Линкозамиды
Группа антибиотиков
Линкомицин
Клиндамицин (обратите внимание на атом хлора по сравнению с линкомицином)

Линкозамиды — это класс антибиотиков , в который входят линкомицин , клиндамицин и пирлимицин . [1]

Структура

Линкозамиды состоят из пирролидинового кольца, связанного с пиранозным фрагментом (метилтиолинкозамидом) через амидную связь. [2] [3] Гидролиз линкозамидов, в частности линкомицина, расщепляет молекулу на ее строительные блоки из сахарных и пролиновых фрагментов. Оба эти производных могут быть, наоборот, рекомбинированы в сам препарат или производное. [4]

Синтез

Биосинтез линкозамидов происходит через двухфазный путь, в котором пропилпролин и метилтиолинкозамид независимо синтезируются непосредственно перед конденсацией двух молекул-предшественников. Конденсация карбоксильной группы пропилпролина с аминогруппой метилтиолинкозамида через амидную связь образует N -деметиллинкомицин. N -деметиллинкомицин впоследствии метилируется через S -аденозилметионин с образованием линкомицина А. [5] [6]

Линкомицин естественным образом вырабатывается бактериями следующих видов: Streptomyces lincolnensis , S. roseolus и S. caelestis . [7] Клиндамицин получают путем (7 S ) -хлоро - замещения (7 R ) -гидроксильной группы линкомицина. [8] Линкомицин в основном выделяют из ферментаций Streptomyces lincolnensis, в то время как клиндамицин получают полусинтетическим путем. [9] Хотя было получено несколько сотен синтетических и полусинтетических производных линкозамидов, в клинической практике используются только линкомицин А и клиндамицин из-за проблем с токсичностью и низкой биологической активностью других линкозамидных антибиотиков. [9]

Химический синтез линкомицина А. Пропилпролин и метилтиолинкозамид соединяются посредством реакции конденсации. В результате этой реакции образуется N -деметиллинкомицин А, который метилируется через S -аденозилметионин с образованием линкомицина А.

Механизм действия

Линкозамиды предотвращают размножение бактерий бактериостатическим механизмом, препятствуя синтезу белков .

В механизме, подобном макролидам и стрептограмину B , линкозамиды связываются близко к центру пептидилтрансферазы на участке 23S субъединицы 50S бактериальных рибосом. Под воздействием рентгеновских лучей высокого разрешения структуры клиндамицина и рибосомных субъединиц из бактерий ранее выявили исключительное связывание с сегментом 23S полости пептидилтрансферазы. [10] Связывание опосредуется сахарным фрагментом микарозы, который имеет частично перекрывающиеся субстраты с пептидилтрансферазой . Распространяясь на центр пептидилтрансферазы, линкозамиды вызывают преждевременную диссоциацию пептидил-тРНК, содержащих два, три или четыре аминокислотных остатка. В этом случае пептиды будут расти до определенной точки, пока стерические препятствия не ингибируют активность пептидилтрансферазы. [11] Линкозамиды не мешают синтезу белка в клетках человека (или других эукариот) из-за структурных различий между прокариотическими и эукариотическими рибосомами. Линкозамиды используются против грамположительных бактерий , поскольку они не способны проходить через порины грамотрицательных бактерий .

Клиндамицин, широко используемый линкозамид, связывает субъединицу 50s и вызывает стерические помехи, которые ингибируют перенос аминокислот в более длинную полипептидную цепь. [12]

Сопротивление

Метилирование рибосом

Вскоре после появления клинического использования линкозамида в 1953 году, штаммы резистентных стафилококков были выделены в нескольких странах, включая Францию , Японию и США . [13] Устойчивые штаммы характеризовались экспрессией метилтрансфераз , которые диметилируют остатки в субъединице 23S рибосомальной РНК, предотвращая связывание макролидов , линкозамидов и стрептограминов B. Семейство генов, ответственное за кодирование этих метилтрансфераз, называется семейством « erm » или семейством генов эритромициновой рибосомальной метилазы. [14] На сегодняшний день было сообщено о почти 40 генах erm , которые передаются в основном через плазмиды и транспозоны. [15]

