МРЗ-9547

МРЗ-9547
Клинические данные
Другие имена	( R )-Фенилпирацетам; ( R )-Фенотропил; ( R )-Фенотропил; ( R )-Фонтурацетам; Арфонтурацетам; N -Карбамоилметил-4( R )-фенил-2-пирролидинон
Класс наркотиков	Атипичный ингибитор обратного захвата дофамина ; Промотивирующий агент
Идентификаторы
	Название ИЮПАК 2-[(4 R )-2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил]ацетамид;
Номер CAS	949925-07-9;
CID PubChem	781883;
ChemSpider	683574;
УНИИ	X4X99EKB3S;
Химические и физические данные
Формула	С12Н14Н2О2
Молярная масса	218,256 г·моль −1
3D модель ( JSmol )	Интерактивное изображение;
	УЛЫБКИ C1[C@@H](CN(C1=O)CC(=O)N)C2=CC=CC=C2;
	ИнЧи ИнЧИ=1S/C12H14N2O2/c13-11(15)8-14-7-10(6-12(14)16)9-4-2-1-3-5-9/h1-5,10H,6- 8H2,(H2,13,15)/t10-/м0/с1; Ключ:LYONXVJRBWWGQO-JTQLQIEISA-N;

Ингибитор обратного захвата дофамина, который разрабатывался для лечения утомляемости при болезни Паркинсона

MRZ-9547 , также известный как ( R )-фенилпирацетам , ( R )-фенотропил или ( R )-фонтурацетам , является селективным ингибитором обратного захвата дофамина ( IC ₅₀Подсказка полумаксимальной ингибирующей концентрации= 14,5 мкМ), разработанный компанией Merz Pharma. [ 1 ^]^[2]^[3]^[4]^[5]^[6] Это ( R ) -энантиомер рацетама и ноотропного фенилпирацетама (фенотропил; фонтурацетам). ^[4]^[5]^[7]

Препарат находился в стадии разработки для лечения усталости , связанной с болезнью Паркинсона , и находился на первой фазе клинических испытаний по этому показанию в июне 2014 года. ^[1] Однако по состоянию на ноябрь 2017 года о новых разработках не сообщалось. ^[1] Также был интерес к MRZ-9547 для лечения усталости у людей с депрессией и другими состояниями, но он не был продолжен. ^[2]^[5]

Подобно другим ингибиторам обратного захвата дофамина и родственным агентам, MRZ-9547, как было обнаружено, оказывает промотивоционное действие на животных и устраняет мотивационный дефицит, вызванный истощающим дофамин агентом тетрабеназином . ^[8]^[3]^[5]

Препарат, как энантиомер фенилпирацетама , был впервые описан в научной литературе в 2014 году. [ ^5]^[9]

