Метоксален

Метоксален
Клинические данные
Торговые наименования	Оксорален, Увадекс, 8-мопс, другие
Другие имена	ксантотоксин
AHFS / Drugs.com	Информация о лекарственных средствах для потребителей
Данные лицензии	US DailyMed : Метоксален;
; Категория беременности	AU : D; ;
Пути ; введения	Экстракорпорально, через рот
код АТС	D05AD02 ( ВОЗ ) D05BA02 ( ВОЗ );
Правовой статус
Правовой статус	AU : S4 (только по рецепту); США : ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ Только по рецепту;
Фармакокинетические данные
Период полувыведения	~2 часа
Идентификаторы
	Название ИЮПАК 9-метокси-7 H -фуро[3,2- g ][1]бензопиран-7-он;
Номер CAS	298-81-7 И;
CID PubChem	4114;
DrugBank	DB00553 И;
ChemSpider	3971 И;
УНИИ	U4VJ29L7BQ;
КЕГГ	Д00139 И;
ХЭБИ	ЧЕБИ:18358 И;
ChEMBL	ChEMBL416 И;
NIAID Химическая база данных	001590;
Панель инструментов CompTox ( EPA )	DTXSID8020830;
Информационная карта ECHA	100.005.516
Химические и физические данные
Формула	С12Н8О4
Молярная масса	216,192 г·моль −1
3D модель ( JSmol )	Интерактивное изображение;
	УЛЫБКИ COc1c2c(ccc(=O)o2)cc3c1occ3;
	ИнЧи ИнЧИ=1S/C12H8O4/c1-14-12-10-8(4-5-15-10)6-7-2-3-9(13)16-11(7)12/h2-6H,1H3 И; Ключ:QXKHYNVANLEOEG-UHFFFAOYSA-N И;
	(проверять)

Химическое соединение

Метоксален (или ксантотоксин , 8-метоксипсорален ), продаваемый под торговой маркой Оксорален и другими, является лекарственным средством, используемым для лечения псориаза , экземы , витилиго и некоторых кожных лимфом в сочетании с воздействием на кожу ультрафиолетового (UVA) света от ламп или солнечного света. Метоксален изменяет способ, которым клетки кожи получают UVA-излучение, предположительно излечивая заболевание. Уровни индивидуального воздействия PUVA на пациента первоначально определялись с помощью шкалы Фицпатрика . Шкала была разработана после того, как у пациентов проявились симптомы фототоксичности после перорального приема метоксалена с последующей PUVA-терапией. Химически метоксален является производным псоралена и принадлежит к классу органических природных молекул, известных как фуранокумарины . Они состоят из кумарина, аннелированного с фураном . Его также можно вводить инъекционно и использовать местно.

Природные источники

В 1947 году метоксален был выделен (под названием «аммоидин») из растения Ammi majus , слоновья сорная. ^[6]^[7]

В 1970 году Нильсен извлек 8-метоксипсорален из четырех видов рода Heracleum в семействе морковных Apiaceae , ^[8]^[9] включая Heracleum mantegazzianum и Heracleum sphondylium . Было обнаружено, что еще 32 вида рода Heracleum содержат 5-метоксипсорален ( бергаптен ) или другие фуранокумарины .

Биосинтез

Биосинтетический путь представляет собой комбинацию шикиматного пути, который производит умбеллиферон , и мевалонатного пути .

Синтез умбеллиферона

Умбеллиферон является фенилпропаноидом и как таковой синтезируется из L-фенилаланина , который в свою очередь производится через шикиматный путь. Фенилаланин лизируется в коричную кислоту , за которым следует гидроксилирование циннамат- 4-гидроксилазой с получением 4-кумаровой кислоты . 4-кумаровая кислота снова гидроксилируется циннамат/кумарат-2-гидроксилазой с получением 2,4-дигидроксикоричной кислоты ( умбелловой кислоты ), за которым следует вращение связи ненасыщенной связи, смежной с карбоксильной группой. Наконец, внутримолекулярная атака гидроксильной группы C2' на карбоксильную группу замыкает кольцо и образует лактон умбеллиферон.

Синтез метоксален

Затем биосинтетический путь продолжается с активацией диметилаллилпирофосфата (DMAPP), полученного через мевалонатный путь, для образования карбокатиона посредством расщепления дифосфатов. После активации фермент умбеллиферон 6-пренилтрансфераза катализирует C-алкилирование между DMAPP и умбеллифероном в активированном положении орто к фенолу, давая деметилсуберозин. Затем следует гидроксилирование, катализируемое ферментом мармезинсинтазой, для получения мармезина . Другое гидроксилирование катализируется псораленсинтазой , для получения псоралена . Третье гидроксилирование ферментом псорален 8-монооксигеназой дает ксантотоксол, за которым следует метилирование через фермент ксантотоксол O-метилтрансферазу и S-аденозилметионин, для получения метоксалена. ^[10]

Риски и побочные эффекты

Пациенты с высоким кровяным давлением или историей проблем с печенью подвержены риску воспаления и непоправимого повреждения как печени, так и кожи. Глаза должны быть защищены от UVA-излучения. Побочные эффекты включают тошноту , головные боли , головокружение и в редких случаях бессонницу .