Целевая мутация

Было выделено несколько штаммов бактерий, которые обладают высокой устойчивостью к лечению макролидами, и было обнаружено, что они обладают мутациями в кармане связывания трансферазы в 23S рибосомальной субъединице. Было обнаружено, что макролид-устойчивые Streptococcus pneumoniae, выделенные от пациентов больниц в Восточной Европе и Северной Америке, содержат мутации либо в 23S, либо в других генах рибосомальных белков. [16]

Выведение антибиотиков

Грамотрицательные бактерии содержат гены, кодирующие молекулярные насосы, которые могут способствовать устойчивости к гидрофобным соединениям, таким как макролиды и линкозамиды. [14] Из многих семейств насосов множественной лекарственной устойчивости линкозамиды чаще всего шунтируются через насосы, принадлежащие к суперсемейству устойчивости-клубенькования-деления клеток . [17] Стафилококки экспрессируют эффлюксные насосы со специфичностью к макролидам с 14 и 15 членами кольца и стрептограмину B, но не к молекулам линкозамидов. [18]

Пример оттока лекарственного средства через насос, принадлежащий к суперсемейству клеток резистентности-клубенькования-деления, типу насоса, в первую очередь отвечающему за отток линкозамида.

Модификация препарата

Сообщалось о клинических изолятах S. aureus , содержащих гены, кодирующие линкозамидные нуклеотрансферазы. Гены lnuA и lnuB обеспечивают устойчивость к линкомицину, но не к клиндамицину. Однако эти гены ограничивают бактериостатическую активность клиндамицина. [15] Этот тип устойчивости редко встречается у S. aureus , но, как сообщается, более распространен у других штаммов бактерий. [19]

Фармакокинетика

Приблизительно 90% перорально вводимых линкозамидов всасываются, с небольшими различиями в зависимости от того, какой препарат вводится. Концентрации в плазме при этом пути достигают пика в течение 2–4 часов. Внутримышечное введение линкозамидов приводит к сильному всасыванию, при этом пиковые уровни в плазме достигаются в течение 1–2 часов. Около 90% клиндамицина связывается с белками плазмы и, как правило, более стабилен и быстро всасывается, чем линкомицин. [20]

Линкозамиды широко распространены в нескольких тканях, за исключением спинномозговой жидкости . При внутримышечном введении крысам было обнаружено, что линкомицин накапливается в самых высоких концентрациях в почках по сравнению с другими тканями, тогда как клиндамицин в самых высоких концентрациях был обнаружен в легких. [21] Клиндамицин накапливается в макрофагах и других белых кровяных клетках, что может привести к концентрациям в 50 раз выше, чем уровни в плазме. [22]

Клиническое применение

Линкозамиды часто используются в клинической практике в качестве альтернативного антибиотика для пациентов с аллергией на пенициллин . Из линкозамидов клиндамицин чаще всего используется в клинике из-за его более высокой биодоступности, более высокой пероральной абсорбции и эффективности в пределах спектра целевого организма. [23] Линкозамиды, как правило, являются классом антибиотиков первого выбора в ветеринарной микробиологии, чаще всего используемым для борьбы с кожными инфекциями. [7]

Потенциальные клинические применения антибиотиков линкозамидов у людей многочисленны. Они эффективны при лечении стоматологических инфекций, абдоминальных инфекций, абсцессов, воспалительных заболеваний органов малого таза и анаэробных инфекций. Было показано, что клиндамицин сам по себе эффективен при лечении акне , [24] синдрома токсического шока [25] и малярии , [26] а также снижает риск преждевременных родов у женщин с бактериальным вагинозом . [27] Антибиотики линкозамиды также могут быть полезны при лечении метициллин-резистентного S. aureus . [28]

Токсичность и взаимодействия

Эндоскопическое изображение псевдомембранозного энтероколита в кишечном тракте. Нарушение желудочно-кишечной флоры и последующая наблюдаемая патология могут быть результатом приема клиндамицина.

