Ликсиваптан
Химическое соединение

Фармацевтическая смесь
Ликсиваптан
Клинические данные
код АТС
  • никто
Идентификаторы
  • N -[3-хлор-4-(6,11-дигидропирроло[2,1-c][1,4]бензодиазепин-5-карбонил)фенил]-5-фтор-2-метилбензамид
Номер CAS
  • 168079-32-1 ☒Н
CID PubChem
  • 172997
ИУФАР/БПС
  • 2238
ChemSpider
  • 151067 ☒Н
УНИИ
  • 8F5X4B082E
ChEMBL
  • ChEMBL49429 ☒Н
Панель инструментов CompTox ( EPA )
  • DTXSID00168472
Информационная карта ECHA100.126.016
Химические и физические данные
ФормулаС27Н21ClFN3O2​​​​​​​​​
Молярная масса473,93  г·моль −1
3D модель ( JSmol )
  • Интерактивное изображение
  • C1c2cccn2Cc3ccccc3N1C(=O)c4ccc(cc4Cl)NC(=O)c5cc(F)ccc5C
  • InChI=1S/C27H21ClFN3O2/c1-17-8-9-19(29)13-23(17)26(33)30-20-10-11-22(24(28)14-20 )27(34)32-16-21-6-4-12-31(21)15-18-5-2-3-7-25(18)32/h2-14H,15-16H2,1H3,(H,30,33) ☒Н
  • Ключ:PPHTXRNHTVLQED-UHFFFAOYSA-N ☒Н
 ☒НпроверятьИ (что это?) (проверить)  

Ликсиваптан ( VPA-985 ) — это перорально активный, непептидный, селективный антагонист рецептора вазопрессина 2, разрабатываемый в качестве исследуемого препарата компанией Palladio Biosciences, Inc. (Palladio), дочерней компанией Centessa Pharmaceuticals plc. По состоянию на декабрь 2021 года [обновлять]ликсиваптан находится в III фазе клинической разработки для лечения аутосомно-доминантной поликистозной болезни почек (АДПКБ), наиболее распространенной формы поликистозной болезни почек . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) предоставило ликсиваптану статус орфанного препарата для лечения АДПКБ.

Механизм действия

Ликсиваптан — это мощный, непептидный , селективный антагонист рецепторов вазопрессина . Он входит в класс препаратов ваптан .

Гипонатриемия

Антагонисты рецептора V 2 ингибируют связывание аргининового вазопрессина с рецептором вазопрессина 2 (V 2 R) в эпителиальных клетках почечных канальцев, тем самым оказывая чистый эффект акварезиса , или выделения воды без электролитов. [1] Это свойство ваптанов объясняет их использование в качестве терапии для лечения эуволемической и гиперволемической гипонатриемии. [2]

АДПКД

Антагонисты рецептора V 2 могут быть полезны в качестве терапии ADPKD. Генетические мутации, связанные с ADPKD, вызывают увеличение внутриклеточных уровней циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), что приводит к увеличению клеточной пролиферации и образованию и расширению кист в почке. [3] Рост кисты вытесняет и разрушает нормальную почечную ткань, что приводит к снижению количества и функции нефронов . Поскольку внутриклеточный цАМФ является вторичным мессенджером для вазопрессина, действующего на V 2 R ( вазопрессиновый рецептор 2 ), антагонисты рецептора V 2 могут восстанавливать нормальные уровни внутриклеточного цАМФ, тем самым задерживая рост кисты. Лечение специфическими антагонистами рецептора V 2 показало уменьшение размера почки и объема кисты в животных моделях PKD. [4] [5] В частности, ликсиваптан продемонстрировал благоприятное воздействие на прогрессирование кистозной болезни в крысиных и мышиных моделях ADPKD. [6] [7]