Смотрите также

Ссылки

^ abc "MRZ 9547". AdisInsight . 4 ноября 2017 г. Получено 11 августа 2024 г.
^ ab Stutz PV, Golani LK, Witkin JM (февраль 2019 г.). "Животные модели усталости при большом депрессивном расстройстве". Physiology & Behavior . 199 : 300–305. doi :10.1016/j.physbeh.2018.11.042. PMID 30513290. В исследовании, проведенном Sommer et al. (2014), здоровые крысы, получавшие селективный ингибитор транспорта дофамина (DAT) MRZ-9547 (рис. 1), чаще выбирали высокие усилия и высокое вознаграждение, чем их необработанные соответствующие контрольные группы. Однако, в отличие от аналогичных исследований, депрессивные симптомы не были вызваны до лечения; вместо этого исходные здоровые контрольные группы сравнивались со здоровыми крысами, получавшими MRZ-9547. [...] В одном исследовании селективный ингибитор DAT MRZ-9547 увеличил количество нажатий на рычаг больше, чем необработанные контрольные группы (Sommer et al., 2014). Исследователи пришли к выводу, что такое основанное на усилиях «принятие решений у грызунов может предоставить животную модель для мотивационных дисфункций, связанных с затратой усилий, таких как усталость, например, при болезни Паркинсона или тяжелой депрессии». Основываясь на результатах с MRZ-9547, они предположили, что этот механизм действия препарата может быть ценным терапевтическим средством для лечения усталости при неврологических и нейропсихиатрических расстройствах. [...] Высокая степень смещения усилия была зарегистрирована при использовании бупропиона (Randall et al., 2015), лиздексамфетамина (Yohn et al., 2016e) и блокаторов захвата дофамина MRZ-9547 (Sommer et al., 2014), PRX-14040 (рис. 1) (Yohn et al., 2016d) и GBR12909 (рис. 1) (Yohn et al., 2016c).
^ ab Salamone JD, Ecevitoglu A, Carratala-Ros C, Presby RE, Edelstein GA, Fleeher R и др. (май 2022 г.). «Сложности и парадоксы в понимании роли дофамина в мотивации побуждения и инструментальном действии: приложение усилий против ангедонии». Brain Research Bulletin . 182 : 57–66. doi : 10.1016/j.brainresbull.2022.01.019. hdl : 10234/200412 . PMID 35151797. Введение TBZ снижает внеклеточную сигнализацию DA и DA D1 и D2 рецепторов в дозах, которые вызывают смещение низкого усилия (Nunes et al. 2013). Эффекты ТБЗ, связанные с усилиями, обратимы с помощью агонистов дофамина или препаратов, блокирующих транспорт дофамина (DAT) и повышающих внеклеточные уровни дофамина (Nunes et al. 2013a; Randall et al. 2014; Yohn et al. 2015a,b, 2016a,b,d; Salamone et al. 2016; Rotolo et al. 2019, 2020, 2021; Carratala-Ros et al., 2021b). Кроме того, ингибиторы DAT, такие как лиздексамфетамин, PRX14040, MRZ-9547, GBR12909, (S)-CE-123, (S, S)-CE-158, CT 005404, а также ингибитор захвата катехоламинов бупропион, увеличивают выбор нажатия рычага PROG с высоким усилием у крыс, протестированных на задачах выбора, основанных на усилии (Sommer et al. 2014; Randall et al. 2015; Yohn et al. 2016a,b,d,e; Rotolo et al. 2019, 2020, 2021).
^ ab "1-Пирролидинацетамид, 2-оксо-4-фенил-, (4R)-". PubChem . Получено 11 августа 2024 г. .
^ abcde Sommer S, Danysz W, Russ H, Valastro B, Flik G, Hauber W (декабрь 2014 г.). «Ингибитор обратного захвата дофамина MRZ-9547 увеличивает прогрессивное отношение реагирования у крыс». Международный журнал нейропсихофармакологии . 17 (12): 2045–2056. doi :10.1017/S1461145714000996. PMID 24964269. Здесь мы проверили влияние MRZ-9547 [...] и его l-энантиомера MRZ-9546 на принятие решений, связанных с усилиями, у крыс. Рацемическая форма этих соединений, называемая фенотропилом, как было показано, стимулирует двигательную активность у крыс (Zvejniece et al., 2011) и повышает физическую работоспособность и когнитивные способности у людей (Malykh and Sadaie, 2010). [...] MRZ-9547 оказался ингибитором DAT, как показано замещением связывания [125I] RTI-55 (IC50 = 4,82 ± 0,05 мкМ, n = 3) с человеческим рекомбинантным DAT, экспрессируемым в клетках CHO-K1, и ингибированием захвата DA (IC50 = 14,5 ± 1,6 мкМ, n = 2) в функциональных анализах в тех же клетках. Он ингибировал транспортер норадреналина (NET) с IC50 182 мкМ (один эксперимент в дубликате). Эффективность l-энантиомера MRZ-9546 была следующей: связывание DAT (Ki = 34,8 ± 14,8 мкМ, n = 3), функция DAT (IC50 = 65,5 ± 8,3 мкМ, n = 2) и функция NET (IC50 = 667 мкМ, один эксперимент был проведен в двух повторностях).
^ Декунди А., Мела Ф., Хофманн М., Даниш В. (июнь 2015 г.). «Эффекты ингибитора захвата дофамина MRZ-9547 в животных моделях болезни Паркинсона». Журнал Neural Transmission . 122 (6): 809–818. doi :10.1007/s00702-014-1326-8. PMID 25319446.
^ Veinberg G, Vavers E, Orlova N, Kuznecovs J, Domracheva I, Vorona M и др. (2015). "Stereochemistry of phenylpiracetam and its methyl derived: improve of the pharmacological profile". Chemistry of Heterocyclic Compounds . 51 (7): 601–606. doi :10.1007/s10593-015-1747-9. ISSN 0009-3122. Фенилпирацетам изначально был разработан как ноотропный препарат для поддержания и улучшения физического состояния и когнитивных способностей советских космических экипажей.2 Позднее, особенно в последнее десятилетие, фенилпирацетам был введен в общую клиническую практику в России и некоторых странах Восточной Европы. Возможные целевые рецепторы и механизмы острой активности этого препарата оставались неясными, пока совсем недавно не было обнаружено, что (R)-фенилпирацетам (5) (MRZ-9547) является селективным ингибитором транспортера дофамина, который умеренно стимулирует высвобождение дофамина в полосатом теле.19
^ Salamone JD, Correa M (2018). «Нейробиология и фармакология аспектов мотивации, связанных с активацией и усилиями: исследования на грызунах». Current Opinion in Behavioral Sciences . 22 : 114–120. doi :10.1016/j.cobeha.2018.01.026. Несколько препаратов, которые обращают вспять эффекты тетрабеназина, также могут увеличивать выбор нажатия рычага PROG с высоким усилием при введении отдельно, включая MSX-3 [27] и блокаторы транспорта DA MRZ-9547 [26], бупропион [28], лиздексамфетамин [45], PRX-14040 [46] и GBR12909 [53].
^ Заявка WO 2014005721, Russ H, Dekundy A, Danysz W, «Использование (r)-фенилпирацетама для лечения болезни Паркинсона», опубликовано 2014-01-09, передано Merz Pharma GmbH & Co. KGaA

