Метилхолантрен
3-Метилхолантрен
Имена
Предпочтительное название ИЮПАК
3-Метил-1,2-дигидроциклопента[ ij ]тетрафен
Другие имена
20–Метилхолантрен
Идентификаторы
  • 56-49-5 проверятьИ
3D модель ( JSmol )
  • Интерактивное изображение
Сокращения3-МС
20-МС
ЧЭБИ
  • ЧЕБИ:34342 проверятьИ
ChEMBL
  • ChEMBL40583 проверятьИ
ChemSpider
  • 1611 проверятьИ
Информационная карта ECHA100.000.252
CID PubChem
  • 1674
УНИИ
  • 214У33М1РЛ проверятьИ
  • DTXSID0020862
  • InChI=1S/C21H16/c1-13-6-7-15-12-20-17-5-3-2-4-14(17)8-9-18(20)19-11-10-16(13)21(15)19/h2-9,12H,10-11H2,1H3 проверятьИ
    Ключ: PPQNQXQZIWHJRB-UHFFFAOYSA-N проверятьИ
  • CC1=C2CCC3=C2C(=CC4=C3C=CC5=CC=CC=C54)C=C1
Характеристики
С 21 Н 16
Молярная масса268,35174 г/моль
ПоявлениеТвердое вещество бледно-желтого цвета
Плотность1,28 г/см3 при 20 °C
Температура плавления180 °C (356 °F; 453 К)
Точка кипения280 °C (536 °F; 553 К)
нет, но в ксилоле, толуоле и бензоле
-194·10 −6 см 3 /моль
Если не указано иное, данные приведены для материалов в стандартном состоянии (при 25 °C [77 °F], 100 кПа).
☒Н проверить  ( что такое   ?)проверятьИ☒Н
Химическое соединение

Метилхолантрен — это высококанцерогенный полициклический ароматический углеводород, получаемый при сжигании органических соединений при очень высоких температурах [ требуется разъяснение ] . Метилхолантрен также известен как 3-метилхолантрен, 20-метилхолантрен или название ИЮПАК 3-метил-1,2-дигидробензо[j]ацеантрилен. Часто используемое краткое обозначение — 3-MC или MCA . Это соединение образует бледно-желтые твердые кристаллы при кристаллизации из бензола и эфира. [1] Он имеет температуру плавления около 180 °C, а его температура кипения составляет около 280 °C при давлении 80 мм рт. ст. [2] Метилхолантрен используется в лабораторных исследованиях химического канцерогенеза. Он является алкилированным производным бенз[ a ]антрацена и имеет похожий УФ-спектр. Наиболее распространенным изомером является 3-метилхолантрен, хотя метильная группа может встречаться и в других местах.

3-Метилхолантрен, известный канцероген, который накапливается в простате из-за распада холестерина , участвует в развитии рака простаты . [ необходима ссылка ] Он «легко вызывает» первичные саркомы у мышей. [3]

История

В 1933 году была опубликована первая статья о метилхолантрене. В ней был описан синтез этого соединения. Немногим позже стало ясно, что это соединение обладает токсичными свойствами для людей и животных. Поэтому к этому соединению был проявлен большой интерес, и его часто использовали в токсикологических исследованиях. Метилхолантрен часто испытывают на мышах и крысах, чтобы получить информацию для разработки лекарств от рака. Из-за влияния соединения на центральную нервную систему сравнивают его реакции и изменения в реакции. Также известно, что из-за генетических мутаций это соединение вызывает развитие раковых клеток. [4] В 1982 году появилась последняя статья о синтезе метилхолантрена. Был достигнут выход 93%, и поэтому никаких дальнейших корректировок в схему синтеза не вносилось.

