Рецептор мелатонина
Семья InterPro
мелатониновый рецептор 1А
Идентификаторы
СимволMTNR1A
ген NCBI4543
HGNC7463
ОМИМ600665
РефСекNM_005958
UniProtР48039
Другие данные
ЛокусХр. 4 q35.1
Искать
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро
рецептор мелатонина 1B
Идентификаторы
СимволMTNR1B
ген NCBI4544
HGNC7464
ОМИМ600804
РефСекNM_005959
UniProtР49286
Другие данные
ЛокусХр. 11 q21-q22
Искать
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро

Рецепторы мелатонина представляют собой рецепторы, сопряженные с G-белком (GPCR), которые связывают мелатонин . [1] Было клонировано три типа рецепторов мелатонина . Подтипы рецепторов MT 1 (или Mel 1A или MTNR1A) и MT 2 (или Mel 1B или MTNR1B) присутствуют у людей и других млекопитающих , [2] в то время как дополнительный подтип рецепторов мелатонина MT 3 (или Mel 1C или MTNR1C) был идентифицирован у амфибий и птиц . [3] Рецепторы играют решающую роль в каскаде сигналов мелатонина. В области хронобиологии было обнаружено, что мелатонин играет ключевую роль в синхронности биологических часов. Секреция мелатонина шишковидной железой имеет циркадную ритмичность, регулируемую супрахиазматическим ядром (SCN), обнаруженным в мозге. SCN функционирует как регулятор времени для мелатонина; затем мелатонин следует циклу обратной связи, чтобы уменьшить нейронную активность SCN. Рецепторы MT 1 и MT 2 контролируют этот процесс. [4] Рецепторы мелатонина находятся по всему телу в таких местах, как мозг, сетчатка глаза, сердечно-сосудистая система , печень и желчный пузырь , толстая кишка, кожа, почки и многие другие. [5] В 2019 году были зарегистрированы рентгеновские кристаллические и крио-ЭМ структуры MT 1 и MT 2. [6] [7] [8] [9]

История

Мелатонин был известен с начала 20-го века благодаря экспериментам, проведенным Кэри П. МакКордом и Флойдом П. Алленом. Двое ученых получили экстракты шишковидной железы у крупного рогатого скота и заметили его отбеливающее действие на кожу головастиков. Химическое вещество мелатонин было обнаружено и выделено в шишковидной железе в 1958 году врачом Аароном Б. Лернером . Из-за его способности осветлять кожу Лернер назвал соединение мелатонином. [10] Открытие участков связывания с высоким сродством для мелатонина было обнаружено ближе к концу 20-го века. Эксперимент по поиску этих участков связывания использовал стратегию клонирования экспрессии для изоляции участка. Рецептор был впервые клонирован из меланофоров Xenopus laevis. В последние годы исследования мелатонина показали, что он улучшает неврологические расстройства, такие как болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, отек мозга и черепно-мозговая травма, алкоголизм и депрессия. [10] Кроме того, регулирование аддиктивного поведения было связано с увеличением цАМФ, связанного с рецепторами мелатонина, в мезолимбической дофаминергической системе. [5] Лечение мелатонином также изучалось как средство от нарушенных циркадных ритмов, обнаруженных при таких состояниях, как смена часовых поясов, сменная работа и типы бессонницы. [4]

Функция и регулирование

Общий

Мелатонин выполняет множество функций по всему телу. Хотя его роль в обеспечении сна наиболее известна, мелатонин участвует в широком спектре биологических процессов. Помимо обеспечения сна, мелатонин также регулирует секрецию гормонов, ритмы репродуктивной активности, иммунную функцию и циркадные ритмы. [11] Кроме того, мелатонин действует как нейропротектор , болеутоляющее средство, подавитель опухолей, стимулятор репродукции и антиоксидант . [5] Мелатонин оказывает антивозбуждающее действие на мозговую активность, примером чего является снижение эпилептической активности у детей, то есть он является тормозным передатчиком. [5] Функциональное разнообразие рецепторов мелатонина способствует диапазону влияния мелатонина на различные биологические процессы. Некоторые функции/эффекты связывания мелатонина с его рецептором были связаны с одной из конкретных версий рецептора, которая была различена (MT 1 , MT 2 , MT 3 ). Паттерны экспрессии в рецепторах мелатонина уникальны и специфичны для области мозга. [12] У млекопитающих рецепторы мелатонина обнаружены в мозге и некоторых периферических органах. Однако существуют значительные различия в плотности и местоположении экспрессии рецепторов МТ между видами, и рецепторы демонстрируют различное сродство к разным лигандам. [13]