Хотя не было сообщений о тяжелой токсичности для органов от лечения линкозамидом, желудочно-кишечные расстройства были связаны с их приемом. Псевдомембранозный энтероколит, возникающий в результате вызванного клиндамицином нарушения желудочно-кишечной флоры, может быть летальным нежелательным явлением, наблюдаемым у нескольких видов при использовании в ветеринарной клинике, особенно у лошадей. При чрезвычайно высоких дозах клиндамицина у нескольких видов был продемонстрирован паралич скелетных мышц. Линкозамиды могут взаимодействовать с анестетиками, вызывая нервно-мышечные эффекты. [29]

Другие побочные реакции включают диарею, тошноту, рвоту, боли в животе и сыпь. Местное применение клиндамицина может вызвать контактный дерматит, сухость, жжение, зуд, шелушение и шелушение кожи. [30]

Торговые названия линкозамида

  • Клиндамицин - Клеоцин, Клеоцин Детский, КлиндаМакс Вагинальный, Далацин
  • Линкомицин - Линкоцин
  • Пирлимицин

История

Первым обнаруженным соединением линкозамида был линкомицин, выделенный из Streptomyces lincolnensis в образце почвы из Линкольна, штат Небраска (отсюда и название бактерии). [2]

Дальнейшее чтение

  • Van Bambeke F. Механизмы действия. В Armstrong D, Cohen J. Инфекционные заболевания . Mosby, London, 1999, стр. 7/1.1-7/1.14