Синтез

1. Синтез метилхолантрена

Сначала 3-MC был синтезирован с помощью метода ссылки. [5] Позднее синтез соединения был улучшен. [6] [7] Синтез 3-MC состоит из нескольких этапов, визуализированных на рисунке 1; первый этап является ключом к успеху синтеза. 4-метилинданон (1) реагирует в конденсации с литиевой солью N,N-диэтил-1-нафтамида (2). При -60 ̊C реакция 1 и 2 равномерно дает лактон (3), продукт присоединения карбонила, который подвергается конверсии при обработке кислотой. Свободная кислота (4) получается, когда последняя расщепляется восстановительно цинком и щелочью. Циклизация продукта происходит при обработке ZnCl 2 в ангидриде уксусной кислоты и дает соединение 6-ацетокси-3-MC (5). Восстановление этого продукта иодистоводородной кислотой в пропионовой кислоте приводит к 3-MC.

Механизм

2.Металхолантреновый механизм

3-MC имеет ингибирующую функцию в процессе диметилнитрозаминдеметилазы в печени крыс. Ингибирование может происходить путем вмешательства в конформации деметилазы или путем вмешательства в синтез и/или деградацию деметилазы. Эксперименты показали, что Km не изменяется после обработки 3-MC. Это убедительно свидетельствует о том, что сродство фермента не зависит от 3-MC. Вместо этого инкубация с 3-MC приводит к снижению количества активности фермента . Эти результаты указывают на ингибирование синтеза деметилазы и/или индукцию деградации деметилазы. Неопубликованные наблюдения Венкатесана, Аргуса и Аркоса предполагают, что ингибирование синтеза деметилазы наиболее правдоподобно. [8]

Возможный механизм этой реакции изображен на рисунке (2). 3-MC метаболизируется посредством эпоксидирования , гидролиза и еще одного эпоксидирования до очень реактивного эпоксида. Эпоксидирования реализуются ферментом цитохромом P450 . Второй эпоксид не гидролизуется немедленно, поскольку он локализован рядом с областью залива, которая защищает эпоксид. Таким образом, метаболит может перемещаться и связываться с ДНК на рисунке (2). Механизм вытекает из механизма связывания бензо[ a ]пирена с ДНК. Это, вероятно, потому, что вполне вероятно, что два полициклических ароматических углеводорода метаболизируются по одному и тому же пути. На рисунке используется дезоксигуанозин , поскольку это основание, по-видимому, связано с бензо[a]пиреном гораздо чаще, чем другие основания. [8] [9]

Кажется, что существует равновесие в 3-MC-свободном и 3-MC-связанном. Трудно определить, как формируется равновесие из-за трудностей с радиоактивными измерениями. Вероятная насыщающая доза, как полагают, составляет около 40 мг 3-MC/кг. [8] [10]

Исследование влияния 3-MC на матку крысы пришло к выводу, что 3-MC действует как антагонист эстрогена. Этот половой гормон, как и 3-MC, является полициклическим ароматическим углеводородом. 3-MC и эстроген связываются с рецепторами эстрогена конкурентно, снижая экспрессию эстрогена. [11]

Метаболизм

MC метаболизируется микросомами печени крысы в ​​оксигенированные формы, которые алкилируют ДНК. Эти оксигенированные метаболиты связываются с двухцепочечной и одноцепочечной. Эмпирические данные показывают, что MC имеет тенденцию связываться в основном с G-основаниями8. [12] При инъекции в легочную, почечную или печеночную ткань крыс, по-видимому, печень способна обратить связывание MC с ДНК. Легочная и почечная ткани не способны сделать это, что может объяснить, почему MC более канцерогенен в легких и почках, чем в печени. Чтобы быть канцерогенным, метаболит MC должен быть ковалентно связан с ДНК. Поэтому для того, чтобы стать канцерогенным, MC необходимо оксигенировать. [9] [10] Введенный MC не перемещается от места инъекции. В организме крысы период полураспада MC составляет около 4 недель. Через 8 недель 80% MC метаболизируется в водорастворимые метаболиты. MC и его метаболиты в основном выводятся из организма через фекалии (в девять раз больше, чем через мочу). Сообщается, что через три месяца после инъекции MC у 85% крыс появляются опухоли. 82% опухолей представляют собой форму веретеноклеточной саркомы. [12]