Эта статья о наркотиках , касающаяся нервной системы , является заглушкой . Вы можете помочь Википедии, расширив ее.

[AdisInsight-1] "MRZ 9547". AdisInsight . 4 ноября 2017 г. Получено 11 августа 2024 г.

[StutzGolaniWitkin2019-2] Stutz PV, Golani LK, Witkin JM (февраль 2019 г.). "Животные модели усталости при большом депрессивном расстройстве". Physiology & Behavior . 199 : 300–305. doi :10.1016/j.physbeh.2018.11.042. PMID 30513290. В исследовании, проведенном Sommer et al. (2014), здоровые крысы, получавшие селективный ингибитор транспорта дофамина (DAT) MRZ-9547 (рис. 1), чаще выбирали высокие усилия и высокое вознаграждение, чем их необработанные соответствующие контрольные группы. Однако, в отличие от аналогичных исследований, депрессивные симптомы не были вызваны до лечения; вместо этого исходные здоровые контрольные группы сравнивались со здоровыми крысами, получавшими MRZ-9547. [...] В одном исследовании селективный ингибитор DAT MRZ-9547 увеличил количество нажатий на рычаг больше, чем необработанные контрольные группы (Sommer et al., 2014). Исследователи пришли к выводу, что такое основанное на усилиях «принятие решений у грызунов может предоставить животную модель для мотивационных дисфункций, связанных с затратой усилий, таких как усталость, например, при болезни Паркинсона или тяжелой депрессии». Основываясь на результатах с MRZ-9547, они предположили, что этот механизм действия препарата может быть ценным терапевтическим средством для лечения усталости при неврологических и нейропсихиатрических расстройствах. [...] Высокая степень смещения усилия была зарегистрирована при использовании бупропиона (Randall et al., 2015), лиздексамфетамина (Yohn et al., 2016e) и блокаторов захвата дофамина MRZ-9547 (Sommer et al., 2014), PRX-14040 (рис. 1) (Yohn et al., 2016d) и GBR12909 (рис. 1) (Yohn et al., 2016c).

[SalamoneEcevitogluCarratala-Ros2022-3] Salamone JD, Ecevitoglu A, Carratala-Ros C, Presby RE, Edelstein GA, Fleeher R и др. (май 2022 г.). «Сложности и парадоксы в понимании роли дофамина в мотивации побуждения и инструментальном действии: приложение усилий против ангедонии». Brain Research Bulletin . 182 : 57–66. doi : 10.1016/j.brainresbull.2022.01.019. hdl : 10234/200412 . PMID 35151797. Введение TBZ снижает внеклеточную сигнализацию DA и DA D1 и D2 рецепторов в дозах, которые вызывают смещение низкого усилия (Nunes et al. 2013). Эффекты ТБЗ, связанные с усилиями, обратимы с помощью агонистов дофамина или препаратов, блокирующих транспорт дофамина (DAT) и повышающих внеклеточные уровни дофамина (Nunes et al. 2013a; Randall et al. 2014; Yohn et al. 2015a,b, 2016a,b,d; Salamone et al. 2016; Rotolo et al. 2019, 2020, 2021; Carratala-Ros et al., 2021b). Кроме того, ингибиторы DAT, такие как лиздексамфетамин, PRX14040, MRZ-9547, GBR12909, (S)-CE-123, (S, S)-CE-158, CT 005404, а также ингибитор захвата катехоламинов бупропион, увеличивают выбор нажатия рычага PROG с высоким усилием у крыс, протестированных на задачах выбора, основанных на усилии (Sommer et al. 2014; Randall et al. 2015; Yohn et al. 2016a,b,d,e; Rotolo et al. 2019, 2020, 2021).

