Лотепреднол
Фармацевтический препарат
Лотепреднол
Клинические данные
Торговые наименованияЛотемакс
Другие имена11β,17α,Дигидрокси-21-окса-21-хлорметилпрегна-1,4-диен-3,20-дион 17α-этилкарбонат
AHFS / Drugs.comПодробная информация для потребителей Micromedex
Пути
введения		Глазные капли
Класс наркотиковкортикостероид ; глюкокортикоид
код АТС
Правовой статус
Правовой статус
Фармакокинетические данные
БиодоступностьНикто
Связывание с белками95%
МетаболизмГидролиз эфира
МетаболитыΔ 1 -кортиеновая кислота и ее этабонат
Начало действия≤2 часа ( аллергический конъюнктивит )
Период полувыведения2,8 часа
Идентификаторы
  • Хлорметил 17-этоксикарбонилокси-11-гидрокси-10,13-диметил-3-оксо-7,8,9,11,12,14,15,16-октагидро-6 H -циклопента[ a ]фенантрен-17-карбоксилат
Номер CAS
  • 82034-46-6 проверятьИ
CID PubChem
  • 444025
ИУФАР/БПС
  • 7085
DrugBank
  • DB14596 ☒Н
ChemSpider
  • 392049 ☒Н
УНИИ
  • YEH1EZ96K6
КЕГГ
  • Д01689 проверятьИ
ХЭБИ
  • ЧЕБИ:31784 ☒Н
ChEMBL
  • ChEMBL1200865 ☒Н
Панель инструментов CompTox ( EPA )
  • DTXSID2046468
Информационная карта ECHA100.167.120
Химические и физические данные
ФормулаС24Н31ClO7​​​​​​
Молярная масса466,96  г·моль −1
3D модель ( JSmol )
  • Интерактивное изображение
Температура плавления220,5–223,5 °C (428,9–434,3 °F)
Растворимость в воде0,0005 мг/мл (20 °C)
  • CCOC(=O)O[C@@]1(CC[C@@H]2[C@@]1(C[C@@H]([C@H]3[C@H]2CCC4=CC (=O)C=C[C@]34C)O)C)C(=O)OCCl
  • ИнХИ=1S/C24H31ClO7/c1-4-30-21(29)32-24(20(28)31-13-25)10-8-17-16-6-5-14-11-15(26) 7-9-22(14,2)19(16)18(27)12-23(17,24)3/ч7,9,11,16-19,27Н,4-6,8,10,12- 13H2,1-3H3/t16-,17-,18-,19+,22-,23-,24-/м0/с1 ☒Н
  • Ключ:DMKSVUSAATWOCU-HROMYWEYSA-N ☒Н
 ☒НпроверятьИ (что это?) (проверить)  

Лотепреднол (синтезированный как эфир лотепреднола этабоната ) — это топический кортикостероид , используемый для лечения воспалений глаз. Он продается компанией Bausch and Lomb как Lotemax [2] и Loterex .

Он был запатентован в 1980 году и одобрен для медицинского применения в 1998 году. [3] Он доступен как дженерик . [4]

Медицинское применение

Применение этого препарата включает уменьшение воспаления после операции на глазах, [2] сезонный аллергический конъюнктивит , увеит , [5] и хронические формы кератита , такие как аденовирусный , кератит Тигесона , весенний кератоконъюнктивит , пингвекулит , гигантский папиллярный конъюнктивит и эписклерит . [6]

Противопоказания

Противопоказания: Поскольку кортикостероиды оказывают иммунодепрессивное действие , лотепреднол противопоказан пациентам с вирусными , грибковыми или микобактериальными инфекциями глаз. [2] [5] [7]

Побочные эффекты

Наиболее распространенными побочными эффектами у пациентов, проходящих лечение гелем, являются воспаление передней камеры глаза (у 5% людей), боль в глазах (2%) и ощущение инородного тела (2%). [8]