Эффективность

Метилхолантрен часто используется для индукции опухолей у грызунов для исследований канцерогенеза и мутагенеза. В исследовании 1991 года предраковые и раковые поражения легких были вызваны у крыс Wistar одной интрабронхиальной инъекцией 3-MC. Через 30 дней атипичная гиперплазия бронхиолярного эпителия, аденоидная гиперплазия или аденомы и плоскоклеточная карцинома произошли у 15 (88,2%), 12 (70,6%) и 3 (17,7%) из 17 крыс соответственно. Через 60 дней заболеваемость составила 15/18 (83,3%), 4/17 (23,5%) и 7/18 (38,9%). Все предраковые поражения и карциномы показали положительную экспрессию гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТ). [13] Jin et al. (2013) обнаружили, что клеточный окислительно-восстановительный баланс изменяется при остром воздействии 3-MC. Это приводит к тому, что ядерный фактор эритроидного 2-связанного фактора 2 (Nrf2)-регулируемый путь ответа вызывает антиоксидантные реакции. [14]

Токсичность

3-MC является лигандом арильного углеводородного рецептора (AhR), который стимулирует транскрипцию, направленную элементами ответа на ксенобиотики. Лиганды AhR могут вызывать образование комплекса AhR-эстрогеновый рецептор (ER). Было обнаружено, что 3-MC вызывает эстрогенную активность посредством этого механизма и посредством стимуляции экспрессии некоторых эндогенных целевых генов ER. [15] 3-MC может вызывать раздражение дыхательных путей, раздражение кожи или раздражение глаз. [16]

Воздействие на животных

Воздействие на человека

3-MC мутагенен для клеток человека. Curren et al. (1978) были первыми, кто сообщил об успешном индуцировании мутаций в клетках человека с помощью 3-MC. Считается, что эпителиальные клетки кожи метаболизируют соединение в мутагенные продукты. [17] Способность метаболизировать мутагены может выражать генетически регулируемые различия внутри вида, такого как человек или мышь, в результате чего химические вещества окружающей среды демонстрируют разный уровень мутагенности и канцерогенности для определенных людей. [18]

Исследования токсичности не на человеке

Введение 3-MC беременным мышам приводит к образованию опухолей легких у потомства. Miller et al. (1990) сравнили эффекты воздействия 3-MC на плод и взрослого человека как на индукцию активности арилгидрокарбонгидроксилазы (AHH) в легких, так и на зависимость легочного опухолегенеза от генотипа Ah. Однократная инъекция 100 мг/кг 3-MC матерям внутрибрюшинно (в индуцируемых супернатантах легких плода) привела к максимальной 50-кратной индукции активности AHH к 8 часам, которая сохранялась в течение 48 часов. Те же инъекции взрослым мышам F1 показали только 4–7-кратное увеличение активности AHH в легких по сравнению с большим коэффициентом индукции плода. [19]