Исследовать

В2Антагонисты рецепторов при ADPKD

Доказательство эффективности антагонистов рецептора V 2 для лечения ADPKD было продемонстрировано клиническими испытаниями с толваптаном , антагонистом вазопрессина того же класса препаратов, что и ликсиваптан. [8] В клинических исследованиях толваптан показал значительное снижение скорости прогрессирования заболевания у пациентов с ADPKD, что привело к регулирующим одобрениям толваптана в качестве лечения ADPKD во многих странах, включая США, ЕС, Японию, Канаду, Австралию и Корею, среди прочих. [9] Однако терапия толваптаном связана с потенциально опасной для жизни гепатотоксичностью у пациентов с ADPKD. [10] Из-за риска гепатотоксичности в США толваптан доступен для лечения ADPKD только в рамках программы ограниченного распространения ( стратегии оценки и смягчения рисков (программа REMS). Одобренная FDA информация о назначении толваптана для лечения ADPKD включает предупреждение в рамке о риске серьезной гепатотоксичности. [11]

Клинические исследования

Гипонатриемия

Ликсиваптан ранее вводился более чем 1600 субъектам в 36 клинических исследованиях в рамках предыдущей программы клинической разработки для лечения гипонатриемии , спонсируемой Cardiokine, Inc. [1] В этих исследованиях ликсиваптан продемонстрировал длительное ингибирование рецептора вазопрессина V2 , что измерялось по изменениям фармакодинамических маркеров, таких как осмоляльность мочи , копептин плазмы и расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ). [12] Разработка ликсиваптана для показаний к гипонатриемии больше не ведется.

АДПКД

Палладио провел исследование фазы II ELiSA с ликсиваптаном у 31 пациента с ADPKD. В этом исследовании доля субъектов исследования, которые показали реакцию осмоляльности мочи, соответствующую полному ингибированию рецептора вазопрессина V 2, была качественно и количественно подобна опубликованному эффекту, наблюдаемому в клинических исследованиях, проведенных с толваптаном. [13]

Исследование фазы III компании Palladio с целью изучения безопасности и эффективности препарата для лечения ADPKD было начато в октябре 2021 года. [14] Программа фазы III с ликсиваптаном состоит из двух текущих клинических испытаний: исследований ACTION и ALERT.

Исследование ДЕЙСТВИЯ

Исследование ACTION [14] является основным клиническим исследованием фазы III ликсиваптана, позволяющим зарегистрировать его у пациентов с ADPKD. Предполагается, что в нем примут участие 1350 пациентов в более чем 20 странах мира. Если исследование ACTION будет успешным, оно предоставит основные клинические доказательства, подтверждающие потенциальную безопасность и эффективность ликсиваптана для лечения ADPKD.

Испытание ACTION состоит из двух основных частей. [14] В Части 1 исследования, после завершения периодов скрининга, вводного периода и титрования, субъекты исследования войдут в двухгрупповой, двойной слепой , плацебо-контролируемый, рандомизированный период, в течение которого они будут получать ликсиваптан или плацебо в течение 12 месяцев. В этой части исследования будет сравниваться изменение расчетной скорости клубочковой фильтрации (СКФ) между двумя группами, чтобы исследовать эффективность ликсиваптана в замедлении снижения функции почек. Затем следует Часть 2 исследования, в течение которой все участники исследования, завершившие Часть 1, будут получать ликсиваптан в одногрупповой, открытой фазе в течение дополнительных 12 месяцев. Часть 2 будет изучать, продолжает ли нарастать влияние ликсиваптана на функцию почек с течением времени. В целом, включая периоды титрования, участники исследования ACTION будут принимать исследуемый препарат более двух лет, включая ликсиваптан в течение как минимум одного года. Ожидается, что Часть 1 будет завершена для всех участников к февралю 2025 года; Часть 2, как предполагается, продлится до апреля 2026 года. [14]

