Фидаксомицин
Антибиотик

Фармацевтическая смесь
Фидаксомицин
Клинические данные
Торговые наименованияДифицид, Дифицир
Другие именаКлостомицин В1, липиармицин, липиармицин, липиармицин А3, ОПТ-80, PAR 01, PAR-101, тиакумицин B
AHFS / Drugs.comМонография
Данные лицензии

Категория беременности
  • Австралия : B1
Пути
введения		Через рот
код АТС
Правовой статус
Правовой статус
  • AU : S4 (только по рецепту)
  • CA : только ℞
  • Великобритания : POM (только по рецепту)
  • США : только ℞
  • ЕС : только по рецепту [1]
Фармакокинетические данные
БиодоступностьМинимальная системная абсорбция [2]
Период полувыведения11,7 ± 4,80 часов [2]
ВыделениеМоча (<1%), кал (92%) [2]
Идентификаторы
  • 3-(((6-дезокси-4- O- (3,5-дихлор-2-этил-4,6-дигидроксибензоил)-2- O -метил-β- D -маннопиранозил)окси)-метил)-12( R )-[(6-дезокси-5- C -метил-4- O- (2-метил-1-оксопропил)-β- D- ликсо-гексопиранозил)окси]-11( S )-этил-8( S )-гидрокси-18( S )-(1( R )-гидроксиэтил)-9,13,15-триметилоксациклооктадека-3,5,9,13,15-пентаен-2-он
Номер CAS
  • 873857-62-6 проверятьИ
CID PubChem
  • 10034073
DrugBank
  • DB08874 проверятьИ
ChemSpider
  • 8209640 ☒Н
УНИИ
  • Z5N076G8YQ
КЕГГ
  • Д09394 проверятьИ
ЧЭБИ
  • ЧЕБИ:68590 ☒Н
ChEMBL
  • ChEMBL1255800 ☒Н
Информационная карта ECHA100.220.590
Химические и физические данные
ФормулаС52Н74Cl2O18​​​​​​​
Молярная масса1 058 .05  г·моль −1
3D модель ( JSmol )
  • Интерактивное изображение
  • CC[C@H]1/C=C(/[C@H](C/C=C/C=C(/C(=O)O[C@@H](C/C=C(/C=C(/[C@@H]1O[C@H]2[C@H]([C@H]([C@@H](C(O2)(C)C)OC(=O)C(C)C)O)O)\C)\C)[C@@H](C)O)\CO[C@H]3[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O3)C)OC(=O)C4=C(C(=C(C(=C4O)Cl)O)Cl)CC)O)OC)O)\C
  • InChI=1S/C52H74Cl2O18/c1-13-30-22-26(6)33(56)18-16-15-17-31(23-66-51-45(65-12)42(61)44(29(9)67-51)69-49 (64)35-32(14-2)36(53)39(58)37(54)38(35)57)48(63)68-34(28(8)55)20-19-25(5)21-27(7)43(30)70-50-41(60)40(59) )46(52(10,11)72-50)71-47(62)24(3)4/ч15-17,19,21-22,24,28-30,33-34,40-46,50-51,55-61H,13-14,18,20,23H2,1-12H3/б16-15+,25-19+,26-22+,27-21+,31-17+/т28-,29-,30+,33+,34+,40-,41+,42+,43+,44-,45+,46+,50-,51-/м1/с1 ☒Н
  • Ключ:ZVGNESXIJDCBKN-UUEYKCAUSA-N ☒Н
 ☒НпроверятьИ (что это?) (проверить)  

Фидаксомицин , продаваемый под торговой маркой Dificid (компания Merck) и другими, является первым представителем класса макроциклических антибиотиков узкого спектра действия , называемых тиакумицинами . [3] Это продукт ферментации, полученный из актиномицета Dactylosporangium aurantiacum подвида hamdenesis . [4] [5] Фидаксомицин минимально всасывается в кровоток при приеме внутрь, обладает бактерицидным действием и избирательно уничтожает патогенные Clostridioides difficile , относительно мало нарушая многочисленные виды бактерий , составляющих нормальную, здоровую кишечную микробиоту . Поддержание нормальных физиологических условий в толстой кишке может снизить вероятность рецидива инфекции Clostridioides difficile . [6] [7]