МТ1

Эффект мелатонина, способствующий засыпанию, был связан с активацией рецептора MT 1 в супрахиазматическом ядре (SCN), который оказывает ингибирующее действие на мозговую активность. [11] Хотя фазосдвигающая активность мелатонина в значительной степени была связана с рецептором MT 2 , есть данные, позволяющие предположить, что рецептор MT 1 играет роль в процессе подстройки под циклы свет-темнота. Эти данные получены в ходе эксперимента, в котором мышам дикого типа (WT) и мышам с нокаутом MT 1 (KO) давали мелатонин, и наблюдали за их скоростью подстройки. [11] Было отмечено, что подстройка ускоряется у мышей WT при дозировке мелатонина, но не у мышей MT 1 KO, что приводит к выводу, что MT 1 играет роль в фазосдвигающей активности.

Модели выражения
Рецептор мелатонина MT 1 находится на клеточной мембране. У людей он состоит из 351 аминокислоты, которые кодируются в хромосоме 4. [5] Его основная функция здесь - ингибитор аденилатциклазы , который работает, когда MT 1 связывается с другими G-белками . У людей подтип MT 1 экспрессируется в pars tuberalis гипофиза , сетчатке и супрахиазматических ядрах гипоталамуса и, скорее всего, находится в коже человека. По мере старения людей экспрессия MT 1 и SCN снижается, поскольку скорость реакции MT 1 снижается , а секреция пролактина уменьшается. [5]

МТ2

Было показано, что рецептор MT 2 выполняет несколько функций в организме. У людей экспрессия подтипа MT 2 в сетчатке предполагает влияние мелатонина на сетчатку млекопитающих, происходящее через этот рецептор. Исследования показывают, что мелатонин действует, ингибируя Ca2+-зависимое высвобождение дофамина . [14] Считается, что действие мелатонина в сетчатке влияет на несколько светозависимых функций, включая фагоцитоз и слущивание фотопигментного диска. [15] Помимо сетчатки этот рецептор экспрессируется на остеобластах и ​​увеличивается при их дифференциации. MT 2 регулирует пролиферацию и дифференциацию остеобластов и регулирует их функцию в отложении костной ткани. [ необходима цитата ] Сигнализация MT 2 , по-видимому, также участвует в патогенезе диабета 2 типа . Активация рецептора MT 2 способствует вазодилатации , что снижает температуру тела в конечностях при дневном приеме. [5] Наиболее примечательной из функций, которые в значительной степени опосредованы рецептором MT 2, является функция фазового сдвига внутренних циркадных часов для подстройки под естественный цикл света и темноты Земли. Как отмечалось выше, было показано, что рецептор MT 1 участвует в фазовом сдвиге, но эта роль вторична по сравнению с ролью рецептора MT 2. [11] В экспериментах с участием мышей MT 1 KO (и WT в качестве контроля) обе группы, WT и MT 1 KO, продемонстрировали активность фазового сдвига. С другой стороны, мыши MT 2 KO не смогли осуществить фазовый сдвиг, что позволяет предположить, что рецептор MT 2 необходим для фазового сдвига внутренних циркадных часов.