Метоксален также классифицируется как канцероген группы 1 по классификации МАИР (известный как вызывающий рак), но он вызывает рак только в сочетании со светом — УФ-А-излучением. ^[11]

Общество и культура

Автор Джон Говард Гриффин (1920–1980) использовал химикат для затемнения кожи, чтобы исследовать расовую сегрегацию на американском Юге. Он написал книгу Black Like Me (1961) о своем опыте. ^[12]

Ссылки

^ ab "Uvadex". Управление по контролю за товарами терапевтического назначения (TGA) . 13 декабря 2019 г. Получено 25 августа 2020 г.
^ ab "AusPAR: Methoxsalen". Управление по контролю за товарами терапевтического назначения (TGA) . 12 декабря 2019 г. Получено 17 сентября 2021 г.
^ «Список всех препаратов с предупреждениями в черном ящике, составленный FDA (используйте ссылки «Загрузить полные результаты» и «Просмотреть запрос»). nctr-crs.fda.gov . FDA . Получено 22 октября 2023 г. .
^ "Uvadex-methoxsalen injection, solution". DailyMed . Национальная медицинская библиотека США . Получено 17 сентября 2021 г. .
^ "Оксорален-Ультра-метоксален капсула, заполненная жидкостью". DailyMed . Национальная медицинская библиотека США . Получено 17 сентября 2021 г. .
^ Fahmy IR, Abu-Shady H (1947). «Ammi majus Linn.; фармакогностическое исследование и выделение кристаллического компонента, аммоидина». Quarterly Journal of Pharmacy and Pharmacology . 20 (3): 281–91, обсуждение 426. PMID 20273299.
^ Маршалл SR (июнь 2006 г.). «Технологическое понимание: ECP для лечения GvHD — можем ли мы предложить избирательный иммунный контроль без генерализованной иммуносупрессии?». Nature Clinical Practice. Онкология . 3 (6). Nature Publishing : 302–314. doi : 10.1038/ncponc0511. PMID 16757968. S2CID 8441159.
^ Нильсен Б. Э. (1970). Кумарины зонтичных растений . Копенгаген: Королевская датская фармацевтическая школа.Цитируется Митчеллом и Руком (1979).
^ Митчелл Дж., Рук А. (1979). Ботаническая дерматология: растения и растительные продукты, вредные для кожи . Ванкувер: Greengrass. С. 692–699. ISBN 978-0-88978-047-7.
^ Dewick PM (2009). Лекарственные натуральные продукты: биосинтетический подход (3-е изд.). John Wiley & Sons. стр. 161, 164–165.
^ "Известные и вероятные канцерогены человека". Американское онкологическое общество. Архивировано из оригинала 30 сентября 2016 г.
↑ Миккельсон Д. (27 июля 2003 г.). «Смерть Джона Говарда Гриффина». snopes.com . Snopes Media Group Inc.

[Uvadex_APM_summary-1] "Uvadex". Управление по контролю за товарами терапевтического назначения (TGA) . 13 декабря 2019 г. Получено 25 августа 2020 г.

[AusPAR:_Methoxsalen-2] "AusPAR: Methoxsalen". Управление по контролю за товарами терапевтического назначения (TGA) . 12 декабря 2019 г. Получено 17 сентября 2021 г.

[FDA-AllBoxedWarnings-3] «Список всех препаратов с предупреждениями в черном ящике, составленный FDA (используйте ссылки «Загрузить полные результаты» и «Просмотреть запрос»). nctr-crs.fda.gov . FDA . Получено 22 октября 2023 г. .

[Uvadex_FDA_label-4] "Uvadex-methoxsalen injection, solution". DailyMed . Национальная медицинская библиотека США . Получено 17 сентября 2021 г. .

[5] "Оксорален-Ультра-метоксален капсула, заполненная жидкостью". DailyMed . Национальная медицинская библиотека США . Получено 17 сентября 2021 г. .

[6] Fahmy IR, Abu-Shady H (1947). «Ammi majus Linn.; фармакогностическое исследование и выделение кристаллического компонента, аммоидина». Quarterly Journal of Pharmacy and Pharmacology . 20 (3): 281–91, обсуждение 426. PMID 20273299.

[Marshall-2006-7] Маршалл SR (июнь 2006 г.). «Технологическое понимание: ECP для лечения GvHD — можем ли мы предложить избирательный иммунный контроль без генерализованной иммуносупрессии?». Nature Clinical Practice. Онкология . 3 (6). Nature Publishing : 302–314. doi : 10.1038/ncponc0511. PMID 16757968. S2CID 8441159.

[8] Нильсен Б. Э. (1970). Кумарины зонтичных растений . Копенгаген: Королевская датская фармацевтическая школа.Цитируется Митчеллом и Руком (1979).

[9] Митчелл Дж., Рук А. (1979). Ботаническая дерматология: растения и растительные продукты, вредные для кожи . Ванкувер: Greengrass. С. 692–699. ISBN 978-0-88978-047-7.

[10] Dewick PM (2009). Лекарственные натуральные продукты: биосинтетический подход (3-е изд.). John Wiley & Sons. стр. 161, 164–165.

[11] "Известные и вероятные канцерогены человека". Американское онкологическое общество. Архивировано из оригинала 30 сентября 2016 г.

[12] Миккельсон Д. (27 июля 2003 г.). «Смерть Джона Говарда Гриффина». snopes.com . Snopes Media Group Inc.