Его продает компания Merck , которая приобрела Cubist Pharmaceuticals в 2015 году, а затем купила исходную компанию Optimer Pharmaceuticals. Препарат используется для лечения инфекции Clostridioides difficile , которая также известна как диарея, связанная с Clostridioides difficile , или заболевание, связанное с Clostridioides difficile (CDI), и может перерасти в колит, вызванный Clostridioides difficile , и псевдомембранозный колит.

Он одобрен как дженерик . [8]

Механизм

Фидаксомицин связывается с «переключающими областями» бактериальной РНК-полимеразы и предотвращает их перемещение. Переключающее движение происходит во время открытия и закрытия зажима ДНК:РНК, процесса, который происходит на протяжении всей транскрипции РНК, но особенно важен при открытии двухцепочечной ДНК во время инициации транскрипции. [9] Он имеет минимальную системную абсорбцию и узкий спектр действия; он активен против грамположительных бактерий, особенно клостридий . Диапазон минимальной ингибирующей концентрации (МИК) для C. difficile (ATCC 700057) составляет 0,03–0,25 мкг/мл. [4]

Биосинтез

Биосинтетический путь фидаксомицина, также известного как тиакумицин B, был впервые предложен в 2011 году Чжаном и соавторами на основе идентификации и анализа последовательности кластера генов тиакумицина B. Биосинтез начинается с образования основного агликона, тиакумицинона, который осуществляется поликетидсинтазой I типа (PKS), кодируемой генами tiaA1-tiaA4 . PKS состоит из домена загрузки и восьми удлиняющих доменов. Образование тиакумицинона начинается, когда домен загрузки ацилтрансферазы загружает пропионил-КоА на домен загрузки ацилпереносящего белка (ACP). Следующие восемь модулей удлиняют и адаптируют поликетид с использованием малонил-КоА, метилмалонил-КоА и этилмалонил-КоА. Конечный домен тиоэстеразы гидролизует поликетид с образованием 18-членного агликона тиакумицинона. [10] Модификация агликона начинается с окисления в положении C(20) TiaP2, цитохромом P450. За этим следует присоединение ᴅ-новиозы в положении OH-C(11) гликотрансферазой TiaG1. Затем гликотрансфераза TiaG2 связывает ᴅ-рамнозу в положении OH-C(20) с последующим присоединением изомасляного эфира в положении OH-C(4'') новозы. TiaB, который кодирует другой тип PKS I, образует гомоорселлиновую кислотную часть из пропионил-КоА и трех удлиняющих единиц малонил-КоА, которая связана с рамнозой в положении OH-C(4') с помощью TiaF, кетоацил-АПБ-синтазы. За этим следует хлорирование арильной части галогеназой TiaM и метилирование положения OH-C(2') рамнозы метилтрансферазой TiaS5. Наконец, происходит еще одно окисление цитохромом P450 TiaP1, который окисляется в положении C(18) агликона, давая тиакумицин B. [11]

Биосинтетический путь фидаксомицина. Модули и домены поликетидсинтазы для агликона показаны выше, за которыми следуют модификации, образующие фидаксомицин.

Клинические испытания

Хорошие результаты были сообщены компанией в 2009 году в ходе клинического исследования III фазы в Северной Америке, в котором препарат сравнивался с пероральным ванкомицином для лечения инфекции Clostridioides difficile . [12] [13] Исследование достигло своей первичной конечной точки клинического излечения, показав, что фидаксомицин не уступает пероральному ванкомицину (92,1% против 89,8%). Кроме того, исследование достигло своей вторичной конечной точки рецидива: у 13,3% субъектов наблюдался рецидив при приеме фидаксомицина против 24,0% при приеме перорального ванкомицина. Исследование также достигло своей поисковой конечной точки глобального излечения (77,7% для фидаксомицина против 67,1% для ванкомицина). [14] Клиническое излечение определялось как отсутствие у пациентов необходимости в дальнейшей терапии для лечения инфекции C. difficile в течение двух дней после завершения приема исследуемого препарата. Глобальное излечение определялось как выздоровление пациентов к концу терапии, у которых не было рецидивов в течение следующих четырех недель. [15]