[PubChem-4] "1-Пирролидинацетамид, 2-оксо-4-фенил-, (4R)-". PubChem . Получено 11 августа 2024 г. .

[SommerDanyszRuss2014-5] Sommer S, Danysz W, Russ H, Valastro B, Flik G, Hauber W (декабрь 2014 г.). «Ингибитор обратного захвата дофамина MRZ-9547 увеличивает прогрессивное отношение реагирования у крыс». Международный журнал нейропсихофармакологии . 17 (12): 2045–2056. doi :10.1017/S1461145714000996. PMID 24964269. Здесь мы проверили влияние MRZ-9547 [...] и его l-энантиомера MRZ-9546 на принятие решений, связанных с усилиями, у крыс. Рацемическая форма этих соединений, называемая фенотропилом, как было показано, стимулирует двигательную активность у крыс (Zvejniece et al., 2011) и повышает физическую работоспособность и когнитивные способности у людей (Malykh and Sadaie, 2010). [...] MRZ-9547 оказался ингибитором DAT, как показано замещением связывания [125I] RTI-55 (IC50 = 4,82 ± 0,05 мкМ, n = 3) с человеческим рекомбинантным DAT, экспрессируемым в клетках CHO-K1, и ингибированием захвата DA (IC50 = 14,5 ± 1,6 мкМ, n = 2) в функциональных анализах в тех же клетках. Он ингибировал транспортер норадреналина (NET) с IC50 182 мкМ (один эксперимент в дубликате). Эффективность l-энантиомера MRZ-9546 была следующей: связывание DAT (Ki = 34,8 ± 14,8 мкМ, n = 3), функция DAT (IC50 = 65,5 ± 8,3 мкМ, n = 2) и функция NET (IC50 = 667 мкМ, один эксперимент был проведен в двух повторностях).

[DekundyMelaHofmann2015-6] Декунди А., Мела Ф., Хофманн М., Даниш В. (июнь 2015 г.). «Эффекты ингибитора захвата дофамина MRZ-9547 в животных моделях болезни Паркинсона». Журнал Neural Transmission . 122 (6): 809–818. doi :10.1007/s00702-014-1326-8. PMID 25319446.

[VeinbergVaversOrlova2015-7] Veinberg G, Vavers E, Orlova N, Kuznecovs J, Domracheva I, Vorona M и др. (2015). "Stereochemistry of phenylpiracetam and its methyl derived: improve of the pharmacological profile". Chemistry of Heterocyclic Compounds . 51 (7): 601–606. doi :10.1007/s10593-015-1747-9. ISSN 0009-3122. Фенилпирацетам изначально был разработан как ноотропный препарат для поддержания и улучшения физического состояния и когнитивных способностей советских космических экипажей.2 Позднее, особенно в последнее десятилетие, фенилпирацетам был введен в общую клиническую практику в России и некоторых странах Восточной Европы. Возможные целевые рецепторы и механизмы острой активности этого препарата оставались неясными, пока совсем недавно не было обнаружено, что (R)-фенилпирацетам (5) (MRZ-9547) является селективным ингибитором транспортера дофамина, который умеренно стимулирует высвобождение дофамина в полосатом теле.19

[SalamoneCorrea2018-8] Salamone JD, Correa M (2018). «Нейробиология и фармакология аспектов мотивации, связанных с активацией и усилиями: исследования на грызунах». Current Opinion in Behavioral Sciences . 22 : 114–120. doi :10.1016/j.cobeha.2018.01.026. Несколько препаратов, которые обращают вспять эффекты тетрабеназина, также могут увеличивать выбор нажатия рычага PROG с высоким усилием при введении отдельно, включая MSX-3 [27] и блокаторы транспорта DA MRZ-9547 [26], бупропион [28], лиздексамфетамин [45], PRX-14040 [46] и GBR12909 [53].

[WO2014005721A1-9] Заявка WO 2014005721, Russ H, Dekundy A, Danysz W, «Использование (r)-фенилпирацетама для лечения болезни Паркинсона», опубликовано 2014-01-09, передано Merz Pharma GmbH & Co. KGaA