Модели выражения
Подтип MT 2 (клеточная мембрана) экспрессируется в сетчатке , а также обнаруживается в коже; [5] мРНК рецептора MT 2 не была обнаружена in situ гибридизацией в супрахиазматическом ядре крысы или pars tuberalis. [14] Рецептор MT 2 обнаружен в четвертой хромосоме человека и состоит из 351 аминокислоты. [5] В последнее время ученые изучают связь между рецептором MT 2 и расстройствами сна, тревогой, депрессией и болью. Поскольку было обнаружено, что рецепторы MT 2 способствуют регуляции сна через NREMS , [16] и обладают эффектами снижения тревожности, [17] ученые начали рассматривать MT 2 в качестве мишени для лечения вышеупомянутых недугов. [5] [18]

МТ3

Хотя МТ 3 был кратко описан в своей потенциальной роли в регуляции давления жидкости внутри глаза, он не имеет такого же значения для таких важных биологических процессов, как поддержание сна, двигательная активность и регуляция циркадных ритмов, как МТ 1 и МТ 2. МТ3 также выполняет функцию детоксикации в печени, сердце, кишечнике, почках, мышцах и жире.

Модели выражения
Подтип MT 3 многих позвоночных, не относящихся к млекопитающим, экспрессируется в различных областях мозга. [3] MT 3 также известен как фермент детоксикации редуктазы ( хинонредуктаза 2 ). [5] Фермент в основном локализуется в «печени, почках, сердце, легких, кишечнике, мышцах и бурой жировой ткани»... и есть значительные исследования, которые подтверждают утверждение, что MT 3 помогает регулировать давление, которое развивается внутри глаза. [5]

Связывание мелатонина

Рецепторы мелатонина MT 1 и MT 2 являются рецепторами, сопряженными с G-белком (GPCR), которые обычно прикрепляются к поверхности клетки, чтобы они могли получать внешние сигналы мелатонина. Связывание мелатонина с рецептором MT 1 приводит к ингибированию продукции цАМФ и протеинкиназы А (PKA). [5] Хотя активация рецептора MT2 также, как показано, ингибирует продукцию цАМФ, она дополнительно ингибирует продукцию цГМФ. [5] Связывание мелатонина с рецепторами MT 1 и MT 2 является лишь одним из путей, по которым он проявляет свое влияние. Помимо связывания с мембраносвязанными GPCR (MT 1 и MT 2 ), мелатонин также связывается с внутриклеточными и ядерными рецепторами.

Регуляция рецепторов мелатонина

Различные типы рецепторов мелатонина регулируются по-разному. Когда рецептор MT 1 подвергается воздействию типичных уровней мелатонина, не происходит никаких изменений в плотности рецепторов клеточной мембраны, сродстве к субстрату или функциональной чувствительности. [11] Однако та же тенденция не проявляется в рецепторах MT 2. Введение типичных уровней мелатонина приводит к удалению рецепторов MT 2 из мембраны (интернализация) и снижению чувствительности рецептора к мелатонину. [11] Эти ответы помогают рецептору MT 2 выполнять свою роль в сдвиге фазы циркадных часов , регулируя чувствительность и доступность популяции MT 2 к мелатонину. Эта десенсибилизация и/или интернализация характерна для многих GPCR . Часто связывание мелатонина с МТ 2 и последующая десенсибилизация могут привести к интернализации этого рецептора, что снижает доступность связанного с мембраной рецептора мелатонина, что не позволит дополнительному мелатонину оказывать столь же сильный эффект, как и первоначальное применение. [11] Поскольку существуют регулярные ритмы в обоих этих подтипах рецепторов, интернализация и последующее снижение доступности рецептора после введения типичных уровней мелатонина фактически сместят фазу этого ритма в МТ 2. Поведение каждого из этих рецепторов при длительном воздействии их главного агониста — мелатонина — указывает на функции, для которых каждый из них имеет решающее значение.

Роль в циркадных ритмах

Поскольку SCN отвечает за опосредование выработки мелатонина шишковидной железой , она создает петлю обратной связи, которая регулирует выработку мелатонина в соответствии с главными циркадными часами. [11] Как обсуждалось ранее, рецептор MT 1 в значительной степени считается основным игроком в обеспечении сна, а рецептор MT 2 наиболее тесно связан с активностью сдвига фаз. Оба основных подтипа рецептора мелатонина экспрессируются в относительно больших количествах в SCN, что позволяет ему как регулировать циклы сна и бодрствования , так и вызывать сдвиг фаз в ответ на естественные циклы света и темноты. [11] Это функциональное разнообразие рецепторов мелатонина помогает SCN не только поддерживать близкое к 24-часовому время и подстраиваться под точный 24-часовой период, но и регулировать, среди прочих факторов, бодрствование и активность на протяжении всего этого цикла.