В клиническом исследовании фазы III, опубликованном в феврале 2011 года, было показано, что фидаксомицин столь же эффективен, как и стандарт лечения ванкомицин, при лечении инфекции Clostridioides difficile . [16] Авторы также сообщили о значительно меньшем количестве рецидивов инфекции, частой проблеме с C. difficile и схожих побочных эффектах препарата.

На основании многоцентрового клинического исследования было установлено, что фидаксомицин хорошо переносится детьми с диареей, связанной с Clostridioides difficile , и имеет фармакокинетический профиль у детей, аналогичный таковому у взрослых. [17]

Что касается высокого бюджета на фидаксомицин, систематический обзор литературы, опубликованный в 2017 году, показал, что фидаксомицин продемонстрировал экономическую эффективность по сравнению с метронидазолом и ванкомицином у пациентов с инфекцией Clostridioides difficile . [18]

Одобрения и показания

5 апреля 2011 года препарат получил единогласное одобрение консультативной группы FDA для лечения инфекции Clostridioides difficile [19] и получил полное одобрение FDA 27 мая 2011 года. [20] По состоянию на январь 2020 года фидаксомицин одобрен FDA для использования у детей в возрасте от 6 месяцев и старше при диарее, связанной с C. difficile (CDAD). [21]

Побочные эффекты

Наиболее распространенные побочные эффекты, зарегистрированные у взрослых при использовании фидаксомицина, включают тошноту, боль в животе, рвоту, анемию, нейтропению и желудочно-кишечное кровотечение. [21] У детей наиболее распространенные побочные эффекты включают лихорадку, рвоту, диарею, запор, боль в животе, сыпь и повышение уровня аминотрансфераз. [21]

