houten SM, Kuis W, Duran M и др. (июнь 1999 г.). «Мутации в MVK, кодирующем мевалонаткиназу, вызывают гипериммуноглобулинемию D и синдром периодической лихорадки». Nat. Genet . 22 (2): 175– 7. doi :10.1038/969. PMID  10369261. S2CID  19807247.
  9. ^ abcd Mulders-Manders, CM; Simon, A (2015). «Синдром гипер-IgD/дефицит мевалонаткиназы: что нового?». Semin Immunopathol . 37 (4): 371– 6. doi :10.1007/s00281-015-0492-6. PMC 4491100. PMID  25990874 . 
  10. ^ Park YH, Wood G, Kastner DL, Chae JJ (август 2016 г.). «Активация пириновой инфламмасомы и передача сигналов RhoA при аутовоспалительных заболеваниях FMF и HIDS». Nat Immunol . 17 (8): 914–21 . doi :10.1038/ni.3457. PMC 4955684. PMID  27270401 . 
  11. ^ Бретон Мартинес-младший, Кановас Мартинес А, Касанья Перес С, Эскриба Алепус Дж, Хименес Васкес Ф (октябрь 2007 г.). «Мевалоновая ацидурия: сообщение о двух случаях». Дж. Наследовать. Метаб. Дис . 30 (5): 829. doi :10.1007/s10545-007-0618-7. PMID  17578678. S2CID  38318961.
  12. ^ Бергер Р., Смит Г.П., Ширбек Х., Бийстервельд К., Ле Култр Р. (октябрь 1985 г.). «Мевалоновая ацидурия: врожденная ошибка биосинтеза холестерина?». Клин. Хим. Акта . 152 ( 1–2 ): 219–222 . doi :10.1016/0009-8981(85)90195-0. ПМИД  4053401.
  13. ^ Aróstegui, JI; Anton, J.; Calvo, I.; Robles, A.; Speziale, A.; Joubert, Y.; Junge, G.; Yagüe, J. (2015-01-01). "Долгосрочная эффективность и безопасность канакинумаба при активном синдроме гипер-IgD (HIDS): результаты открытого исследования". Pediatric Rheumatology . 13 (1): O58. doi : 10.1186/1546-0096-13-S1-O58 . ISSN  1546-0096. PMC 4596954 . 
  14. ^ Козлова, А.; Мамзерова, Е.; Масчан, А.; Щербина, А. (2014-06-01). "AB0918 Эффективность и безопасность лечения детей с трапсами и хитсами блокатором IL1 (КАНАКИНУМАБ)". Annals of the Rheumatic Diseases . 73 (Suppl 2): ​​1103– 4. doi :10.1136/annrheumdis-2014-eular.3697. ISSN  0003-4967. S2CID  75513414.
  15. ^ Takada, Kazuki; Aksentijevich, Ivona; Mahadevan, Vijayabhanu; Dean, Jane A.; Kelley, Richard I.; Kastner, Daniel L. (2003-09-01). «Благоприятный предварительный опыт применения этанерцепта у двух пациентов с гипериммуноглобулинемией D и синдромом периодической лихорадки». Arthritis and Rheumatism . 48 (9): 2645– 51. doi :10.1002/art.11218. ISSN  0004-3591. PMID  13130485.
  16. ^ Риганте Д., Ансуини В., Бертони Б. и др. (ноябрь 2006 г.). «Лечение анакинрой при гипериммуноглобулинемии D/синдроме периодической лихорадки». Rheumatol. Int . 27 (1): 97– 100. doi :10.1007/s00296-006-0164-x. PMID  16871408. S2CID  20846202.
  17. ^ Кантарини, Л; Витале, А; Маньотти, Ф; Лучерини, ОМ; Касо, Ф; Фредиани, Б; Галеацци, М; Риганте, Д. (2013). «Еженедельный пероральный прием алендроната при дефиците мевалонаткиназы». Сиротский журнал редких заболеваний . 8 (1): 196. дои : 10.1186/1750-1172-8-196 . ПМЦ 3880037 . ПМИД  24360083. 
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Mevalonate_kinase_deficiency&oldid=1257231018"