Взаимодействия

Поскольку длительное использование (более 10 дней) может вызвать повышение внутриглазного давления, лотепреднол может помешать лечению глаукомы. После глазного применения препарат очень медленно всасывается в кровь, поэтому уровень в крови ограничен крайне малой концентрацией, а взаимодействие с препаратами, принимаемыми внутрь или любым другим способом, кроме местного офтальмологического, крайне маловероятно. [2]

Фармакология

Механизм действия

Кортикостероиды опосредуют свои противовоспалительные эффекты в основном через модуляцию цитозольного глюкокортикоидного рецептора (ГР) на геномном уровне. Доклинические исследования показали, что лотепреднола этабонат является высоколипофильным и имеет сильное связывающее сродство к глюкокортикоидным рецепторам. После связывания с ГР в цитоплазме активированный комплекс кортикостероид-ГР мигрирует в ядро, где он повышает экспрессию противовоспалительных белков и подавляет экспрессию провоспалительных белков. Кортикостероиды ингибируют воспалительные цитокины, хемокины, молекулы адгезии и другие воспалительные медиаторы. Они также снижают синтез гистамина, стабилизируют клеточные мембраны и ингибируют дегрануляцию тучных клеток. Недавние исследования показывают, что активированный комплекс кортикостероид-ГР также вызывает негеномные эффекты, в частности ингибирование вазодилатации, проницаемости сосудов и миграции лейкоцитов. [9] [10] [11]

Фармакокинетика

Ни лотепреднол этабонат, ни его неактивные метаболиты Δ 1 -кортиеновая кислота и Δ 1 -кортиеновая кислота этабонат не обнаруживаются в кровотоке даже после перорального приема . Исследование с участием пациентов, получавших глазные капли лотепреднол в течение 42 дней, не выявило подавления функции надпочечников , что было бы признаком того, что препарат достигает кровотока в клинически значимой степени. [2]

В исследованиях на животных сродство к стероидным рецепторам было в 4,3 раза выше, чем у дексаметазона . [2]

Разработка ретрометаболических препаратов

Лотепреднола этабонат был разработан с использованием ретрометаболического дизайна лекарств . Это так называемый мягкий препарат, то есть его структура была разработана таким образом, чтобы он предсказуемо метаболизировался до неактивных веществ. Эти метаболиты, Δ 1 -кортиеновая кислота и ее этабонат, являются производными кортиеновой кислоты, которая сама по себе является неактивным метаболитом гидрокортизона . [ 2] [7] [12]

  • Кортизол, природный кортикостероид, известный как гидрокортизон при использовании в качестве лекарственного средства
    Кортизол , природный кортикостероид, известный как гидрокортизон при использовании в качестве лекарственного средства
  • Δ1-Кортиеновая кислота, неактивный метаболит лотепреднола
    Δ 1 -Кортиеновая кислота, неактивный метаболит лотепреднола
  • Кортиеновая кислота, неактивный метаболит гидрокортизона
    Кортиеновая кислота, неактивный метаболит гидрокортизона

Химия

Лотепреднола этабонат — это эфир лотепреднола с этабонатом (этилкарбонатом). Чистое химическое соединение имеет температуру плавления от 220,5 °C (428,9 °F) до 223,5 °C (434,3 °F). Его растворимость в воде составляет 1:2 000 000, [7] поэтому он разработан для офтальмологического применения в виде мази, геля или суспензии. [13]

Лотепреднол — это кортикостероид . Кетоновая боковая цепь классических кортикостероидов, таких как гидрокортизон , заменена расщепляемым эфиром, что объясняет быструю инактивацию. [14] (Это не то же самое, что эфир этабоната.)