Ссылки

  1. ^ "Dificlir EPAR". Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) . 17 сентября 2018 г. Получено 18 января 2021 г.
  2. ^ abc "Dificid" (PDF) . TGA eBusiness Services . Specialised Therapeutics Australia Pty Ltd. 23 апреля 2013 г. . Получено 31 марта 2014 г. .
  3. ^ Ревилл П., Серраделл Н., Болос Дж. (2006). «Тиакумицин Б». Наркотики будущего . 31 (6): 494. doi :10.1358/dof.2006.031.06.1000709.
  4. ^ ab "Таблетки Дифицида-фидаксомицина, покрытые пленкой Гранулы Дифицида-фидаксомицина, для суспензии". DailyMed . 18 февраля 2020 г. Получено 26 марта 2020 г.
  5. ^ "Фидаксомицин: Дифимицин; Липиармицин; OPT 80; OPT-80; PAR 101; PAR-101". Лекарственные препараты в исследованиях и разработках . 10 (1): 37– 45. 2012. doi :10.2165/11537730-000000000-00000. PMC 3585687. PMID  20509714 . 
  6. ^ Louie TJ, Emery J, Krulicki W, Byrne B, Mah M (январь 2009 г.). «OPT-80 устраняет Clostridium difficile и щадит виды бактероидов во время лечения инфекции C. difficile». Antimicrobial Agents and Chemotherapy . 53 (1): 261– 263. doi :10.1128/AAC.01443-07. PMC 2612159. PMID  18955523 . 
  7. ^ Джонсон С. (июнь 2009 г.). «Рецидивирующая инфекция Clostridium difficile: обзор факторов риска, методов лечения и результатов». Журнал инфекций . 58 (6): 403–410 . doi :10.1016/j.jinf.2009.03.010. PMID  19394704.
  8. ^ "Первые одобрения дженериков 2024". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) . 8 марта 2024 г. Получено 9 марта 2024 г.
  9. ^ Шривастава А., Талауэ М., Лю С., Деген Д., Эбрайт Р.Й., Синева Э. и др. (октябрь 2011 г.). «Новая цель для ингибирования бактериальной РНК-полимеразы: 'переключаемая область'». Current Opinion in Microbiology . 14 (5): 532– 543. doi :10.1016/j.mib.2011.07.030. PMC 3196380. PMID  21862392 . 
  10. ^ Xiao Y, Li S, Niu S, Ma L, Zhang G, Zhang H и др. (февраль 2011 г.). «Характеристика кластера генов биосинтеза тиакумицина B, дающего разнообразные аналоги тиакумицина и выявляющего адаптирующую дигалогеназу». Журнал Американского химического общества . 133 (4): 1092– 1105. doi :10.1021/ja109445q. PMID  21186805.
  11. ^ Дорст А., Юнг Э., Гадеманн К. (апрель 2020 г.). «Последние достижения в изучении способа действия и биосинтеза клинически используемого антибиотика фидаксомицина». CHIMIA . 74 (4): 270– 273. doi : 10.2533/chimia.2020.270 . PMID  32331545. S2CID  216130499.
  12. ^ "Результаты североамериканского исследования 3 фазы фидаксомицина компании Optimer, представленные на 49-й конференции ICAAC" (пресс-релиз). Optimer Pharmaceuticals. 16 сентября 2009 г. Получено 7 мая 2013 г.
  13. ^ "Optimer Pharmaceuticals представляет результаты исследования 3 фазы фидаксомицина для лечения" (пресс-релиз). Optimer Pharmaceuticals. 17 мая 2009 г. Архивировано из оригинала 14 ноября 2012 г. Получено 7 мая 2013 г.
  14. ^ Golan Y, Mullane KM, Miller MA (12–15 сентября 2009 г.). Низкая частота рецидивов среди пациентов с инфекцией C. difficile , леченных фидаксомицином . 49-я междисциплинарная конференция по антимикробным препаратам и химиотерапии. Сан-Франциско.
  15. ^ Горбах С., Вайс К., Сирс П., Пуллман Дж. (12–15 сентября 2009 г.). Безопасность фидаксомицина по сравнению с ванкомицином при лечении инфекции Clostridium difficile . 49-я междисциплинарная конференция по антимикробным препаратам и химиотерапии. Сан-Франциско.
  16. ^ Louie TJ, Miller MA, Mullane KM, Weiss K, Lentnek A, Golan Y и др. (февраль 2011 г.). «Фидаксомицин против ванкомицина при инфекции Clostridium difficile». The New England Journal of Medicine . 364 (5): 422– 431. doi : 10.1056/NEJMoa0910812 . PMID  21288078.
  17. ^ O'Gorman MA, Michaels MG, Kaplan SL, Otley A, Kociolek LK, Hoffenberg EJ и др. (август 2018 г.). «Безопасность и фармакокинетическое исследование фидаксомицина у детей с диареей, связанной с Clostridium difficile: многоцентровое клиническое исследование фазы 2a». Журнал общества детских инфекционных заболеваний . 7 (3): 210–218 . doi : 10.1093/jpids/pix037 . PMID  28575523.
  18. ^ Burton HE, Mitchell SA, Watt M (ноябрь 2017 г.). «Систематический обзор литературы по экономической оценке антибиотикотерапии инфекции Clostridium difficile». PharmacoEconomics . 35 (11): 1123– 1140. doi :10.1007/s40273-017-0540-2. PMC 5656734 . PMID  28875314. 
  19. ^ Peterson M (5 апреля 2011 г.). «Optimer получает поддержку комиссии FDA для антибиотика фидаксомицина». Bloomberg.
  20. ^ Nordqvist C (27 мая 2011 г.). «Дифицид (фидаксомицин) одобрен для лечения диареи, связанной с Clostridium difficile». Medical News Today .
  21. ^ abc "Dificid (fidaxomicin)" (PDF) . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) . Январь 2020 г. . Получено 21 апреля 2022 г. .
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Фидаксомицин&oldid=1256854924"