Ссылки

  1. ^ Соня Илария Маффиоли (2014). «Обзор химиком различных классов антибиотиков». В Клаудио О. Гуалерци; Летиция Бранди; Аттилио Фаббретти; Синтия Л. Пон (ред.). Антибиотики: мишени, механизмы и резистентность . Wiley-VCH. ISBN 9783527659685.
  2. ^ ab Rezanka, Tomas; Spizek, Jaroslav; Sigler, Karel (2007-04-01). «Медицинское использование линкозамидов и устойчивость микроорганизмов к ним». Противоинфекционные агенты в медицинской химии . 6 (2): 133–144. doi :10.2174/187152107780361670. ISSN  1871-5214.
  3. ^ Pubchem. "Линкозамиды". pubchem.ncbi.nlm.nih.gov . Получено 19 сентября 2018 г.
  4. ^ Le Goffic, Francois (1 января 1985 г.). «Структурно-активностные связи в антибиотиках линкозамида и стрептограмина». Журнал антимикробной химиотерапии . 16 (suppl A): 13–21. doi :10.1093/jac/16.suppl_a.13. PMID  3932299.
  5. ^ Резанка, Томас; Спижек, Ярослав; Сиглер, Карел (2007). «Медицинское использование линкозамидов и устойчивость микроорганизмов к ним». Противоинфекционные агенты в медицинской химии . 6 (2): 133–144. doi :10.2174/187152107780361670 . Получено 07.10.2018 .
  6. ^ "ucsdchem257 / Линкомицин". ucsdchem257.pbworks.com . Получено 2018-11-10 .
  7. ^ ab Spížek, Jaroslav; Řezanka, Tomáš (2017-06-01). «Линкозамиды: химическая структура, биосинтез, механизм действия, устойчивость и применение». Биохимическая фармакология . 133 : 20–28. doi :10.1016/j.bcp.2016.12.001. ISSN  0006-2952. PMID  27940264. S2CID  21224168.
  8. ^ Биркенмейер, Роберт Д.; Каган, Фред. (Июль 1970 г.). «Линкомицин. XI. Синтез и структура клиндамицина, сильнодействующего антибактериального средства». Журнал медицинской химии . 13 (4): 616–619. doi :10.1021/jm00298a007. ISSN  0022-2623. PMID  4916317.
  9. ^ ab Spížek, J.; Řezanka, T. (2004-02-05). «Линкомицин, клиндамицин и их применение». Прикладная микробиология и биотехнология . 64 (4): 455–464. doi :10.1007/s00253-003-1545-7. ISSN  0175-7598. PMID  14762701. S2CID  7870760.
  10. ^ Шлюнцен, Франк; Заривач, Раз; Хармс, Йорг; Башан, Анат; Тоцилж, Анте; Альбрехт, Ренате; Йонат, Ада; Франчески, Франсуа (октябрь 2001 г.). «Структурная основа взаимодействия антибиотиков с пептидилтрансферазным центром эубактерий». Nature . 413 (6858): 814–821. Bibcode :2001Natur.413..814S. doi :10.1038/35101544. ISSN  0028-0836. PMID  11677599. S2CID  205022511.
  11. ^ Механизм действия макролидов, линкозамидов и стрептограмина B раскрывает путь выхода нового пептида в рибосоме Мартин Ловмар и Монс Эренберг
  12. ^ Тенсон, Танел; Ловмар, Мартин; Эренберг, Монс (2003-07-25). «Механизм действия макролидов, линкозамидов и стрептограмина B раскрывает путь выхода формирующегося пептида в рибосоме». Журнал молекулярной биологии . 330 (5): 1005–1014. doi :10.1016/S0022-2836(03)00662-4. ISSN  0022-2836. PMID  12860123.
  13. ^ Weisblum, B (март 1995). «Устойчивость к эритромицину путем модификации рибосомы». Antimicrobial Agents and Chemotherapy . 39 (3): 577–585. doi :10.1128/aac.39.3.577. ISSN  0066-4804. PMC 162587. PMID 7793855  . 
  14. ^ ab Leclercq, Roland (февраль 2002 г.). «Механизмы устойчивости к макролидам и линкозамидам: природа элементов устойчивости и их клинические последствия». Clinical Infectious Diseases . 34 (4): 482–492. doi : 10.1086/324626 . ISSN  1058-4838. PMID  11797175. S2CID  14714107.
  15. ^ ab Робертс, Мэрилин К.; Сатклифф, Джойс; Курвалин, Патрис; Дженсен, Ларс Бого; Руд, Джулиан; Сеппала, Хелена (1999-12-01). "Номенклатура детерминант резистентности к макролидам и макролидам-линкозамиду-стрептограмину B". Антимикробные агенты и химиотерапия . 43 (12): 2823–2830. doi :10.1128/AAC.43.12.2823. ISSN  0066-4804. PMC 89572. PMID 10582867  . 
  16. ^ Tait-Kamradt, A.; Davies, T.; Appelbaum, PC; Depardieu, F.; Courvalin, P.; Petitpas, J.; Wondrack, L.; Walker, A.; Jacobs, MR (2000-12-01). "Два новых механизма устойчивости к макролидам у клинических штаммов Streptococcus pneumoniae из Восточной Европы и Северной Америки". Antimicrobial Agents and Chemotherapy . 44 (12): 3395–3401. doi :10.1128/AAC.44.12.3395-3401.2000. ISSN  0066-4804. PMC 90211 . PMID  11083646. 