Гидрокортизон
Лотепреднол этабонат

Химический синтез

[15]

Ссылки

  1. ^ "Рецептурные лекарства: регистрация новых химических веществ в Австралии, 2014". Управление по контролю за лекарственными средствами (TGA) . 21 июня 2022 г. Получено 10 апреля 2023 г.
  2. ^ abcdefg Хаберфельд Х, изд. (2015). Австрия-Кодекс (на немецком языке). Вена: Österreichischer Apothekerverlag.
  3. ^ Фишер Дж., Ганеллин CR (2006). Analogue-based Drug Discovery. John Wiley & Sons. стр. 488. ISBN 9783527607495.
  4. ^ "First Generic Drug Approvals 2023". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) . 30 мая 2023 г. Архивировано из оригинала 30 июня 2023 г. Получено 30 июня 2023 г.
  5. ^ ab Лотепреднол Профессиональные факты о препарате .
  6. ^ Pavesio CE, Decory HH (апрель 2008 г.). «Лечение воспалительных заболеваний глаз лотепреднолом этабонатом». Британский журнал офтальмологии . 92 (4): 455–459. doi :10.1136/bjo.2007.132621. PMID  18245274. S2CID  25873047.
  7. ^ abc Диннендал В., Фрике Ю. (2008). Arzneistoff-Профиль (на немецком языке). Том. 6 (22 изд.). Эшборн, Германия: Govi ​​Pharmazeutischer Verlag. ISBN 978-3-7741-9846-3.
  8. ^ «Основные положения информации о назначении препарата: Лотемакс» (PDF) . 2012.
  9. ^ Comstock TL, Decory HH (2012). «Достижения в терапии кортикостероидами глазного воспаления: лотепреднол этабонат». Международный журнал воспаления . 2012 : 789623. doi : 10.1155/2012/789623 . PMC 3321285. PMID  22536546. 
  10. ^ Амон М, Бусин М (октябрь 2012 г.). «Офтальмологическая суспензия лотепреднола этабоната 0,5 %: эффективность и безопасность послеоперационного противовоспалительного применения». Международная офтальмология . 32 (5): 507–517. doi :10.1007/s10792-012-9589-2. PMC 3459083. PMID  22707339 . 
  11. ^ Sheppard JD, Comstock TL, Cavet ME (апрель 2016 г.). «Влияние топического офтальмологического кортикостероида лотепреднола этабоната на внутриглазное давление». Advances in Therapy . 33 (4): 532–552. doi :10.1007/s12325-016-0315-8. PMC 4846687. PMID  26984315 . 
  12. ^ Bodor N, Buchwald P (2002). «Разработка и развитие мягкого кортикостероида, лотепреднола этабоната». В Schleimer RP, O'Byrne PM, Szefler SJ, Brattsand R (ред.). Inhaled Steroids in Asthma. Optimizing Effects in the Airways . Lung Biology in Health and Disease. Vol. 163. Marcel Dekker, New York. pp. 541–564.
  13. ^ "Loteprednol (Профессиональный совет пациенту)" . Получено 4 октября 2018 г. .
  14. ^ Pavesio CE, Decory HH (апрель 2008 г.). «Лечение воспалительных заболеваний глаз лотепреднолом этабонатом». Британский журнал офтальмологии . 92 (4): 455–459. doi :10.1136/bjo.2007.132621. PMID  18245274. S2CID  25873047.
  15. ^ Druzgala P, Hochhaus G, Bodor N (февраль 1991 г.). «Легкие наркотики — 10. Бланширующая активность и сродство к связыванию с рецепторами нового типа глюкокортикоидов: лотепреднола этабоната». Журнал стероидной биохимии и молекулярной биологии . 38 (2): 149–154. doi : 10.1016/0960-0760(91)90120-T. PMID  2004037. S2CID  27107845.

Дальнейшее чтение

  • Stewart R, Horwitz B, Howes J, Novack GD, Hart K (ноябрь 1998 г.). «Двойная маскированная плацебо-контролируемая оценка лотепреднола этабоната 0,5% при послеоперационном воспалении. Группа исследования послеоперационного воспаления лотепреднола этабоната 1». Журнал катаракты и рефракционной хирургии . 24 (11): 1480–1489. doi :10.1016/s0886-3350(98)80170-3. PMID  9818338. S2CID  24423725.
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Loteprednol&oldid=1181510638"