Исследование ALERT

Второе исследование фазы III с ликсиваптаном — это исследование ALERT. [15] Целью этого исследования является изучение того, можно ли безопасно использовать ликсиваптан у пациентов с ADPKD , которые ранее лечились толваптаном, но которым пришлось навсегда прекратить терапию толваптаном из-за гепатотоксичности . В исследовании после титрования до оптимальной дозы будут зарегистрированы до 50 пациентов с ADPKD, которые будут лечиться ликсиваптаном в течение 52 недель. Они будут часто контролироваться на предмет признаков гепатотоксичности в течение всего времени приема ликсиваптана. По завершении 52-недельного периода поддерживающей терапии пациенты будут иметь право продолжить прием ликсиваптана в открытом расширенном исследовании.

Моделирование DILIsym

Толваптан изучался в DILIsym®, современной многомасштабной вычислительной модели , которая использует неклинические и клинические данные о лекарственных средствах для прогнозирования того, может ли лекарственное средство вызвать идиосинкразическую токсичность для печени. [16] DILIsym® точно воспроизвел токсичность для печени, наблюдаемую при использовании толваптана в клинических исследованиях. [17] Напротив, результаты исследования DILIsym® с ликсиваптаном предполагают, что ликсиваптан может с меньшей вероятностью вызывать идиосинкразическую токсичность для печени в этой системе моделирования. [18] Для того, чтобы этот результат надежно предсказывал более низкий риск поражения печени для ликсиваптана, потребуются дополнительные клинические данные по безопасности, которые будут собраны в рамках двух текущих клинических исследований фазы III.