Ссылки

  1. ^ "3-метилхолантрен".
  2. ^ Lide DR (2007). «CRC Handbook of Chemistry and Physics 88th Edition». стр. 173.
  3. ^ Malins DC, Anderson KM, Gilman NK, Green VM, Barker EA, Hellström KE (июль 2004 г.). «Развитие фенотипа раковой ДНК до образования опухоли». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 101 (29): 10721–10725. doi : 10.1073 /pnas.0403888101 . JSTOR  3372726. PMC 490001. PMID  15249662. 
  4. ^ Duran-Reynals ML, Stanley B (декабрь 1961 г.). «Кожная инфекция вакцинии и метилхолантрен у мышей, леченных кортизоном». Science . 134 (3494): 1984–1985. Bibcode :1961Sci...134.1984D. doi :10.1126/science.134.3494.1984. PMID  13888610. S2CID  40961133.
  5. ^ Кук Дж. В., Хаслвуд Дж. А. (1934). «Синтез 5:6-диметил-1:2-бензантрахинона, продукта распада дезоксихолевой кислоты». Журнал химического общества . стр. 428.
  6. ^ Jacobs SA, Harvey RG (1981). «Синтез 3-метилхолантрена». Tetrahedron Letters . 22 : 1093–1096.
  7. ^ Harvey RG, Cortez C, Jacobs SA (1982). «Синтез полициклических ароматических углеводородов с помощью нового метода аннелирования». Журнал органической химии . 47 (11): 2120–2125.
  8. ^ abc Venkatesan N, Argus MF, Arcos JC (октябрь 1970 г.). «Механизм индуцированного 3-метилхолантреном ингибирования диметилнитрозаминдеметилазы в печени крысы». Cancer Research . 30 (10): 2556–2562. PMID  5474178.
  9. ^ ab Eastman A, Sweetenham J, Bresnick E (декабрь 1978 г.). «Сравнение связывания полициклических углеводородов с ДНК in vivo и in vitro». Химико-биологические взаимодействия . 23 (3): 345–353. doi :10.1016/0009-2797(78)90095-9. PMID  719814.
  10. ^ ab Lasnitzki I, Bard DR, Franklin HR (август 1975 г.). «Поглощение и метаболизм 3-метилхолантрена в органной культуре». British Journal of Cancer . 32 (2): 219–229. doi :10.1038/bjc.1975.152. PMC 2024855. PMID  1240005 . 
  11. ^ Sheen YY, Kim SS, Yun HC (1993). "Влияние 3-метилхолантрена на матку крысы: рост матки и механизм действия 3-метилхолантрена". Архивы фармацевтических исследований . 16 (4): 276. doi :10.1007/bf02977516. S2CID  95829643.
  12. ^ ab Dauben WG, Mabee D (март 1951 г.). «Исследование метаболизма 20-метилхолантрена». Cancer Research . 11 (3): 216–220. PMID  14821965.
  13. ^ He R (октябрь 1991 г.). "[Предраковые и раковые поражения и их экспрессия гамма-глутамилтранспептидазы при канцерогенезе легких у крыс, вызванном 3-метилхолантреном]". Чжунго И Сюэ Кэ Сюэ Юань Сюэ Бао. Acta Academiae Medicinae Sinicae . 13 (5): 343–346. PMID  1686852.
  14. ^ Jin Y, Miao W, Lin X, Pan X, Ye Y, Xu M, Fu Z (декабрь 2014 г.). «Острое воздействие 3-метилхолантрена вызывает окислительный стресс в печени посредством активации сигнального пути Nrf2/ARE у мышей». Environmental Toxicology . 29 (12): 1399–1408. doi : 10.1002/tox.21870 . PMID  23712962. S2CID  6071670.
  15. ^ Шипли Дж. М., Ваксман Д. Д. (июнь 2006 г.). «Независимая от рецептора арильного углеводорода активация транскрипции, зависящей от рецептора эстрогена, 3-метилхолантреном». Токсикология и прикладная фармакология . 213 (2): 87–97. doi :10.1016/j.taap.2005.09.011. PMID  16257430.
  16. ^ "TOXNET". Национальная медицинская библиотека США.
  17. ^ Curren RD, Homer CJ, Price PJ, Freeman AE (март 1979). «Мутагенез человеческих клеток 3-метилхолантреном». Mutation Research . 60 (1): 109–113. doi :10.1016/0027-5107(79)90214-8. PMID  431552.
  18. ^ Hutton JJ, Meier J, Hackney C (январь 1979). «Сравнение in vitro мутагенности и метаболизма диметилнитрозамина и бензо[а]пирена в тканях инбредных мышей, леченных фенобарбиталом, 3-метилхолантреном или полихлорированными бифенилами». Mutation Research . 66 (1): 75–94. doi :10.1016/0165-1218(79)90010-7. PMID  106274.
  19. ^ Miller MS, Jones AB, Park SS, Anderson LM (июнь 1990 г.). «Формирование опухолей легких, вызванных 3-метилхолантреном, коррелирует с индукцией цитохрома P450IA1 канцерогеном у плода, но не у взрослых мышей». Токсикология и прикладная фармакология . 104 (2): 235–245. doi :10.1016/0041-008x(90)90298-9. PMID  2363175.
  • Национальный реестр загрязняющих веществ - Информационный листок о полициклических ароматических углеводородах
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Метилхолантрен&oldid=1187167325"