Дисфункция и дополнительный мелатонин

Роль мелатонина как гормона в организме наиболее широко известна и является основной целью дополнительного мелатонина. Многие люди, которые испытывают трудности с засыпанием, используют добавки мелатонина, чтобы помочь вызвать начало своего сна. Однако влияние мелатонина на организм простирается гораздо дальше, чем простое содействие сну. Мелатонин также описывается как «клеточный защитник». Исследования показали, что более высокие циркадные уровни мелатонина соответствуют более низким показателям рака молочной железы, в то время как аномально низкие уровни сывороточного мелатонина могут увеличить вероятность развития рака молочной железы у женщины. [ необходима цитата ] Нерегулярные/аритмичные уровни мелатонина, в дополнение к раку, были связаны с развитием сердечно-сосудистых заболеваний. [19]

Селективные лиганды

Агонисты

Антагонисты

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Reppert SM (декабрь 1997 г.). «Рецепторы мелатонина: молекулярная биология нового семейства рецепторов, сопряженных с G-белком». Journal of Biological Rhythms . 12 (6): 528–531. doi :10.1177/074873049701200606. PMID  9406026. S2CID  6501856.
  2. ^ Reppert SM, Weaver DR, Godson C (март 1996). «Рецепторы мелатонина выходят на свет: клонирование и классификация подтипов». Trends in Pharmacological Sciences . 17 (3): 100–102. doi :10.1016/0165-6147(96)10005-5. PMID  8936344.
  3. ^ ab Sugden D, Davidson K, Hough KA, Teh MT (октябрь 2004 г.). «Мелатонин, рецепторы мелатонина и меланофоры: трогательная история». Pigment Cell Research . 17 (5): 454–460. doi : 10.1111/j.1600-0749.2004.00185.x . PMID  15357831.
  4. ^ ab Doghramji K (август 2007 г.). «Мелатонин и его рецепторы: новый класс агентов, способствующих сну». Журнал клинической медицины сна . 3 (5 Suppl): S17–S23. doi :10.5664/jcsm.26932. PMC 1978320. PMID  17824497 . 
  5. ^ abcdefghijklmn Эмет М, Озкан Х, Озел Л, Яйла М, Халиджи З, Хаджимуфтуоглу А (июнь 2016 г.). «Обзор мелатонина, его рецепторов и лекарств». Евразийский медицинский журнал . 48 (2): 135–141. doi :10.5152/eurasianjmed.2015.0267. PMC 4970552. PMID  27551178 . 
  6. ^ Стаух Б., Йоханссон Л.С., МакКорви Дж.Д., Патель Н., Хан Г.В., Хуанг Х.П. и др. (май 2019 г.). «Структурные основы распознавания лиганда рецептором мелатонина MT1 человека». Природа . 569 (7755): 284–288. Бибкод : 2019Natur.569..284S. дои : 10.1038/s41586-019-1141-3. ПМК 6696938 . ПМИД  31019306. 
  7. ^ Johansson LC, Stauch B, McCorvy JD, Han GW, Patel N, Huang XP и др. (май 2019 г.). «XFEL-структуры человеческого мелатонинового рецептора MT2 раскрывают основу селективности подтипа». Nature . 569 (7755): 289–292. Bibcode :2019Natur.569..289J. doi :10.1038/s41586-019-1144-0. PMC 6589158 . PMID  31019305. 
  8. ^ Stauch B, Johansson LC, Cherezov V (апрель 2020 г.). «Структурное понимание рецепторов мелатонина». Журнал FEBS . 287 (8): 1496–1510. doi : 10.1111/febs.15128 . PMC 7174090. PMID  31693784 . 
  9. ^ Окамото Х.Х., Мияучи Х., Иноуэ А., Раймонди Ф., Цудзимото Х., Кусакизако Т. и др. (август 2021 г.). «Крио-ЭМ структура сигнального комплекса MT 1 -G i человека ». Структурная и молекулярная биология природы . 28 (8): 694–701. дои : 10.1038/s41594-021-00634-1. PMID  34354246. S2CID  236935241.