Ссылки

  1. ^ ab Bowman BT, Rosner MH (2013). «Ликсиваптан — основанный на доказательствах обзор его клинического потенциала в лечении гипонатриемии». Core Evidence . 8 : 47–56 . doi : 10.2147/CE.S36744 . PMC  3712664. PMID  23874242 .
  2. ^ Verbalis JG, Grossman A, Höybye C, Runkle I (июль 2014 г.). «Обзор и анализ различных нормативных показаний и рекомендаций экспертной группы по лечению гипонатриемии». Current Medical Research and Opinion . 30 (7): 1201– 1207. doi : 10.1185/03007995.2014.920314 . PMID  24809970. S2CID  21539659.
  3. ^ Chebib FT, Sussman CR, Wang X, Harris PC, Torres VE (август 2015 г.). «Вазопрессин и нарушение кальциевой сигнализации при поликистозной болезни почек». Nature Reviews. Нефрология . 11 (8): 451– 464. doi :10.1038/nrneph.2015.39. PMC 4539141. PMID  25870007 . 
  4. ^ Gattone VH, Wang X, Harris PC, Torres VE (октябрь 2003 г.). «Ингибирование развития и прогрессирования кистозной болезни почек антагонистом рецептора вазопрессина V 2 ». Nature Medicine . 9 (10): 1323– 1326. doi :10.1038/nm935. PMID  14502283. S2CID  30926917.
  5. ^ Wang X, Gattone V, Harris PC, Torres VE (апрель 2005 г.). «Эффективность антагонистов рецепторов вазопрессина V2 OPC-31260 и OPC-41061 при развитии поликистозной болезни почек у крыс PCK». Журнал Американского общества нефрологии . 16 (4): 846–851 . doi : 10.1681/ASN.2004121090 . PMID  15728778.
  6. ^ Wang X, Constans MM, Chebib FT, Torres VE, Pellegrini L (2019). «Влияние антагониста рецептора вазопрессина V2 на развитие поликистозной болезни почек в модели крысы». American Journal of Nephrology . 49 (6): 487– 493. doi :10.1159/000500667. PMC 6647848. PMID  31117065 . 
  7. ^ Di Mise A, Wang X, Ye H, Pellegrini L, Torres VE, Valenti G (октябрь 2021 г.). «Доклиническая оценка двойного нацеливания GPCR CaSR и V2R как терапевтической стратегии при аутосомно-доминантном поликистозном заболевании почек». FASEB Journal . 35 (10): e21874. doi : 10.1096/fj.202100774R . PMC 9290345. PMID  34486176 . 
  8. ^ Torres VE, Chapman AB, Devuyst O, Gansevoort RT, Perrone RD, Koch G, et al. (Ноябрь 2017 г.). «Толваптан при поздней стадии аутосомно-доминантного поликистозного заболевания почек». The New England Journal of Medicine . 377 (20): 1930–1942 . doi : 10.1056/NEJMoa1710030 . PMID  29105594. S2CID  41483400.
  9. ^ "Препарат JYNARQUE™ (толваптан) компании Otsuka одобрен FDA США в качестве первого средства для замедления снижения функции почек у взрослых с риском быстро прогрессирующей аутосомно-доминантной поликистозной болезни почек (АДПБП)". Пресс-релиз компании Otsuka . Получено 12 ноября 2021 г.
  10. ^ Watkins PB, Lewis JH, Kaplowitz N, Alpers DH, Blais JD, Smotzer DM и др. (ноябрь 2015 г.). «Клиническая картина поражения печени, связанного с толваптаном, у субъектов с аутосомно-доминантным поликистозным заболеванием почек: анализ базы данных клинических испытаний». Drug Safety . 38 (11): 1103– 1113. doi :10.1007/s40264-015-0327-3. PMC 4608984 . PMID  26188764. 
  11. ^ "Jynarque-tolvaptan kit Jynarque-tolvaptan tablet". DailyMed. 31 марта 2020 г. Получено 12 ноября 2021 г.
  12. ^ Ku E, Nobakht N, Campese VM (май 2009). «Ликсиваптан: новый антагонист рецепторов вазопрессина». Мнение экспертов по исследуемым препаратам . 18 (5): 657– 662. doi :10.1517/13543780902889760. PMID  19379124. S2CID  72325634.
  13. ^ Шустерман НХ, Хоган ЛК, Пеллегрини Л (2019). Результаты ИФА, клинического исследования фазы 2 с Ликсиваптаном у пациентов с аутосомно-доминантным поликистозным заболеванием почек . Приложение к аннотации к ASN Kidney Week 2019. Журнал Американского общества нефрологии . Том 30. стр. 339. Постер PO844.
  14. ^ abcd Номер клинического исследования NCT04064346 для "Эффективность и безопасность ликсиваптана при лечении аутосомно-доминантного поликистозного заболевания почек (ACTION)" на ClinicalTrials.gov
  15. ^ Номер клинического исследования NCT04152837 для «Безопасность ликсиваптана у субъектов, ранее получавших лечение толваптаном при аутосомно-доминантном поликистозном заболевании почек (ALERT)» на ClinicalTrials.gov
  16. ^ Woodhead JL, Brock WJ, Roth SE, Shoaf SE, Brouwer KL, Church R и др. (январь 2017 г.). «Применение механистической модели для оценки предполагаемых механизмов поражения печени, вызванного препаратом Толваптан, и выявления факторов восприимчивости пациентов». Toxicological Sciences . 155 (1): 61– 74. doi :10.1093/toxsci/kfw193. PMC 5216653 . PMID  27655350. 
  17. ^ Watkins PB (март 2019 г.). «Инициатива DILI-sim: понимание механизмов гепатотоксичности и интерпретация биомаркеров». Clinical and Translational Science . 12 (2): 122– 129. doi :10.1111/cts.12629. PMC 6440570. PMID 30762301  . 
  18. ^ Woodhead JL, Pellegrini L, Shoda LK, Howell BA (январь 2020 г.). «Сравнение гепатотоксического потенциала двух методов лечения аутосомно-доминантного поликистозного заболевания почек с использованием количественного системного токсикологического моделирования». Pharmaceutical Research . 37 (2): 24. doi :10.1007/s11095-019-2726-0. PMC 6944674. PMID  31909447 . 
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Lixivaptan&oldid=1213232482"