  17. ^ Йылмаз, Чигдем; Озченгиз, Гюлай (2017-06-01). «Антибиотики: фармакокинетика, токсичность, резистентность и многокомпонентные эффлюксные насосы». Биохимическая фармакология . 133 : 43–62. doi : 10.1016/j.bcp.2016.10.005. ISSN  0006-2952. PMID  27765485. S2CID  25336534.
  18. ^ Sutcliffe, J; Tait-Kamradt, A; Wondrack, L (август 1996 г.). «Streptococcus pneumoniae и Streptococcus pyogenes, устойчивые к макролидам, но чувствительные к клиндамицину: общая модель устойчивости, опосредованная системой оттока». Antimicrobial Agents and Chemotherapy . 40 (8): 1817–1824. doi :10.1128/aac.40.8.1817. ISSN  0066-4804. PMC 163423 . PMID  8843287. 
  19. ^ Bozdogan, Bülent; Berrezouga, Latifa; Kuo, Ming-Shang; Yurek, David A.; Farley, Kathleen A.; Stockman, Brian J.; Leclercq, Roland (1999-04-01). "Новый ген устойчивости, linB, придающий устойчивость к линкозамидам путем нуклеотидилирования в Enterococcus faecium HM1025". Antimicrobial Agents and Chemotherapy . 43 (4): 925–929. doi :10.1128/AAC.43.4.925. ISSN  0066-4804. PMC 89227. PMID  10103201 . 
  20. ^ "Линкозамиды - Фармакология - Ветеринарный справочник Merck". Ветеринарный справочник Merck . Получено 10.11.2018 .
  21. ^ Осоно, Т.; Умезава, Х. (июль 1985 г.). «Фармакокинетика макролидов, линкозамидов и стрептограминов». Журнал антимикробной химиотерапии . 16 Suppl A: 151–166. doi :10.1093/jac/16.suppl_a.151. ISSN  0305-7453. PMID  3932301.
  22. ^ Джонсон, Дж. Д.; Хэнд, В. Л.; Фрэнсис, Дж. Б.; Кинг-Томпсон, Н.; Корвин, Р. В. (март 1980 г.). «Поглощение антибиотиков альвеолярными макрофагами». Журнал лабораторной и клинической медицины . 95 (3): 429–439. ISSN  0022-2143. PMID  7354244.
  23. ^ Гринвуд, Д.; Ирвинг, В. Л. (2012-01-01). «Антимикробные агенты». Медицинская микробиология : 54–68. doi :10.1016/B978-0-7020-4089-4.00020-2. ISBN 9780702040894.
  24. ^ Лейден, Дж. Дж.; Бергер, Р. С.; Данлап, Ф. Э.; Эллис, К. Н.; Коннолли, МА; Леви, С. Ф. (2001). «Сравнение эффективности и безопасности комбинированной топической гелевой формулы бензоилпероксида и клиндамицина с бензоилпероксидом, клиндамицином и гелем-носителем при лечении угрей обыкновенных». Американский журнал клинической дерматологии . 2 (1): 33–39. doi : 10.2165/00128071-200102010-00006. ISSN  1175-0561. PMID  11702619. S2CID  22486823.
  25. ^ Аннан, Джиллали; Клер, Бернар; Саломон, Жером (август 2004 г.). «Лечение синдрома токсического шока с помощью антибиотиков». Мнение эксперта по фармакотерапии . 5 (8): 1701–1710. doi :10.1517/14656566.5.8.1701. ISSN  1744-7666. PMID  15264985. S2CID  24494787.
  26. ^ Лелль, Бертран; Кремснер, Питер Г. (август 2002 г.). «Клиндамицин как противомалярийный препарат: обзор клинических испытаний». Антимикробные агенты и химиотерапия . 46 (8): 2315–2320. doi :10.1128/AAC.46.8.2315-2320.2002. ISSN  0066-4804. PMC 127356. PMID 12121898  . 
  27. ^ Ламонт, Ронни Ф. (март 2005 г.). «Могут ли антибиотики предотвратить преждевременные роды — споры за и против». BJOG: Международный журнал акушерства и гинекологии . 112 (Приложение 1): 67–73. doi :10.1111/j.1471-0528.2005.00589.x. ISSN  1470-0328. PMID  15715599. S2CID  25572794.
  28. ^ "Карта сайта". Архивировано из оригинала 2011-10-08.
  29. ^ "Линкозамиды - Фармакология - Ветеринарный справочник Merck". Ветеринарный справочник Merck . Получено 23.11.2018 .
  30. ^ де Гроот, Марк CH; ван Пуйенбрук, Эжен П. (октябрь 2007 г.). «Клиндамицин и расстройства вкуса». Британский журнал клинической фармакологии . 64 (4): 542–545. дои : 10.1111/j.1365-2125.2007.02908.x. ISSN  0306-5251. ПМК 2048568 . ПМИД  17635503. 
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Линкозамиды&oldid=1186019377"