  10. ^ ab Zlotos DP, Jockers R, Cecon E, Rivara S, Witt-Enderby PA (апрель 2014 г.). «Рецепторы мелатонина MT1 и MT2: лиганды, модели, олигомеры и терапевтический потенциал». Журнал медицинской химии . 57 (8): 3161–3185. doi :10.1021/jm401343c. PMID  24228714.
  11. ^ abcdefghi Dubocovich ML (декабрь 2007 г.). «Рецепторы мелатонина: роль в регуляции сна и циркадного ритма». Sleep Medicine . 8 (Suppl 3): 34–42. doi :10.1016/j.sleep.2007.10.007. PMID  18032103.
  12. ^ Lacoste B, Angeloni D, Dominguez-Lopez S, Calderoni S, Mauro A, Fraschini F и др. (Май 2015 г.). «Анатомическая и клеточная локализация рецепторов мелатонина MT1 и MT2 в мозге взрослых крыс». Journal of Pineal Research . 58 (4): 397–417. doi : 10.1111/jpi.12224. hdl : 11382/504527 . PMID  25726952. S2CID  42979051.
  13. ^ Morgan PJ, Barrett P, Howell HE, Helliwell R (февраль 1994). «Мелатониновые рецепторы: локализация, молекулярная фармакология и физиологическое значение». Neurochemistry International . 24 (2): 101–146. doi :10.1016/0197-0186(94)90100-7. PMID  8161940. S2CID  26865785.
  14. ^ ab Reppert SM, Godson C, Mahle CD, Weaver DR, Slaugenhaupt SA, Gusella JF (сентябрь 1995 г.). «Молекулярная характеристика второго рецептора мелатонина, экспрессируемого в сетчатке и мозге человека: рецептор мелатонина Mel1b». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 92 (19): 8734–8738. Bibcode : 1995PNAS ...92.8734R. doi : 10.1073/pnas.92.19.8734 . PMC 41041. PMID  7568007. 
  15. ^ Besharse JC, Dunis DA (март 1983). «Метоксииндолы и метаболизм фоторецепторов: активация слущивания палочек». Science . 219 (4590): 1341–1343. Bibcode :1983Sci...219.1341B. doi :10.1126/science.6828862. PMID  6828862.
  16. ^ Ochoa-Sanchez R, Comai S, Lacoste B, Bambico FR, Dominguez-Lopez S, Spadoni G и др. (декабрь 2011 г.). «Стимулирование сна с небыстрым движением глаз и активация ретикулярных таламических нейронов новым лигандом мелатонинового рецептора MT2». The Journal of Neuroscience . 31 (50): 18439–18452. doi :10.1523/JNEUROSCI.2676-11.2011. PMC 6623882 . PMID  22171046. 
  17. ^ Ochoa-Sanchez R, Rainer Q, Comai S, Spadoni G, Bedini A, Rivara S и др. (декабрь 2012 г.). «Анксиолитические эффекты частичного агониста рецептора мелатонина MT(2) UCM765: сравнение с мелатонином и диазепамом». Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry . 39 (2): 318–325. doi :10.1016/j.pnpbp.2012.07.003. PMID  22789661. S2CID  40097067.
  18. ^ US8791163B2, Гобби Ф., Мор М., Ривара С., Фраскини Ф., «Лиганды мелатонина, обладающие антидепрессантной активностью, а также свойствами, вызывающими сон», опубликовано 29 июля 2014 г. 
  19. ^ Pévet P (октябрь 2016 г.). «Мелатониновые рецепторы как терапевтические мишени в супрахиазматическом ядре». Мнение эксперта о терапевтических мишенях . 20 (10): 1209–1218. doi :10.1080/14728222.2016.1179284. PMID  27082492. S2CID  25868288.
  • "Мелатониновые рецепторы". База данных рецепторов и ионных каналов IUPHAR . Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии. Архивировано из оригинала 2014-03-07 . Получено 2007-04-24 .
  • Мелатонин+рецепторы в рубриках медицинских предметов Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Мелатониновый_рецептор&oldid=1212937223"